制备取代的N-芳基吡唑的方法
文献发布时间：2023-06-19 09:29:07
本发明涉及一种制备式(I)的化合物的方法
其由式(II)的化合物出发
其中R
一种制备式(I)的化合物或其前体的可能的方法记载于例如US2003/187233、WO2015/067646、WO2016/174052和WO2015/067646。该制备方法以如下方式进行：通过用亚硝酸钠在盐酸水溶液中或在无水条件下在乙酸和硫酸中进行重氮化，然后用氯化锡(II)还原并分离肼盐酸盐，将肼盐酸盐在后续步骤中在酸性条件下进行环化。这种方法的缺点在于还原步骤使用了化学计量的重金属盐，并且要分离可能有毒的和在某种程度上不稳定的肼盐。
迄今为止，已经记载了将抗坏血酸用作重氮盐的可能的还原剂，用于从富电子苯胺出发合成Fischer吲哚(WO2005/103035，Org.Proc.Res.Dev.2011，15，98)以及在高含水条件下合成极性强的氨基吡唑(S2002/0082274，RSC Adv.2014，4，7019)。此外，Chemistry-AEuropean Journal，23(39)，2017，9407和Molecules，21(918)，2016，1记载了使用抗坏血酸在高含水条件下还原芳基重氮盐。Molecules，21(918)，2016，1还记载了反应方案中的问题以及在较高苯胺浓度下次要组分形成的增加。然而，与本发明的化合物相比，现有技术中使用的苯胺在芳基环上具有较不复杂的取代模式且具有较低的亲油性。因此，根据本发明产生的化合物具有明显不同的极性，因此例如还具有改进的溶解度，包括在盐酸水溶液中或在高含水条件下。这些改善的性质决定性地影响了反应过程。因此，现有技术中描述的在高含水条件下的反应方案对于本发明的方法而言是不利的，并且在那里描述的方法不能容易地应用于本发明的目的。
N-芳基吡唑衍生物是合成新的农用化学活性成分的非常重要的结构单元。因此，本发明的目的是提供一种制备通式(I)的化合物的方法，所述方法可以在工业和成本上有效地使用并避免上述缺点。还需要以高产量和高纯度获得特定的N-芳基吡唑衍生物，以使目标化合物优选不必进行任何进一步的可能复杂的纯化。
本发明的目的通过一种制备式(I)的化合物的方法而实现
其中
R
R
R
其中R
其由式(II)的化合物出发，其中R
所述方法包含以下步骤(1)至(3)：
(1)用式RNO
(2)用抗坏血酸进行还原，和
(3)在至少一种选自无机酸、磺酸或羧酸的酸的存在下，在极性溶剂中用1，1，3，3-四(C
与先前描述的方法相比，本发明方法的优点在于，省去了使用化学计量的重金属盐和由此产生的废物。另外，肼为稳定的中间体形式且在反应过程中仅以中间体形式少量形成。
如果合适，下文描述的优选实施方案涉及本文所述的所有结构式。
在本发明的上下文中，术语卤素优选表示氯、氟、溴或碘，特别优选氯、氟或溴且非常特别优选氟。
在本发明的一个优选的实施方案中，
R
特别优选，
R
非常特别优选，
R
尤其优选，
R
在另一优选的实施方案中，R
根据本发明，R
在一个特别优选的实施方案中，R
在一个非常特别优选的实施方案中，R
在本发明的一个特别有利的配置中，R
在本发明的一个优选配置中，基团R
在本发明的另一特别有利的配置中，
R
R
R
将式(II)的苯胺用作原料且其制备方法由文献已知(例如，EP2319830、US2002/198399、WO2006137395、WO2009030457、WO2010013567、WO2011009540)。
优选以下式(II)的苯胺：
4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯胺
2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯胺
2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯胺
4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
本文特别优选以下化合物：
2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯胺
2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯胺
2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
非常特别优选
2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯胺，
2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺，
2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺和
2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺。
因此，以下优选的式(I)的化合物由这些化合物形成：
1-[4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-2，6-二甲基苯基]-1H-吡唑
1-[2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
本文特别优选：
1-[2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑。
非常特别优选
1-[2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑，
1-[2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，
1-[2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑和
1-[2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑。
在本发明的上下文中，除非另有定义，根据本发明，术语“烷基”——其本身或与其他术语组合(例如卤代烷基)——应理解为是指具有1至12个，优选1至6个且特别优选1至4个碳原子且可为支链的或非支链的饱和脂族烃基的基团。C
术语“烷氧基”——其本身或与其他术语组合(例如卤代烷氧基)——在本案中应理解是指O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
根据本发明，除非另有定义，术语“芳基”应理解为是指具有6至14个碳原子的芳族基团，例如苯基、萘基、蒽基或菲基，特别优选苯基。
卤素取代的基团(例如卤代烷基)为单卤代或多卤代直至达到可能的取代基的最大数目。在多卤代的情况下，卤素原子可相同或不同。除非另有说明，任选取代的基团可为单取代或多取代的，其中取代基在多取代的情况下可相同或不同。
上文一般指定的范围或在优选范围内的范围相应地适用于整个方法。这些定义可以根据需要彼此组合，即包括各个优选范围之间的组合。
根据本发明，优选使用其中存在上文作为优选而指定的含义和范围的组合的方法。
根据本发明，特别优选使用其中存在上文作为特别优选而列举的含义和范围的组合的方法。
根据本发明，非常特别优选使用其中存在上文作为非常特别优选而列举的含义和范围的组合的方法。
根据本发明，尤其使用其中存在上文以术语“尤其”而指定的含义和范围的组合的方法。
根据本发明，特别使用其中存在上文以术语“特别”而指定的含义和范围的组合的方法。
步骤(1)，重氮化：
根据本发明，将式(II)的化合物与式RNO
根据本发明，基于所用式(II)的化合物的总摩尔量计，本文优选使用0.9-2.0当量，特别优选1.0-1.5当量，非常特别优选1.0-1.2当量的式RNO
本文优选以纯形式或者在M(NO
合适的亚硝酸盐RNO
亚硝酸盐可以单独使用，也可以两种或更多种结合使用。
根据本发明，基于所用通式(II)的化合物的总摩尔量计，优选使用的酸的量为1.0至20.0当量，特别优选为3.0至10.0当量，非常特别优选为2.0至7.0当量。
本文优选以纯形式或以浓度为10-99重量％的水溶液形式使用酸，特别优选以纯形式或以浓度为20-80重量％的水溶液形式，非常特别优选以纯形式或以浓度为25-60重量％的水溶液形式。
根据本发明，合适的酸优选选自无机酸、磺酸和羧酸，其中羧酸的pKa≤2。
根据本发明，术语“无机酸”涵盖所有不含碳的无机酸，例如HF、HCl、HBr、HI、H
合适的无机酸特别优选选自HI、HBr、HCl、H
根据本发明，术语“磺酸”包括本领域技术人员通常已知的任选取代的芳基磺酸和烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
合适的磺酸特别优选选自甲磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸，非常特别优选选自甲磺酸和三氟甲磺酸，并且尤其优选甲磺酸。
根据本发明，术语“羧酸”涵盖本领域技术人员通常已知的且包含至少一个羧基(-COOH)的所有含碳酸，例如任选取代的烷基羧酸和芳基羧酸，以及任选取代的pKa≤2，优选≤1的烷基二羧酸和芳基二羧酸。
合适的羧酸特别优选选自三氟乙酸、二氯乙酸和三氯乙酸，并且非常特别优选三氟乙酸。
在本发明的一个特别优选的配置中，合适的酸选自HCl、H
这些酸可以单独使用，也可以两种或更多种结合使用。
步骤(1)优选在合适的溶剂中进行。合适的溶剂的实例为：羧酸(例如乙酸、正丙酸、正丁酸)，酯(例如乙酸乙酯、乙酸(正和异)丙酯、乙酸丁酯)，醚(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、1，4-二氧六环)，腈(例如乙腈、丙腈)，酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP))，醇类(例如甲醇、乙醇、(正和异)丙醇)以及偶极非质子溶剂(例DMSO)或这些溶剂的混合物。
优选的溶剂为乙腈、乙酸、乙酸乙酯、THF、DMAC、DME、二乙二醇二甲醚或1，4-二氧六环。非常特别优选乙酸和乙腈或乙腈和乙酸的混合物。
重氮化(步骤(1))优选在-10℃至80℃的环境温度下进行，特别优选在0℃至60℃的范围内，非常特别优选在-5℃至40℃的范围内。
重氮化优选在标准压力(1013hPa)的范围内进行，例如在300hPa至5000hPa或500hPa至2000hPa的范围内，优选例如在1013hPa±200hPa的范围内。
重氮化的反应时间优选在亚硝酸盐的计量加入时间范围内。该反应是瞬时的。本领域技术人员可以基于经验估计计量加入时间而没有任何问题。然而，优选至少半小时，特别优选计量时间为0.5h至3h，非常特别优选0.25至1.5h。
优选在步骤(1)之后形成式(III)的重氮盐，
其中R
步骤(2)，还原：
根据本发明，在步骤(1)后，使用抗坏血酸在另一步骤(2)中进行还原。
特别地，这还原了式(III)的化合物而得到包含式(IVa)和/或(IVb)的化合物的反应混合物
其中R
基于所使用的式(II)的化合物的总摩尔量计，本文优选以0.9至2.0当量的量使用抗坏血酸，特别优选为1.0至1.5当量，非常特别优选为1.0至1.2当量。
抗坏血酸在这里可以以固体或以浓度为5-40重量％的水溶液的形式使用，优选以固体或以浓度为10-30重量％的水溶液的形式使用，非常特别优选以固体或以浓度为15-25重量％的水溶液的形式使用。
抗坏血酸可以四种立体异构体形式存在。本发明的方法提供了使用四种纯的异构抗坏血酸之一以及异构混合物。
根据本发明，向步骤(1)中的反应混合物中添加抗坏血酸可优选一次性或在0.5-6小时的时间段内进行，特别优选一次性或在0.25-4小时的时间段内，非常特别优选一次性或0.5-3小时的时间段内。尽管从技术上讲更长的计量加入时间是可行的，但是从经济角度来看，这是不合适的。根据本发明，还原优选在没有进一步稀释的情况下在步骤(1)已在其中进行的相同溶剂中进行。
根据本发明，该还原可优选通过在步骤(1)下的上述溶剂之一中将抗坏血酸添加至通式(III)的化合物的溶液中或通过反向计量加入来进行。
使用抗坏血酸的还原反应优选在-10℃至80℃的环境温度下进行，特别优选在0℃至60℃的范围内，非常特别优选在-5℃至40℃的范围内。
该反应优选在标准压力(1013hPa)的范围内进行，例如在300hPa至5000hPa或500hPa至2000hPa的范围内，优选例如在1013hPa±200hPa的范围内。
还原反应的时间优选为至少5分钟至5小时，特别优选至少15分钟至3小时，非常特别优选至少30分钟至2小时。
步骤(2-a)：
在本发明方法的一个优选配置中，在步骤(2)后，将碱在另一步骤(2-a)中加入，使得式(V)的化合物沉淀出来，
其中R
该方法变型是特别有利的，因为这些化合物在常用溶剂中具有特别有利于进一步加工的溶解性，因此可以特别高的纯度和非常好的收率获得它们。
合适的碱为例如碳酸盐(例如(NH
基于所使用的式(II)的化合物的总摩尔量计，优选以1.0至5.0当量(一元碱)或0.5至2.5当量(二元碱)的量使用碱，特别优选1.2至3.0当量(一元碱)或0.6至1.5当量(二元碱)，非常特别优选1.1至2.5当量(一元碱)或0.55至1.75当量(二元碱)。
对于其中步骤(2-a)与步骤(1)和(2)以“一锅法”反应进行的次优选情况，必须调整碱的量，以使首先中和来自这些步骤所存在的酸。这导致下列量的碱：
碱在这种情况下的用量优选为5至200当量(一元碱)或2.5至100当量(二元碱)，基于所用式(II)的化合物的总摩尔量计，特别优选10至100当量(一元碱)或5至50当量(二元碱)，非常特别优选20至60当量(一元碱)或10至30当量(二元碱)。
所述碱优选以纯形式或以浓度为1-70重量％的水溶液形式使用，特别优选以浓度为5-50重量％的水溶液形式，非常特别优选以浓度为5-30重量％的水溶液形式。
此外，优选将碱加入来自步骤2的物质混合物(其包含产物(IVa)和(IVb))于合适的有机溶剂中的溶液中。优选选自以下的水溶性有机溶剂：醚(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、1，4-二氧六环)，腈(例如乙腈、丙腈)，酰胺溶剂(例如DMF、DMAC、NMP)，醇(例如甲醇、乙醇、(正和异)丙醇)，酮(例如丙酮、乙基甲基酮)和偶极非质子溶剂(例如DMSO)或这些所述溶剂的混合物。特别优选甲醇、异丙醇、丙酮、THF、DMAC和乙腈。非常特别优选丙酮。
根据本发明，优选在监测pH的同时在1至10的pH范围内添加碱。
与碱的反应优选在0℃至80℃的环境温度下进行，特别优选在15℃至60℃的范围内，并且非常特别优选在10℃至35℃的范围内。
该反应优选在标准压力(1013hPa)的范围内进行，例如在300hPa至5000hPa或500hPa至2000hPa的范围内，优选例如在1013hPa±200hPa的范围内。
形成盐以得到通式(V)的化合物的反应时间优选为0.5小时至48小时，特别优选为至少3小时至24小时且非常特别优选为2小时至12小时。
优选在反应之后通过过滤分离式(V)的化合物，随后用水洗涤并最后任选地使用在特定反应条件下为惰性的有机非极性非质子溶剂洗涤。
合适的有机非极性非质子溶剂的实例包括：卤代烃(例如氯代烃，如四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷)，卤代芳族烃(例如二氟苯、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯)，脂族、脂环族或芳族烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工业级烃、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油(ligroin)、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、硝基苯)，酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯)，醚类(例如乙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚)或所述溶剂的混合物。特别优选使用二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、庚烷、甲基环己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或甲基环戊基醚，非常特别优选庚烷、甲基叔丁基醚、二甲苯或均三甲苯。
溶剂可单独使用或两种或更多种结合使用。
步骤(2-b)：
在本发明方法的一个优选配置中，在步骤(2)或步骤(2-a)后，在另一步骤(2-b)中，加入至少一种式R
其中R
步骤(2-b)在至少一种选自无机酸或磺酸的酸的存在下进行。如果步骤(1)中已经存在合适的酸，并且在此过程中没有通过纯化或分离中间体将其除去，则无需添加其他酸。否则，在步骤(2-b)中重新添加酸。
根据本发明，合适的酸选自无机酸和磺酸。
根据本发明，术语“无机酸”涵盖所有不含碳的无机酸，例如HF、HCl、HBr、HI、H
合适的无机酸特别优选选自HI、HBr、HCl、H
根据本发明，术语“磺酸”包括本领域技术人员通常已知的任选取代的芳基磺酸和烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
合适的磺酸特别优选选自甲磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸，非常特别优选选自甲磺酸和三氟甲磺酸，特别优选甲磺酸。
根据本发明，术语“羧酸”包括本领域技术人员通常已知的并且含有至少一个羧基(-COOH)的所有含碳酸，例如，任选取代的烷基羧酸和芳基羧酸，以及任选取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸，其pKa为≤2，优选≤1。
合适的羧酸特别优选选自二氯乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸，并且非常特别优选三氟乙酸。
在本发明的一个特别优选的配置中，合适的酸选自HCl、H
这些酸可以单独使用，也可以两种或更多种结合使用。
根据本发明，优选将所述酸作为纯物质或在反应条件下呈惰性的合适的有机溶剂中、特别是在先前优选用于该反应的溶剂中作为溶液使用，优选浓度为＞30重量％，特别优选浓度＞60重量％。但是，特别优选使用酸作为纯物质，并且在无机酸的情况下以其市售浓缩形式使用而无需进一步稀释。
基于所用通式(II)的化合物的总摩尔量计，优选在步骤(2-b)中添加酸的量为1.0至6.0当量；特别优选使用1.5至4.0当量，非常特别优选1.2至3.0当量。
式(VI)的化合物中的R
醇R
步骤(2-b)优选在0℃至150℃，特别优选10℃至100℃且非常特别优选30℃至90℃的环境温度下进行。
反应优选在标准压力(1013hPa)的范围内进行，例如在300hPa至5000hPa或500hPa至2000hPa，优选例如1013hPa±200hPa的范围内。
步骤(2-b)的反应时间优选为0.5h至12h，特别优选3h至8h且非常特别优选2h至7h。
反应步骤(2-b)可在步骤(2)或步骤(2-a)之后。
步骤(3)，环化：
本发明的方法包含，在另一步骤(3)中，将由步骤(2)、(2-a)或(2-b)获得的化合物使用1，1，3，3-四(C
优选使用1，1，3，3-四甲氧基丙烷或1，1，3，3-四乙氧基丙烷；特别优选1，1，3，3-四甲氧基丙烷。可单独使用1，1，3，3-四(C
基于所用式(II)的化合物的总摩尔量计，1，1，3，3-四(C
1，1，3，3-四(C
用于步骤(3)的合适极性溶剂为本领域技术人员公知的极性溶剂，例如水、无机酸水溶液，尤其是盐酸或硫酸、羧酸，特别是乙酸、正丙酸或正丁酸，醚，尤其是呋喃(THF)、2-甲基-THF、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、1，4-二氧六环，腈，尤其是乙腈或丙腈，酰胺溶剂，尤其是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，醇，尤其是甲醇、乙醇或(正或异)丙醇，以及偶极非质子溶剂(例如DMSO)。
优选使用盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸、甲醇或乙醇，特别优选使用甲醇。
溶剂可以单独使用，也可以两种或更多种混合使用。
在本发明方法的一个优选配置中，将来自步骤(2-b)的化合物R
步骤(3)在至少一种选自无机酸、磺酸或羧酸的酸的存在下进行，其中所述羧酸的pKa≤2。
如果步骤(1)或(2-b)中已经存在合适的酸，并且在该过程中没有通过中间体的纯化或分离将其除去，则无需添加其他酸。此外，如果步骤(3)在本发明的无机酸水溶液或以pKa≤2的羧酸作为溶剂中进行，则无需添加其他酸。
否则，在步骤(3)中重新添加酸。根据本发明，合适的酸选自无机酸、磺酸和羧酸，其中所述羧酸的pKa≤2。
根据本发明，术语“无机酸”涵盖所有不含碳的无机酸，例如HF、HCl、HBr、HI、H
合适的无机酸特别优选选自HI、HBr、HCl、H
根据本发明，术语“磺酸”包括本领域技术人员通常已知的任选取代的芳基磺酸和烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
合适的磺酸特别优选选自甲磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸，非常特别优选选自甲磺酸和三氟甲磺酸，特别优选甲磺酸。
根据本发明，术语“羧酸”涵盖本领域技术人员通常已知的并且包含至少一个羧基(-COOH)的所有含碳酸，例如任选取代的烷基羧酸和芳基羧酸，以及任选取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸，羧酸的pKa≤2，优选≤1。
合适的羧酸特别优选选自二氯乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸，并且三氟乙酸是非常特别优选的。
在本发明的一个特别优选的配置中，合适的酸选自HCl、H
这些酸可以单独使用，也可以两种或更多种结合使用。
根据本发明，优选将所述酸作为纯物质或在反应条件下呈惰性的合适的有机溶剂中、特别是在先前优选用于该反应的溶剂中作为溶液使用，优选浓度为＞30重量％，特别优选浓度＞60重量％。然而，特别优选使用酸作为纯物质，并且在无机酸的情况下以其市售浓缩形式使用而无需进一步稀释。
优选在步骤(3)中添加酸的量为1.0至6.0当量，基于所用通式(II)的化合物的总摩尔量计；特别优选使用1.5至4.0当量，非常特别优选1.2至3.0当量。
使用1，1，3，3-四(C
该反应优选在标准压力(1013hPa)的范围内进行，例如在300hPa至5000hPa或500hPa至2000hPa的范围内，优选例如在1013hPa±200hPa的范围内。
闭环反应的反应时间优选为0.05小时至30小时，特别优选为0.5小时至20小时，非常特别优选为2小时至15小时，尤其为4小时至8小时。
在完全反应之后，化合物(I)的后处理和分离可以例如通过以下方式进行：除去溶剂、用水洗涤并用合适的有机溶剂萃取并分离有机相，以及在减压除去溶剂。残余物还可以使用分流柱(split-tube column)在0.05-1mbar下进行真空蒸馏，并且还可以在本领域技术人员通常已知的溶剂中结晶。
本发明的方法可包含步骤(1)、(2)、(2-a)、(2-b)和(3)的下列结合或由其组成：
步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)，
步骤(1)、步骤(2)、步骤(2-a)和步骤(3)，
步骤(1)、步骤(2)、步骤(2-b)和步骤(3)，
步骤(1)、步骤(2)、步骤(2-a)、步骤(2-b)和步骤(3)。
在本发明方法的一个优选配置中，所述方法包含步骤(1)、(2)、(2-a)和(3)或由这些步骤组成。
在本发明方法的又一个优选配置中，所述方法包含步骤(1)、(2)、(2-b)和(3)或由这些步骤组成。
特别优选地，本发明的方法包含步骤(1)、(2)、(2-a)、(2-b)和(3)或由这些步骤组成。
在本发明的一个优选配置中，步骤(1)和(2)一起以“一锅法”反应进行。
在本发明方法的这种配置中，优选的是“一锅法”反应，其中不分离或纯化由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)。
此外，在本发明方法的这种配置中，优选“一锅法”反应，其既不分离或纯化由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)，也没有任何必要的溶剂去除和/或替换。
此外，在本发明方法的这种配置中，优选“一锅法”反应，其既不分离或纯化由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)，也无任何必要的溶剂去除和/或替换，步骤(1)和(2)在同一反应容器中进行。在这种情况下，本领域技术人员将从一开始就选择能够容纳反应(1)和(2)的所有体积的反应容器。
根据本发明，步骤(2-a)可以在分离并任选地纯化步骤(2)的物质混合物之后进行，或者步骤(1)、(2)和(2-a)一起以“一锅法”反应进行。优选地，步骤(2-a)在分离并任选地纯化步骤(2)的物质混合物之后进行。
在本发明方法的次优选配置为“一锅法”反应的情况下，不分离或纯化由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)和在步骤(2)之后形成的产物混合物。
在本发明方法的这种配置中，优选“一锅法”反应，其不分离或纯化由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)和在步骤(2)之后形成的产物混合物，也没有任何必要的溶剂去除和/或替换。
此外，在本发明方法的这种配置中，优选“一锅法”反应，其不分离或纯化由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)和在步骤(2)之后形成的产物混合物，也无任何必要的溶剂去除和/或替换，并且步骤(1)、(2)和(2-a)在同一反应容器中进行。在这种情况下，本领域技术人员将从一开始就选择能够容纳用于反应(1)、(2)和(2-a)的所有体积的反应容器。
在本发明的又一个优选配置中，步骤(2-b)和(3)一起在“一锅法”反应中进行。
在本发明方法的这种配置中，优选不分离或纯化在步骤(2-b)之后形成的化合物(VI)。
在一个特定的配置中，本发明方法的特征在于，在步骤(2)或步骤(2-a)之后，在另一步骤(2-b)中，添加至少一种式R
其中R
另外，步骤(2-b)和(3)一起在“一锅法”反应中进行，其中不分离或纯化在步骤(2-b)之后形成的化合物(VI)。
此外，在本发明方法的上述配置中，优选不分离或纯化在步骤(2-b)之后形成的化合物(VI)，也没有任何必要的溶剂去除和/或替换。
此外，在本发明方法的上述配置中，优选不分离或纯化在步骤(2-b)之后形成的化合物(VI)，也没有任何必要的溶剂去除和/或替换，并且步骤(2-b)和(3)在同一反应容器中进行。在这种情况下，本领域技术人员将从一开始就选择能够容纳用于反应(2-b)和(3)的所有体积的反应容器。
在本发明的特别优选的配置中，步骤(1)和(2)以“一锅法”反应进行，步骤(2-b)和(3)也以“一锅法”反应进行。上文对于各“一锅法”反应分别指定的优选配置类似地适用。
在本发明的方法中，优选将步骤(2)的反应混合物和/或步骤(2-a)之后的式(V)的化合物进行分离并任选地纯化，然后将其进一步转化。
在“一锅法”反应的反应顺序(reaction sequence)中，可以以固体、液体或悬浮液的形式添加反应体积，例如以固体、溶解或悬浮的还原剂或溶剂(例如与第一步骤中相同的溶剂或另一种溶剂)的形式，但目的是在不进行必要的/不进行溶剂的替换或主动除去的情况下进行反应顺序。
换言之，反应顺序优选是在一个或多个容器中，优选在一个容器中的叠套反应(telescoped reaction)。
在本发明的上下文中，术语“纯化”是指将一种物质富集(因此消耗其他物质)至纯度为至少20重量％(基于所测总质量计的物质的重量百分比。该比例可例如通过色谱法(如HPLC或气相色谱或重量分析)测定)，优选至少50重量％，甚至更优选至少75重量％，如90重量％、98重量％或大于99重量％。
在本发明方法的又一个优选配置中，将步骤(2-b)的化合物R
方案1：
方案1给出了本发明方法的整体示意图，包括所有必需步骤和任选步骤。在这种情况下，根据上述发明和优选实施方案选择反应条件和反应物。式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)、(V)和(VI)中的所有变量均如上文所述定义。在式(VII)中，R
本发明方法的优选实施方案如下：
首先将式(II)的化合物加入有机溶剂中，并在加入本发明的酸(例如硫酸)后，于0.5h至3h内在优选-10℃至80℃，特别优选0℃至60℃的温度下，将其与亚硝酸钠(例如溶于水)混合。添加完成后，将抗坏血酸作为还原剂(例如以固体或水溶液的形式)加入反应混合物中。在优选-10℃至80℃下0.5h至6h内，特别优选在0℃至60℃下0.5h至4h之后，例如在将反应混合物引入水中并随后过滤或用有机溶剂萃取之后，将含有式(IVa)和/或(IVb)的化合物的物质混合物分离。(步骤(1)和(2))
优选地，随后将包含化合物(IVa)和(IVb)的分离的物质混合物在有机溶剂(例如甲醇或乙醇，特别优选甲醇)中，并在强酸(例如盐酸、硫酸或甲磺酸，特别优选硫酸)的加入下，与通式(VII)的化合物(例如1，1，3，3-四甲氧基丙烷)混合。随后，优选在良好搅拌下将反应混合物在20℃至100℃的温度范围内，特别优选在40℃至80℃的温度范围内温育2至15小时，直到转化完成。(步骤(3))然后可以通过上述方法分离和纯化形成的式(I)的化合物。
本发明方法的特别优选的实施方案如下：
首先将式(II)的化合物加入乙酸中，然后在加入浓硫酸或硫酸水溶液后，将其在0℃至60℃下于0.5h至3h内与亚硝酸钠混合。添加完成后，将作为还原剂的抗坏血酸(例如以固体或水溶液的形式)加入反应混合物中。优选在-10℃至80℃下0.5h至6h，特别优选在0℃至60℃下0.5h至4h并完全转化(HPLCa)之后，分离包含式(IVa)和(IVb)的物质混合物，例如通过将反应混合物引入水中并随后过滤或用甲基叔丁基醚萃取。(步骤(1)和(2))
优选地，将包含化合物(IVa)和/或(IVb)的分离的物质混合物在加入浓硫酸后在甲醇中与通式(VII)的化合物(例如1，1，3，3-四甲氧基丙烷)混合。随后，优选在良好搅拌下将反应混合物在20℃至100℃的温度范围内，特别优选在40℃至80℃的温度范围内温育2至15小时，直到转化完成(HPLCa)。(步骤(3))。然后可以通过上述方法分离和纯化形成的式(I)的化合物。
在本发明方法的又一个优选配置中，式(I)的化合物经步骤(1)、(2)、(2-a)和(3)或者(1)、(2)、(2-a)、(2-b)和(3)制备。
将在根据本发明上述步骤(1)和(2)制备后的含有通式(IVa)和/或(IVb)化合物的分离的物质混合物以在有机溶剂(丙酮)中的溶液形式与碱(例如氢氧化钠或碳酸氢钠)的水溶液混合。优选在良好搅拌下将反应混合物在10℃至35℃的温度范围内温育3至12小时。(步骤(2-a))
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，将在根据本发明上述步骤(1)和(2)制备后的含有通式(IVa)和(IVb)的化合物的物质混合物以在丙酮中的溶液形式与碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液或它们的混合物混合。优选在良好搅拌下将反应混合物在10℃至35℃的温度范围内温育3至12小时。(步骤(2-a))
通式(V)的化合物的分离可以例如通过过滤进行，优选随后用水洗涤，并任选随后用有机溶剂洗涤。
通式(V)的中间体可以直接在步骤(3)中使用，而无需任何进一步的处理。作为替代方案，在本发明方法的步骤(2-b)中，式(V)的化合物可以转化为通式(VI)的化合物。步骤(2-b)的优选实施方案描述如下。
所得的式(V)或(VI)的化合物可以根据步骤(3)的上述优选实施方案进一步反应，得到式(I)的化合物，然后可以根据本发明通过上述方法将其分离和纯化。
在本发明方法的另一优选实施方案中，式(I)的化合物经步骤(1)、(2-b)和(3)制备。
在本发明方法的一个替代的优选实施方案中，将包含通式(IVa)和/或(IVb)的化合物的物质混合物首先加入R
由此获得的通式(VI)的中间体可直接用于步骤(3)中，而无需任何进一步的后处理。作为替代方案，可以通过本领域技术人员通常已知的合适的后处理步骤分离式(VI)的化合物，并进一步表征，然后用于步骤(3)。
可以根据步骤(3)的上述优选实施方案，使所获得的式(VI)的化合物进一步反应，得到式(I)的化合物，然后可以通过上述方法将其分离和纯化。
在本发明方法的又一个配置中，经步骤(1)、(2)和(3)以及任选地(2-b)以一锅法反应制备式(I)的化合物。
术语“一锅法反应”应理解为是指将式(II)的化合物经步骤(1)、(2)和(3)以及任选地(2-b)转化为式(I)的化合物满足至少一种以下条件：
i)不从步骤(1)的反应混合物中分离出重氮盐(III)；
ii)不从步骤(1)的反应混合物中纯化重氮盐(III)；
iii)不分离出由步骤(2)或(2-b)的反应混合物形成的式(IVa)、(IVb)、(VI)的化合物或任何式(VIII)的化合物；
iv)不纯化由步骤(2)或(2-b)的反应混合物形成的式(IVa)、(IVb)、(VI)的化合物或任何式(VIII)的化合物；
v)所有步骤(1)、(2)、(3)和任选地(2-b)都在同一反应容器中进行；
vi)在步骤(2)开始之前或步骤(2-b)或(3)开始之前，仅从步骤(1)的溶剂中除去一小部分溶剂，优选小于50％体积(基于所用溶剂体积的体积百分比)，优选小于30体积％，更优选小于10体积％，甚至更优选至多5体积％的溶剂(例如，通过蒸发，如在约40℃的反应温度下，或主动除去，例如通过蒸馏和/或基于1013hPa的减压)，优选不通过在步骤(1)和步骤(2)之间，在步骤(2)、任何步骤(2-b)和(3)之间以及(如果存在的话)在步骤(2)和(2-b)之间的溶剂替换主动去除溶剂(例如，通过蒸馏和/或基于1013hPa的减压)；
vii)在步骤(1)和(2)之间和步骤(2)和(3)之间以及(如果存在的话)步骤(2)和(2-b)之间和步骤(2-b)和(3)之间仅有很少的溶剂替换，优选没有替换，特别优选地至多50体积％，优选至多40体积％，更优选至多30体积％，甚至更优选至多20体积％的步骤1中使用的溶剂被新的溶剂(新的溶剂可以是相同溶剂或另一种溶剂)替代。
在“一锅法”反应的反应顺序中，可以以固体、液体或悬浮液的形式添加反应体积，例如以固体、溶解或悬浮的还原剂或溶剂(与步骤(1)前使用的相同溶剂或另一种溶剂)的形式，但目的是在不进行必要的/不进行步骤(1)中使用的溶剂的替换或步骤(1)前使用的溶剂的主动除去的情况下进行反应顺序。
在本发明方法的这种配置中，优选由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)或形成的式(IVa)、(IVb)、(VI)的化合物或任何式(VIII)的化合物都不在产生化合物(I)的反应顺序期间分离或纯化。
此外，在本发明方法的这种配置中，优选由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)或形成的式(IVa)、(IVb)、(VI)或任何式(VIII)的化合物都不在产生化合物(I)的反应顺序期间分离或纯化，也无任何必要的溶剂去除和/或替换。
此外，在本发明方法的这种配置中，优选由化合物(II)在步骤(1)之后形成的重氮盐(III)或形成的式(IVa)、(IVb)、(VI)或任何式(VIII)的化合物都不在产生化合物(I)的反应顺序期间分离或纯化，也无任何必要的溶剂去除和/或替换，并且所有步骤(1)、(2)和(3)在同一反应容器中进行。在这种情况下，本领域技术人员将从一开始就选择能够容纳用于反应(1)、(2)和(3)的所有体积的反应容器。
换言之，反应顺序优选是在一个或多个容器中，优选在一个容器中的叠套反应。
在本发明的上下文中，术语“纯化”是指将一种物质富集(因此消耗其他物质)至纯度为至少20重量％(基于所测总质量的物质的重量百分比。该比例可例如通过色谱法(如HPLC或气相色谱或重量分析)测定)，优选至少50重量％，甚至更优选至少75重量％，如90重量％、98重量％或大于99重量％。
此外，本发明涉及式(IVa)、(IVb)、(V)和(VI)的中间体化合物。
本发明提供式(V)的化合物
其中R
本发明还提供式(VI)的化合物
其中R
本发明还提供式(IVa)和(IVb)的化合物
其中R
实施例
以下实施例更详细地解释了本发明的方法，但本发明不限于此。
方法：
实施例的NMR数据以常规形式列出(δ值，多重分裂，氢原子数)。
在每种情况下说明了溶剂和记录NMR谱的频率。
1)步骤1和2：制备包含N-芳基肼基-2-氧代乙酸(IVa)的产物混合物
实施例1-1)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸(由通式(II)的前体)(IVa-1)
首先将25.0g(74.5mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加入75ml乙腈和75ml 50重量％的硫酸中并在0-5℃下经30分钟与5.65g亚硝酸钠(82.0mmol，1.1eq)于10.0ml水中的溶液混合。在添加完成后，将反应混合物在该温度下搅拌15分钟并在1小时内计量加入14.4g(82.0mmol，1.1eq)抗坏血酸于50ml水中的溶液。在添加完成后，将反应混合物在1.5小时内升温至室温。随后将反应混合物在40℃下搅拌5小时，并在冷却至室温后，加入150ml水，过滤产物并在40℃下减压干燥后，获得黄橙色固体：产量26.4g(理论值的65％)
实施例1-2)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸(由通式(II)的前体)(IVa-1)
首先将53.4g(136.0mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加入300ml冰醋酸和150ml 50重量％的硫酸中并在0-5℃下经30分钟与11.3g亚硝酸钠(163.0mmol，1.2eq)于20.0ml水中的溶液混合。在添加完成后，将反应混合物在该温度下搅拌15分钟并在1小时内计量加入28.7g(163.0mmol，1.2eq)抗坏血酸于100ml水中的溶液。在添加完成后，将反应混合物在1.5小时内升温至室温并用200ml正庚烷洗涤。在加入500ml水后，用500ml甲基叔丁基醚萃取产物混合物，用20重量％NaCl溶液洗涤有机相，粗产物在减压下除去溶剂后直接用于下一阶段。
实施例1-3)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸(由通式(II)的前体)(IVa-1)
首先将53.4g(136.0mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加入300ml冰醋酸和150ml 50重量％的硫酸中并在0-5℃下经30分钟与11.3g亚硝酸钠(163.0mmol，1.2eq)于20.0ml水中的溶液混合。在添加完成后，将反应混合物在该温度下搅拌15分钟并在1小时内计量加入28.7g(163.0mmol，1.2eq)抗坏血酸于100ml水中的溶液。在添加完成后，将反应混合物在1.5小时内升温至室温并用200ml正庚烷洗涤。在加入500ml水后，过滤产物混合物并将粗产物在40℃下减压干燥后直接用于下一阶段。
步骤2-a：制备N-芳基肼基-2-氧代乙酸钠(V)
实施例1-4)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸钠(由步骤2中含有通式(IVa)和/或(IVb)的化合物的前体)(V-1)
在室温下，将来自步骤(2)的2.84g(68.0mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼衍生物产物混合物溶于40ml丙酮中并与100ml水混合。在通过pH计监测pH的同时，将悬浮液与NaOH水溶液(10重量％，约37m1)滴加混合，同时剧烈搅拌直至达到pH为7.0。通过加入45.0ml的NaHCO
2)步骤2-b：制备N-芳基肼基-2-氧代乙酸烷基酯(VI)
实施例2-1)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯(由步骤2-a的通式(V)的前体)(VI-1)
将0.25g(0.57mmol，1.0eq)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸钠溶于2.5ml甲醇并在0-5℃下与0.06g(0.57mmol，1.0eq)96重量％的硫酸滴加混合。在添加完成后，将溶液加热至65℃并在该温度下搅拌3.5小时。在冷却至室温后，将溶液搅拌加入5ml水中，滤出形成的固体并在40℃下减压干燥后，分离出无色固体产物：产量0.24g(理论值的89％)。
实施例2-2)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯(由步骤2中含有通式(IVa)和/或(IVb)的化合物的前体)(VI-1)
将来自步骤(2)的2.83g(6.8mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼衍生物产物混合物溶于15ml甲醇中并在0-5℃下与0.74g 96重量％的硫酸(6.8mmol，1.0eq)滴加混合。在添加完成后，将溶液加热至65℃并在该温度下搅拌3.5小时。在冷却至室温后，将溶液搅拌加入水中，滤出形成的固体，在40℃下减压干燥后，获得无色固体产物：产量2.3g(理论值的80％)。
3)步骤3：制备N-芳基吡唑(I)
实施例3-1)1-[2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(由步骤2中含有通式(IVa)和/或(IVb)的化合物的前体)(I-1)
将来自步骤(2)的1.25g(3.0mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼衍生物产物混合物首先加入2.5ml乙腈和2.0ml水中并在0-5℃下与1.8g50重量％的硫酸(79.2mmol，3.0eq)滴加混合。在添加完成后，将悬浮液加热至40℃，然后与0.54g(3.3mmol，1.1eq)1，1，3，3-四甲氧基丙烷混合并将反应在60℃下搅拌6小时。在冷却至室温后，用20ml正庚烷洗涤混合物两次，合并的有机相用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在减压下除去溶剂后，获得黄色油状产物：产量0.5g(理论值的30％)。
实施例3-2)1-[2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(由步骤2-a的通式(V)的前体)(I-1)
将11.6g(26.4mmol，1.0eq)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸钠首先加入80ml甲醇中并在0-5℃下与8.10g(79.2mmol，3.0eq)96重量％的硫酸混合。在添加完成后，将悬浮液加热至65℃并在该温度下搅拌1小时后与4.34g(26.4mmol，1.0eq)1，1，3，3-四甲氧基丙烷混合。将反应在该温度下继续搅拌7小时。在冷却至室温后，在加入80ml水后，混合物用80ml正庚烷萃取一次，并用40ml正庚烷再萃取一次，合并的有机相用80ml水洗涤，在减压下除去溶剂后，获得橙黄色油状产物：产量9.6g(理论值的92％)。
实施例3-3)1-[2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(由步骤2-b的通式(VI)的前体)(I-1)
将来自步骤2的25.6g(45％，27.0mmol，1.0eq)2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯首先加入100ml乙腈中并与1.3g(13.5mmol，0.5eq)96重量％的硫酸和1.7g(54.0mmol，2.0eq)甲醇滴加混合。在添加完成后，加入4.4g(27.0mmol，1.0eq)1，1，3，3-四甲氧基丙烷并将反应加热至60℃。将反应在该温度下搅拌8小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂并将残余物在150ml正庚烷和100ml10重量％的NaOH之间分配。水相用50ml正庚烷萃取两次，合并的有机相用100ml 10重量％的HCl洗涤，在减压下除去溶剂后，获得深黄色油状产物：产量10.1g(理论值的90％)。
4)制备N-芳基吡唑(I)，步骤2-b与步骤3一起：
实施例4-1)1-[2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(由步骤2中含有通式(IVa)和/或(IVb)的化合物的前体)(I-1)
将来自步骤(2)的28.4g(68.0mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼衍生物产物混合物首先加入150ml甲醇中并在0-5℃下与13.89g 96重量％的硫酸(136.0mmol，2.0eq)滴加混合。在添加完成后，将溶液加热到65℃，在该温度下搅拌0.5小时后，将其与10.05g(61.2mmol，0.9eq)1，1，3，3-四甲氧基丙烷混合。将反应混合物在该温度下再搅拌7小时。在冷却至室温后，在加入100ml水后，混合物用100ml正庚烷萃取一次并用40ml正庚烷再萃取一次。合并的有机相用150ml NaOH水溶液(10重量％)洗涤，在减压下除去溶剂后，获得黄色油状产物：产量21.8g(理论值的80％)。
实施例4-2)1-[2，6-二氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(由通式(II)的前体：步骤1、步骤2和步骤3的一锅法)(I-1)
将27.9g(68.0mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺首先加入150ml冰醋酸和75ml硫酸(50重量％)并在0-5℃下在30分钟内与5.4g亚硝酸钠(78.2mmol，1.15eq)于10.0ml水中的溶液混合。在添加完成后，将反应混合物在该温度下搅拌15分钟然后一次性加入14.0g(78.2mmol，1.15eq)抗坏血酸。将反应混合物在2小时内升温至室温，然后加热至65℃，并在此温度下加入11.3g(68.0mmol，1.0eq)1，1，3，3-四甲氧基丙烷。将反应在此温度下再搅拌5小时。在冷却至室温并加入250ml水后，混合物用200ml正庚烷萃取一次并用100ml正庚烷再萃取一次，合并的有机相用150ml 10重量％的NaOH水溶液洗涤，在减压下除去溶剂后，获得橙红色油状产物：产量22.6g(理论值的85％)。
以下通式(I)的N-芳基吡唑以类似于实施例(4-1)的方式制备：
1-[2-溴-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(I-2)
1-[2-氯-4-(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(I-3)
1-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-4)
1-[2-溴-6-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-1H-吡唑(I-5)
1-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-6)
1-[2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-7)
以下通式(IVa)的中间体以类似于实施例(4-1)的方式制备：
2-[2-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸(IVa-2)
2-[2-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸(IVa-3)
2-[2-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸(IVa-4)
2-[2-[2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-甲酸(IVa-5)
2-[2-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸(IVa-6)
以下通式(V)的中间体以类似于实施例(1-4)的方式制备：
2-[2-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸钠(V-2)
2-[2-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸钠(V-3)
2-[2-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸钠(V-4)
2-[2-[2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸钠(V-5)
2-[2-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸钠(V-6)
以下通式(VI)的中间体以类似于实施例(2-1)和(2-2)的方式制备：
2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸乙酯(VI-2)
2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸异丙酯(VI-3)
2-[2-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯(VI-4)
2-[2-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸乙酯(VI-5)
2-[2-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯(VI-6)
2-[2-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸乙酯(VI-7)
2-[2-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯(旋转异构体的1：1混合物)(VI-8)
2-[2-[2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸乙酯(VI-9)
2-[2-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯(VI-10)
2-[2-[2-溴-6-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯(VI-11)
2-[2-[2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸甲酯(VI-12)
2-[2-[2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸乙酯(VI-13)
2-[2-[2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-氧代乙酸乙酯(VI-14)
2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸(由通式(II)的前体)(IVa-1)
将6.2g(13.6mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺首先加入30ml乙腈和30ml 10重量％的硫酸中并在0-5℃下在15分钟内与1.3g亚硝酸钠(16.3mmol，1.2eq)于2.0ml水中的溶液混合。在添加完成后，将反应混合物在该温度下搅拌15分钟并在1小时内计量加入2.8g(16.3mmol，1.2eq)抗坏血酸于10ml水中的溶液。在添加完成后，将反应混合物在1.5小时内加热至室温。通过HPLCa检测到仍有37％的未反应原料，这形成了约30％的不希望的次要组分。未分离产物。
2-[2-[2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-氧代乙酸(由通式(II)的前体)(IVa-1)
将8.0g(17.2mmol，1.0eq)2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺首先加入20ml乙腈和8.0g(41.3mmol，2.4eq)50重量％的硫酸中并在0-5℃下在15分钟内与1.4g亚硝酸钠(19.7mmol，1.15eq)于2.5ml水中的溶液混合。在添加完成后，将反应混合物在该温度下搅拌15分钟然后加入3.8g(21.5mmol，1.25eq)抗坏血酸。在添加完成后，将反应混合物在1.5小时内升温至室温。通过HPLCa检测到仍有17％的未反应原料，这形成了约8％的不希望的次要组分。未分离产物。
式(II)的前体的制备：
4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
将60.0g(0.64mol，1.0eq)苯胺首先加入各自为450ml的水和乙酸乙酯中并依次与4.5g(13.0mmol，0.02eq)四正丁基硫酸氢铵和144.0g(0.70mol，1.1eq)连二亚硫酸钠混合。在室温下在3小时内计量加入214.0g(0.70mol，1.1eq)七氟异丙基碘并在计量加入期间通过加入40重量％的K
2，6-二氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
将180.0g(0.64mmol，1.0eq)4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺首先加入600ml乙酸乙酯和100ml水中并在0-5℃下在5小时内与96.0g(128.0mmol，2.0eq)氯气混合。随后分离相，水相依次用100ml乙酸乙酯和50ml正庚烷的混合物以及50ml乙酸乙酯和25ml正庚烷的混合物萃取。合并的有机相每次用100ml 20重量％的NaCl溶液洗涤两次，在除去溶剂后，获得红棕色油状产物：产量200.0g(理论值的95％)。
4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯胺
将40.0g(0.22mol，1.0eq)2-三氟甲氧基苯胺首先加入400ml水和250ml乙酸乙酯中并依次与1.55g(4.4mmol，0.02eq)四正丁基硫酸氢铵和68.0g(0.33mol，1.5eq)连二亚硫酸钠混合。在室温下在2.5小时内计量加入100.2g(0.33mol，1.5eq)七氟异丙基碘，并在计量加入期间通过加入40重量％的K
2-氯-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯胺
将30.0g(79.7mmol，1.0eq)4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯胺溶于120ml DMF并加热至80℃。在此温度下在2小时内分批加入14.2g(79.7mmol，1.0eq)N-氯代琥珀酰亚胺。在添加完成后，在此温度下再搅拌30分钟，在冷却至室温后，将混合物在200ml水和100ml正庚烷之间进行分配，有机相随后用100ml水洗涤。在减压下除去溶剂后，获得棕色油状产物：产量30.3g(理论值的99％)。
2-溴-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯胺
将30.0g(79.7mmol，1.0eq)4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯胺溶于120ml DMF并加热至80℃。在此温度下在2小时内分批加入10.9g(79.7mmol，1.0eq)N-溴代琥珀酰亚胺。在添加完成后，在此温度下再搅拌30分钟，在冷却至室温后，将混合物在200ml水和100ml正庚烷之间进行分配，有机相随后用100ml水洗涤。在减压下除去溶剂后，获得棕色油状产物：产量31.6g(理论值的93％)。