杂环衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及新颖的杂环化合物，其用于预防或治疗与STAT蛋白，特别是STAT3蛋白的活化有关的疾病的用途，以及包含所述化合物的药物组合物。

背景技术

STAT(信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator oftranscription))蛋白是将多种细胞外细胞因子和生长因子的信号转导至细胞核的转录因子。当前已知STAT蛋白的七(7)个亚型(STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b，STAT6)，并且通常它们由大约750-850个氨基酸组成。此外，STAT蛋白的每个亚型都包含几个保守结构域，这些结构域在发挥STAT蛋白功能方面起着重要作用。具体地，已经报道了从STAT蛋白的N末端到C末端的五(5)个结构域，包括卷曲螺旋结构域，DNA结合结构域，接头结构域，SH2结构域和反式激活结构域(TAD)。此外，自1998年以来，就报道了STAT1，STAT3，STAT4和STAT5的X射线晶体结构(Becker S等人，Nature，1998，394；Vinkemeier U等人，Science，1998，279；Chen X等人，Cell，1998，93；D.Neculai等人，J.Biol.Chem.，2005，280)。通常，与细胞因子和生长因子结合的受体被分类为I类和II类。IL-2，IL-3，IL-5，IL-6，IL-12，G-CSF，GM-CSF，LIF，血小板生成素等与I类受体结合，而INF-α，INF-γ，IL-10等与II类受体结合(Schindler C等人，Annu.Rev.Biochem.，1995，64；Novick D等人，Cell，1994，77；Ho AS等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1993，90)。其中，参与STAT蛋白活化的细胞因子受体可以根据其胞外结构域的结构形式分为gp-130家族，IL-2家族，生长因子家族，干扰素家族和受体酪氨酸激酶家族。白介素-6家族细胞因子是介导各种生理活性的代表性多功能细胞因子。当IL-6与细胞膜表面上存在的IL-6受体结合时，它会吸引gp-130受体形成IL-6-gp-130受体复合物。此时，细胞质中的JAK激酶(JAK1，JAK2，JAK3和Tyk2)被募集到gp130的细胞质区域进行磷酸化和活化。随后，潜在的胞质STAT蛋白被吸引到受体，被JAK激酶磷酸化并被活化。与位于STAT蛋白C末端的SH2结构域相邻的酪氨酸-705被磷酸化，并且每个STAT蛋白单体的活化的酪氨酸-705以相互交换的方式与另一个单体的SH2结构域结合，从而形成同型或异二聚体。二聚体易位于细胞核中并与特定的DNA结合启动子结合以促进转录。通过其转录过程，各种蛋白质(Myc，Cyclin D1/D2，BCLxL，Mcl，survivin，VEGF，HIF1，免疫抑制因子等)通过转录过程(Stark等人，Annu.Rev.Biochem.，1997，67；Levy等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2002，3)。

特别是，已知STAT3蛋白在急性炎症反应和IL-6和EGF的信号转导途径中起关键作用(Akira等人，Cell，1994，76；Zhong等人，Science，1994，264)。根据最近的临床报道，在具有发生在前列腺，胃，乳腺，肺，胰腺，肾，子宫，卵巢，头颈中的实体癌的患者以及具有血液癌例如急性和慢性白血病，多发性骨髓瘤等的患者中，STAT3蛋白被持续活化。此外，据报道，STAT3被活化的患者组的存活率明显低于STAT3被灭活的患者组的存活率(Masuda等人，Cancer Res.，2002，62；Benekli等人，Blood，2002，99；Yuichi等人，Int.J.Oncology，2007，30)。同时，在采用STAT3基因敲除小鼠模型的研究中，STAT3被确定为鼠胚胎干细胞生长和维持的重要因素。此外，一项针对组织特异性STAT3缺陷小鼠模型的研究表明，STAT3以组织特异性方式在细胞生长，凋亡和细胞运动中起着重要作用(Akira等人，Oncogene 2000，19)。此外，由于在各种癌细胞系中都观察到了由反义(anti-sensing)STAT3诱导的凋亡，因此STAT3被认为是有希望的新抗癌靶标。STAT3也被认为是治疗糖尿病，免疫系统疾病，丙型肝炎，黄斑变性，乳头状瘤病毒感染，非霍奇金淋巴瘤和结核病患者的潜在靶标。与此相反，STAT1通过相同的细胞因子和生长因子增加炎症，先天性和获得性免疫，同时共享相同细胞因子和生长因子的细胞内下行途径，从而在大多数情况下导致抗增殖或促凋亡反应。因此，已知STAT1与STAT3起相反的作用(Valeria Poli等人，Review，Landes Bioscience，2009)。

STAT3抑制剂的开发策略可大致分为：i)通过IL-6/gp-130/JAK激酶抑制STAT3蛋白的磷酸化，ii)直接抑制活化的STAT3的二聚化，以及iii)抑制STAT3二聚体与STAT3细胞核中的DNA的结合。

作为正在研发的小分子STAT3抑制剂，据报道，由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.开发的OPB-31121，OPB-51602和OPB-111077正在针对实体瘤和血液癌患者进行临床试验，而S3I-201(Siddiquee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2007，104)，S3I-M2001(Siddiquee等人，Chem.Biol.，2007，2)，LLL-12(Lin等人，Neoplasia，2010，12)，Stattic(Schust等人，Chem.Biol.2006，13)，STA-21(Song等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2005，102)，SF-1-066(Zhang等人，Biochem.Pharm.，2010，79)和STX-0119(Matsuno等人，ACS Med.Chem.Lett.，2010，1)等据报道在癌细胞生长抑制实验和动物模型(体内异种移植模型)中是有效的。此外，尽管研究了模仿与SH2结构域结合位点相邻的pY-705(STAT3)氨基酸序列或与JAK激酶结合的gp-130受体氨基酸序列的肽化合物(Turkson J等人，Mol Cancer Ther.2004，261，Coleman等人，J.Med.Chem.，2005，48)，但由于诸如溶解度和膜渗透性的问题，肽化合物的开发尚未成功。

[现有技术文件]

[非专利文件]

(非专利文件1)Becker S等人，Nature，1998，394.

(非专利文件2)Vinkemeier U等人，Science，1998，279

(非专利文件3)Chen X等人，Cell，1998，93

(非专利文件4)D.Neculai等人，J.Biol.Chem.，2005，280

(非专利文件5)Schindler C等人，Annu.Rev.Biochem.，1995，64

(非专利文件6)Novick D等人，Cell，1994，77

(非专利文件7)Ho AS等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1993，90

(非专利文件8)Stark等人，Annu.Rev.Biochem.，1997，67

(非专利文件9)Levy等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2002，3

(非专利文件10)Akira等人，Cell，1994，76

(非专利文件11)Zhong等人，Science，1994，264

(非专利文件12)Masuda等人，Cancer Res.，2002，62

(非专利文件13)Benekli等人，Blood，2002，99

(非专利文件14)Yuichi等人，Int.J.Oncology，2007，30

(非专利文件15)Akira等人，Oncogene 2000，19

(非专利文件16)Valeria Poli等人，Review，Landes Bioscience，2009

(非专利文件17)Siddiquee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2007，104

(非专利文件18)Siddiquee等人，Chem.Biol.，2007，2

(非专利文件19)Lin等人，Neoplasia，2010，12

(非专利文件20)Schust等人，Chem.Biol.2006，13

(非专利文件21)Song等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2005，102

(非专利文件22)Zhang等人，Biochem.Pharm.，2010，79

(非专利文件23)Matsuno等人，ACS Med.Chem.Lett.，2010，1

(非专利文件24)Turkson J等人，Mol Cancer Ther.2004，261

(非专利文件25)Coleman等人，J.Med.Chem.，2005，48

发明公开

技术问题

因此，本发明的目的是提供一种用于抑制STAT3蛋白的活化的新型杂环化合物。

本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗与STAT3蛋白的活化有关的疾病的药物组合物。

解决技术问题的技术方案

根据本发明，提供了下式1的杂环化合物或其药学上可接受的盐或异构体：

[式1]

其中

X

R

R

R

R

A环为芳基或具有1至3个选自N，O和S的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的杂环；

D为-CH

E为-CH

n为0至2的整数；和

m为1至4的整数。

除非另有说明，否则本文中术语“烷基”单独或与另外的术语(例如，烷氧基)组合时是指优选具有1至6个碳原子的饱和脂族烃基的基团，其可以是直链或支链的。

除非另有说明，否则本文中术语“烷氧基(alkoxy)”是指烷基氧基(alkyloxy)，优选具有1至6个碳原子的烷基氧基。

除非另有说明，否则本文中术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)的基团。

除非另有说明，否则本文中术语“芳基”是指优选具有6至10个碳原子的芳族基团。芳基的具体实例包括但不限于苯基和萘基。

除非另有说明，否则本文中术语“杂环烷基”是指优选具有1至3个选自N，O和S的杂原子的5-至10-元饱和单环或双环。杂环烷基的具体实例包括但不限于吡咯烷，哌啶，四氢呋喃，四氢吡喃，吗啉，硫代吗啉和哌嗪。

除非另有说明，否则本文中术语“杂环”是指优选具有1至3个选自N，O和S的杂原子的5-至8-元饱和或不饱和单环。杂环的具体实例包括但不限于吡啶，咪唑，嘧啶，噻吩和呋喃。

根据本发明的一个实施方案，在式1中，

X

R

R

R

R

A环为C

D为-CH

E为-CH

n为0至2的整数；和

m为1至4的整数。

根据本发明的另一个实施方案，在式1中，X

根据本发明的仍然另一个实施方案，在式1中，R

根据本发明的仍然另一个实施方案，在式1中，R

根据本发明的仍然另一个实施方案，在式1中，R

根据本发明的仍然另一个实施方案，在式1中，R

根据本发明的仍然另一个实施方案，在式1中，A环为苯基或具有1至3个选自N和S的杂原子的5-或6-元不饱和杂环。

作为根据本发明的式1的化合物的代表性实例，可以提及以下化合物，但不限于此：

2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-N-羟基甲磺酰胺；

4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；

4-(2-((2-氯喹啉-4-基)(苯乙基)氨基)乙基)苯磺酰胺；

2-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

N-(4-氨基苯乙基)-2-氯喹啉-4-胺；

N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

2-氯-8-乙基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2-氯-8-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

N-(4-(2-((2-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺；

2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺；

2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2-氯-8-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酸乙酯；

N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；

2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-磺酰胺；

2-氯-N-(4-亚硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

N-(4-(2-((6-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((2-氯-6-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((2-氯-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

2-氯-6-吗啉代-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；

2-氯-5-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2-氯-7-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2,6-二氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-6-苯氧基喹啉-4-胺；

(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)(苯基)甲酮:

2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-醇；

N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；

2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯；

N-(4-(2-(喹唑啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)乙酰胺；

2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酸；

2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酰胺；

(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)(吗啉代)甲酮；

2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)乙酸；

2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酰肼；

N-(4-(2-((2-氯-8-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((8-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺；

N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺；

N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺；

2-氟-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺；

N

N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；

2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；

N-(4-(2-((6-(2,4-二氯苯基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((2-氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

2-氯-N-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)喹啉-4-甲酰胺；

N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺；

1,1,1-三氟-N-(4-(2-(喹唑啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；

N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-4-胺；

N-(4-(2-(异喹啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

2-(4-硝基苯基)-N-(喹唑啉-4-基)乙酰胺；

N-(4-(2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

2-氯-N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；

N-(4-(2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((3-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-((4-氯异喹啉-1-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(异喹啉-1-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；和

N-(4-(2-((2-甲氧基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺。

上面列出的化合物名称是根据PerkinElmer的ChemDraw Professional(版本15.0.0.106)提供的命名方法来描述的。

根据本发明的式1的化合物还可以形成药学上可接受的盐。可用于制备此类药学上可接受的盐的代表性的酸包括但不限于盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸，甲酸，柠檬酸，乙酸，三氯乙酸或三氟乙酸，苯甲酸，富马酸，马来酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，2,2-二氯乙酸，酰化氨基酸，己二酸，海藻酸，抗坏血酸，L-天冬氨酸，4-乙酰氨基苯甲酸，(+)-樟脑酸，樟脑磺酸，(+)-(1S)-樟脑磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，环己烷氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙-1,2-二磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，半乳糖酸，龙胆酸，葡糖庚酸(glucoheptanoic acid)，D-葡糖酸，D-葡糖醛酸，L-谷氨酸，α-氧代-戊二酸，乙醇酸，马尿酸，(+)-L-乳酸，(±)-DL-乳酸，乳糖酸，(-)-L-苹果酸，丙二酸，(±)-DL-苦杏仁酸(mandelic acid)，甲磺酸，萘-2-磺酸，萘-1,5-二磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，烟酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，帕莫酸(pamoic acid)，L-焦谷氨酸，水杨酸，4-氨基-水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，单宁酸，(+)-L-酒石酸，硫氰酸，十一碳烯酸等。另外，可以包括在本领域中已知和使用的胺衍生物的其他酸盐。它们可以通过常规已知的方法制备。

根据本发明的如上所定义的式1的化合物可以通过但不限于以下实施例中描述的方法来制备。

根据本发明的式1的化合物具有优异的抑制STAT3蛋白的活化的活性。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分以及药学上可接受的载体。

根据本发明的式1的化合物—其抑制STAT3蛋白的活化—可用于预防或治疗实体瘤，血液癌，耐放射线或耐药性癌，转移癌，炎性疾病，免疫系统疾病，糖尿病，黄斑变性，乳头状瘤病毒感染和结核病。

根据本发明的式1的化合物—其抑制STAT3蛋白的活化—可用于预防或治疗与STAT3蛋白的活化有关的疾病，例如乳腺癌，肺癌，胃癌，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌，肾癌，胰腺癌，肝癌，结肠癌，皮肤癌，头颈癌，甲状腺癌，骨肉瘤，急性或慢性白血病，多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，自身免疫病，包括类风湿性关节炎，银屑病，肝炎，炎性肠病，克罗恩病，糖尿病，黄斑变性，乳头状瘤病毒感染和结核病。

本发明的药物组合物可以通过将治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分与药学上可接受的载体，粘合剂，稳定剂和/或稀释剂混合来制备。另外，当将本发明的药物组合物制成注射液形式时，可将药学上可接受的缓冲剂，溶解助剂和/或等渗剂与式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体混合。

通过使用本领域技术人员已知或可获得的制备技术以及合适的药物赋形剂，可以将本发明的药物组合物制成包含一种或多种剂量单位药剂的药物组合物的递送形式。在本发明的方法中，可以通过合适的递送途径，例如口服或肠胃外，经皮，直肠，局部或眼内施用，或通过吸入来施用组合物。药物制剂可以是片剂，胶囊剂，小袋剂，糖衣丸剂，粉剂，颗粒剂，锭剂，用于重建的粉剂，液体制剂或栓剂的形式。例如，可以将组合物配制成用于静脉内注射，喷雾，局部或口服给药的形式。

在制备口服剂型的制剂的情况下，可以使用任何常规的药物载体。例如，在口服液体制剂例如悬浮液，糖浆、酏剂和溶液的情况下，水，二醇，油，醇等可用作载体；并且在固体制剂如粉剂，丸剂，胶囊剂和片剂的情况下，淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等可用作载体。由于易于给药，片剂和胶囊剂是最方便的剂型，优选将片剂和丸剂制成肠溶衣制剂。

在肠胃外制剂的情况下，通常使用无菌水，并且还可以包含其他成分，例如溶解助剂。可以根据已知技术通过使用合适的分散剂，润湿剂或悬浮剂来制备注射制剂，例如用于注射的无菌水基或油基悬浮液。可用于此目的的溶剂包括水，林格液和等渗NaCl溶液，并且无菌的固定化油也通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何非刺激性的固定化油，包括甘油单酯和甘油二酯，并且可以将脂肪酸例如油酸用于注射制剂。

在经皮制剂的情况下，渗透促进剂和/或合适的润湿剂可以用作载体，任选地与合适的对皮肤无刺激性的添加剂组合。作为这样的添加剂，可以选择有助于促进通过皮肤的给药和/或制备期望的组合物的那些。可以以各种方式施用经皮制剂，例如，透皮贴剂，点涂疗法或软膏剂。

根据患者的疾病，状况，年龄，体重和给药形式，可以适当地确定根据本发明的药物组合物的给药时间和剂量。对于成人，药物组合物可以单剂量或多剂量以每天0.1-2,000mg，优选每天1-200mg的量施用，但不限于此。

发明的有益效果

根据本发明的式1的杂环化合物或其药学上可接受的盐或异构体表现出对STAT3蛋白活化的优异抑制作用，因此包含该化合物的药物组合物可用于预防或治疗与STAT3蛋白的活化有关的疾病。

发明模式

在下文中，通过以下实施例更详细地解释本发明。然而，以下实施例仅旨在促进对本发明的理解，并且本发明的保护范围不限于此。

以下实施例中使用的缩写定义如下。

实施例1：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯喹啉(100.0mg，0.50mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(101.0mg，0.50mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：328(M+1)

实施例2：N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-N-羟基甲磺酰胺的合成

(a)2-氯-N-(4-(羟基氨基)苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(100.0mg，0.30mmol)溶于CH

LC/MS ESI(+)：314(M+1)

(b)N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-N-羟基甲磺酰胺的合成

将2-氯-N-(4-(羟基氨基)苯乙基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.16mmol)溶于吡啶(1.6mL)中，在0℃下向其中缓慢添加MsCl(25.0μL，0.32mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：392(M+1)

实施例3：4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯磺酰胺的合成

将2,4-二氯喹啉(100.0mg，0.50mmol)，4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(100.0mg，0.50mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：362(M+1)

实施例4：4-(2-((2-氯喹啉-4-基)(苯乙基)氨基)乙基)苯磺酰胺的合成

(a)4-(2-(苯乙基氨基)乙基)苯磺酰胺的合成

将4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(500.0mg，2.5mmol)和2-苯基乙醛(300.0mg，2.5mmol)溶于MeOH(25.0mL)，并向其中添加NaBH

LC/MS ESI(+)：305(M+1)

(b)4-(2-((2-氯喹啉-4-基)(苯乙基)氨基)乙基)苯磺酰胺的合成

将2,4-二氯喹啉(54.0mg，0.27mmol)，4-(2-(苯乙基氨基)乙基)苯磺酰胺(83.0mg，0.27mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：466(M+1)

实施例5：2-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将4-氯-2-甲基喹啉(200.0mg，1.13mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(230.0mg，1.13mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：308(M+1)

实施例6：N-(4-氨基苯乙基)-2-氯喹啉-4-胺的合成

将2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(30.0mg，0.09mmol)溶于MeOH(2.0mL)，并向其中加入5％钯/活性炭(3.0mg，10w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：298(M+1)

实施例7：N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)-2-氯喹啉-4-胺(8.0mg，0.03mmol)溶于吡啶(0.3mL)，并于0℃下缓慢添加MsCl(4.0μL，0.05mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：376(M+1)

实施例8：2-氯-8-乙基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

以2,4-二氯-8-乙基喹啉(200.0mg，0.88mmol)作为起始原料，进行与实施例5相同的合成步骤，得到白色固体化合物，2-氯-8-乙基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(20.0mg，6％)。

LC/MS ESI(+)：356(M+1)

实施例9：2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

以2,4-二氯-6-甲氧基喹啉(200.0mg，0.88mmol)作为起始原料，进行与实施例5相同的合成步骤，得到白色固体化合物，2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(20.0mg，6％)。

LC/MS ESI(+)：358(M+1)

实施例10：2-氯-8-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

以2,4-二氯-8-甲氧基喹啉(200.0mg，0.88mmol)作为起始原料，进行与实施例5相同的合成步骤，得到白色固体化合物，2-氯-8-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(15.0mg，5％)。

LC/MS ESI(+)：358(M+1)

实施例11：N-(4-(2-((2-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-氨基苯乙基)-2-氯-6-甲氧基喹啉-4-胺的合成

将2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.11mmol)溶于MeOH(2.0mL)，并向其中加入5％钯/活性炭(4mg，10w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：328(M+1)

(b)N-(4-(2-((2-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)-2-氯-6-甲氧基喹啉-4-胺(12.2mg，0.04mmol)溶于吡啶(3.0mL)，并在0℃下向其中缓慢加入MsCl(6.0μL，0.07mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：406(M+1)

实施例12：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺的合成

以2,4-二氯-7-(三氟甲氧基)喹啉(200.0mg，0.71mmol)作为起始原料，进行与实施例5相同的合成步骤，得到白色固体化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(60.0mg，21％)。

LC/MS ESI(+)：412(M+1)

实施例13：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺的合成

以2,4-二氯-5-(三氟甲氧基)喹啉(115.0mg，0.41mmol)作为起始原料，进行与实施例5相同的合成步骤，得到白色固体化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(49.0mg，29％)。

LC/MS ESI(+)：412(M+1)

实施例14：2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯-6-氟喹啉(200.0mg，0.93mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(188.0mg，0.93mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：346(M+1)

实施例15：2-氯-8-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯-8-甲基喹啉(200.0mg，0.94mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(188.0mg，0.94mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：342(M+1)

实施例16：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酸乙酯的合成

将2,4-二氯喹啉-6-甲酸乙酯(200.0mg，0.74mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(150.0mg，0.74mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：400(M+1)

实施例17：N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将4-氯喹啉(300.0mg，1.83mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(371.0mg，1.83mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：294(M+1)

实施例18：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺的合成

将2,4-二氯喹唑啉(100.0mg，0.50mmol)和2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(102.0mg，0.50mmol)溶于THF(5.0mL)中并冷却至0℃下，并向其中加入Et

LC/MS ESI(+)：329(M+1)

实施例19：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-磺酰胺的合成

将2,4-二氯喹啉-6-磺酰胺(200.0mg，0.72mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(146.0mg，0.72mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：556(M+1)

实施例20：2-氯-N-(4-亚硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(135.0mg，0.41mmol)溶于MeOH(4.0mL)并向其中加入5％钯/活性炭(13mg，10w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：312(M+1)

实施例21：N-(4-(2-((6-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-氨基苯乙基)-6-氟喹啉-4-胺的合成

将2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.14mmol)溶于MeOH(2.0mL)，并向其中加入5％钯/活性炭(5mg，10w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：282(M+1)

(b)N-(4-(2-((6-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)-6-氟喹啉-4-胺(30.0mg，0.11mmol)溶于吡啶(1.1mL)，并在26℃下向其中缓慢加入MsCl(17.0μL，0.21mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：360(M+1)

实施例22：N-(4-(2-((2-氯-6-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.14mmol)作为起始原料，进行与实施例21相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-2-((2-氯-6-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(15.0mg，27％：2步)。

LC/MS ESI(+)：394(M+1)

实施例23：N-(4-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(50.0mg，0.14mmol)作为起始原料，进行与实施例21相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(10.0mg，17％：2步)。

LC/MS ESI(+)：377(M+1)

实施例24：N-(4-(2-((2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-氨基苯乙基)-2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺的合成

将2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(52.0mg，0.13mmol)溶于MeOH(4.0mL)，并向其中加入5％钯/活性炭(8mg，15w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：382(M+1)

(b)N-(4-(2-((2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)-2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(9.0mg，0.11mmol)溶于吡啶(1.5mL)，并在26℃下向其中缓慢加入MsCl(4.0μL，0.05mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：460(M+1)

实施例25：N-(4-(2-((7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-氨基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺的合成

将2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(52.0mg，0.13mmol)溶于MeOH(4.0mL)，并向其中加入5％钯/活性炭(8mg，15w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：348(M+1)

(b)N-(4-(2-((7-三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(28.9mg，0.08mmol)溶于吡啶(3.0mL)，并在24℃下缓慢添加MsCl(13.0μL，0.16mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：426(M+1)

实施例26：N-(4-(2-((2-氯-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(49.0mg，0.12mmol)作为起始原料，进行与实施例24相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-((2-氯-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(17.3mg，32％：2步)。

LC/MS ESI(+)：460(M+1)

实施例27：N-(4-(2-((5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(49.0mg，0.12mmol)作为起始原料，进行与实施例25相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-((5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(11.7mg，23％：2步)。

LC/MS ESI(+)：426(M+1)

实施例28：2-氯-6-吗啉代-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐的合成

以4-(2,4-二氯喹啉-6-基)吗啉(70.0mg，0.25mmol)作为起始原料，进行与实施例5相同的合成步骤，得到白色固体化合物，2-氯-6-吗啉代-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐(4.0mg，3％)。

LC/MS ESI(+)：413(M+1)

实施例29：2-氯-5-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯-5-氟喹啉(160.0mg，0.74mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(151.0mg，0.74mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：346(M+1)

实施例30：2-氯-7-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯-7-氟喹啉(300.0mg，1.40mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(283.0mg，1.40mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：346(M+1)

实施例31:2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯-8-氟喹啉(130.0mg，0.60mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(123.0mg，0.60mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：346(M+1)

实施例32：2,6-二氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4,6-三氯喹啉(300.0mg，1.29mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(261.0mg，1.29mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：362(M+1)

实施例33：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-6-苯氧基喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯-6-苯氧基喹啉(300.0mg，1.04mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(210.0mg，1.04mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：420(M+1)

实施例34：(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)(苯基)甲酮的合成

将(2,4-二氯喹啉-6-基)(苯基)甲酮(210.0mg，0.70mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(141.0mg，0.70mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：432(M+1)

实施例35：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-醇的合成

(a)2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯-6-甲氧基喹啉(500.0mg，2.19mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(444.0mg，2.19mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：358(M+1)

(b)2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-醇的合成

将2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(95.0mg，0.27mmol)溶于CH

LC/MS ESI(+)：344(M+1)

实施例36：N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺的合成

将4-氯喹唑啉(100.0mg，0.61mmol)和2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(246.0mg，1.22mmol)溶于EtOH(3.0mL)中并冷却至0℃下，并向其中添加Et

LC/MS ESI(+)：295(M+1)

实施例37：2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯的合成

将2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-醇(25.0mg，0.07mmol)和2-溴乙酸乙酯(24.0μL，0.22mmol)溶于丙酮(2.0mL)，并在22℃下向其中添加K

LC/MS ESI(+)：430(M+1)

实施例38：N-(4-(2-(喹唑啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(40.0mg，0.14mmol)作为起始原料，进行与实施例21相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-(喹唑啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(30.0mg，64％：2步)。

LC/MS ESI(+)：343(M+1)

实施例39：2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)乙酰胺的合成

将2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-醇(15.0mg，0.04mmol)和2-溴乙酰胺(18.0mg，0.22mmol)溶于丙酮(2.0mL)，并在室温下加入K

LC/MS ESI(+)：401(M+1)

实施例40：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酸的合成

将2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酸乙酯(27.5mg，0.07mmol)溶于EtOH(6.0mL)，然后向其中添加1N NaOH水溶液(83.0μL)。将反应混合物在24℃下搅拌48小时。将水溶液层用1N HCl水溶液酸化(pH＝3)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na

LC/MS ESI(+)：372(M+1)

实施例41:2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酰胺的合成

将2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酸(16.0mg，0.04mmol)，NH4Cl(9.2mg，0.17mmol)，EDC(33.0mg，0.17mmol)和HOBT(23.0mg，0.17mmol)溶于DMF(1.0mL)，并向其中添加DIPEA(75.0μL，0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。添加水终止反应，并将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na

LC/MS ESI(+)：371(M+1)

实施例42：(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)(吗啉代)甲酮的合成

2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲将酸(40.0mg，0.11mmol)，吗啉(11.0μL，0.13mmol)，EDC(31.0mg，0.15mmol)和HOBT(21.0mg，0.15mmol)溶于DMF(2.0mL)，并向其中加入DIPEA(56.0μL，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。添加水终止反应，并将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na

LC/MS ESI(+)：441(M+1)

实施例43：2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)乙酸的合成

将2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(30.0mg，0.07mmol)溶于EtOH(5.0mL)，并在23℃下添加1N NaOH溶液(0.21ml，0.21mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3小时，并在减压下蒸馏。残留物用CH

LC/MS ESI(+)：402(M+1)

实施例44：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酰肼的合成

将2-氯-4-((4-硝基苯乙基)氨基)喹啉-6-甲酸(40.0mg，0.11mmol)，无水肼(4.0μL，0.13mmol)，EDC(31.0mg，0.15mmol)和HOBT(21.0mg，0.15mmol)溶于DMF(2.0mL)，并向其中添加DIPEA(56.0μL，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。添加水终止反应，并将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na

LC/MS ESI(+)：386(M+1)

实施例45：N-(4-(2-((2-氯-8-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.14mmol)作为起始原料，进行与实施例21相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-((2-氯-8-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(8.0mg，18％：2步)。

LC/MS ESI(+)：394(M+1)

实施例46：N-(4-(2-((8-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-氨基苯乙基)-8-氟喹啉-4-胺的合成

将2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.12mmol)溶于MeOH(2.0mL)，并向其中加入5％钯/活性炭(5mg，12w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：282(M+1)

(b)N-(4-(2-((8-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)-8-氟喹啉-4-胺(17.0mg，0.06mmol)溶于吡啶(1.0mL)，并在25℃下缓慢添加MsCl(10.0μL，0.12mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：360(M+1)

实施例47：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺的合成

将2,6-二氯-9H-嘌呤(100.0mg，0.53mmol)和2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(107.0mg，0.53mmol)溶于THF(3.0mL)和DMSO(2mL)，并在22℃下向其中添加Et

LC/MS ESI(+)：319(M+1)

实施例48：N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺的合成

将4-氯-2-(三氟甲基)喹唑啉(100.0mg，0.43mmol)和2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(87.0mg，0.43mmol)溶于iPrOH(4.0mL)中并冷却至0℃下，并向其中加入Et

LC/MS ESI(+)：363(M+1)

实施例49：N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺的合成

将4-氯-2-(三氟甲基)喹啉(100.0mg，0.43mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(87.0mg，0.43mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：362(M+1)

实施例50：2-氟-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺的合成

将6-氯-2-氟-9H-嘌呤(100.0mg，0.58mmol)和2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(117.0mg，0.58mmol)溶于iPrOH(4.0mL)，并在室温下向其中加入Et

LC/MS ESI(+)：303(M+1)

实施例51：N

将2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(11.0mg，0.03mmol)和2M甲胺(0.3ml，0.6mmol)添加到无水1,4-二噁烷(1.0mL)中。使反应混合物在微波炉(100W，180℃下)中反应2小时，并冷却至室温。添加冰水后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：323(M+1)

实施例52：N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-氨基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺的合成

将N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺(34.0mg，0.09mmol)溶于MeOH(1.5mL)，并向其中添加阮内Ni(34mg，100w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：332(M+1)

(b)N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺(30.0mg，0.09mmol)溶于吡啶(4.0mL)，并在在21℃下向其中缓慢加入MsCl(14.0μL，0.18mmol)。3小时后，终止反应，并将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：410(M+1)

实施例53：N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺(60.0mg，0.16mmol)作为起始原料，进行与实施例52相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(50.0mg，68％：2步)。

LC/MS ESI(+)：411(M+1)

实施例54：6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺的合成

(a)6-溴-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺的合成

将6-溴-4-氯喹唑啉(200.0mg，0.82mmol)和2-(4-硝基苯乙基)乙-1-胺盐酸盐(182.0mg，0.90mmol)溶于iPrOH(4.0mL)中，然后在室温下向其中添加Et

LC/MS ESI(+)：373(M+1)

(b)6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺的合成

将(2,4-二氯苯基)硼酸(31.0mg，0.16mmol)和6-溴-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(50.0mg，0.13mmol)溶于DME/H

LC/MS ESI(+)：439(M+1)

实施例55：2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

(a)2,4-二氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉的合成

将2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-胺(1.5g，6.3mmol)和丙二酸(1.0g，9.4mmol)溶于氧氯化磷(15.0mL)中。将反应混合物在100℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。添加冰水后，将反应混合物用饱和NaHCO

LC/MS ESI(+)：342(M+1)

(b)2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉(300.0mg，0.87mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(177.0mg，0.87mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：472(M+1)

实施例56：N-(4-(2-((6-(2,4-二氯苯基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(35.0mg，0.08mmol)作为起始原料，进行与实施例52相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-((6-(2,4-二氯苯基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(10.0mg，23％：2步)。

LC/MS ESI(+)：487(M+1)

实施例57：N-(4-(2-((2-氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(200.0mg，0.42mmol)作为起始原料，进行与实施例52相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-((2-氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(45.0mg，20％：2步)。

LC/MS ESI(+)：520(M+1)

实施例58：2-氯-N-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)喹啉-4-甲酰胺的合成

以2-氯-N-(4-硝基苄基)喹啉-4-甲酰胺(90.0mg，0.26mmol)作为起始原料，进行与实施例52相同的合成步骤，得到白色固体化合物，2-氯-N-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)喹啉-4-甲酰胺(10.0mg，34％：2步)。

LC/MS ESI(+)：390(M+1)

实施例59：N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的合成

(a)1-(2-叠氮基-1,1-二氟乙基)-4-硝基苯的合成

将2-叠氮基-1-(4-硝基苯基)乙-1-酮(2.59g，12.6mmol)溶于CH

(b)2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙-1-胺的合成

将1-(2-叠氮基-1,1-二氟乙基)-4-硝基苯(1.60g，7.0mmol)溶于THF(40.0mL)，并在25℃下向其中缓慢加入PPh

LC/MS ESI(+)：203(M+1)

(c)N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的合成

以2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙-1-胺(61.0mg，0.30mmol)和4-氯喹唑啉(50.0mg，0.30mmol)作为起始原料，进行与实施例5相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(3.1mg，3％)。

LC/MS ESI(+)：331(M+1)

实施例60：1,1,1-三氟-N-(4-(2-(喹唑啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-氨基苯乙基)喹唑啉-4-胺的合成

将N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(118.0mg，0.40mmol)溶于MeOH(4.0mL)，并向其中添加阮内镍(59mg，50w/w％)。向反应混合物中加入H

LC/MS ESI(+)：265(M+1)

(b)1,1,1-三氟-N-(4-(2-(喹唑啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)喹唑啉-4-胺(30.0mg，0.11mmol)溶于CH

LC/MS ESI(+)：397(M+1)

实施例61：6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺的合成

将4-氯-6-氟喹唑啉(200.0mg，1.10mmol)和2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(222.0mg，1.10mmol)溶于iPrOH(5.5mL)并冷却至0℃下，然后向其中加入Et

LC/MS ESI(+)：313(M+1)

实施例62：N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-4-胺的合成

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)异喹啉(30.0mg，0.12mmol)和2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(48.0mg，0.24mmol)溶于MeOH(2.0mL)，并在室温下向其中添加Et

LC/MS ESI(+)：294(M+1)

实施例63：N-(4-(2-(异喹啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-4-胺(20.0mg，0.07mmol)作为起始原料，进行与实施例52相同的合成步骤，得到象牙色固体化合物，N-(4-(2-(异喹啉-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(5.0mg，21％：2步)。

LC/MS ESI(+)：342(M+1)

实施例64：N-(4-(2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(60.0mg，0.19mmol)作为起始原料，进行与实施例52相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(63.0mg，94％：2步)。

LC/MS ESI(+)：361(M+1)

实施例65：2-(4-硝基苯基)-N-(喹唑啉-4-基)乙酰胺的合成

将喹唑啉-4-胺(30.0mg，0.21mmol)和2-(4-硝基苯基)乙酰氯(41.0mg，0.21mmol)溶于甲苯(2.1mL)中并在100℃下回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸馏。残留物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na

LC/MS ESI(+)：309(M+1)

实施例66：N-(4-(2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以N-(4-硝基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(100.0mg，0.33mmol)作为起始原料，进行与实施例52相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(70.0mg，61％：2步)。

LC/MS ESI(+)：349(M+1)

实施例67：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成

将2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(170.0mg，0.85mmol)和2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(172.0mg，0.85mmol)溶于iPrOH(8.5mL)，并在室温下向其中添加Et

LC/MS ESI(+)：330(M+1)

实施例68：N-(4-(2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

以N-(4-硝基苯乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(110.0mg，0.41mmol)作为起始原料，进行与实施例52相同的合成步骤，得到白色固体化合物，N-(4-(2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(80.0mg，53％：2步)。

LC/MS ESI(+)：349(M+1)

实施例69：N-(4-(2-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-硝基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的合成

将7-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(100.0mg，0.58mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(118.0mg，0.58mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：302(M+1)

(b)N-(4-氨基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的合成

将N-(4-硝基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(50.0mg，0.17mmol)溶于CH

LC/MS ESI(+)：272(M+1)

(c)N-(4-(2-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(37.5mg，0.10mmol)溶于吡啶(1.0mL)，并在0℃下向其中缓慢加入MsCl(11.8μL，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水后，将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na

LC/MS ESI(+)：350(M+1)

实施例70：N-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-硝基苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成

将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100.0mg，0.65mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(132.0mg，0.65mmol)和Et

LC/MS ESI(+)：284(M+1)

(b)N-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-硝基苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(21.3mg，0.07mmol)溶于乙酸(1.5mL)，并在室温下向其中加入Zn(24.0mg，0.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用C盐过滤。添加水后，将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na

LC/MS ESI(+)：332(M+1)

实施例71：N-(4-(2-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的合成

将5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(100.0mg，0.64mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(122.0mg，0.64mmol)和DIPEA(527.0μL，3.02mmol)溶于环丁砜(sulforane)(3.0mL)，并在160℃下搅拌18小时。添加H

LC/MS ESI(+)：296(M+1)

(b)N-(4-氨基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的合成

将3N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(99.0mg，0.33mmol)溶于甲醇/水的混合溶剂(6.7mL，10/1v/v)，并在室温下向其中加入Zn(110.0mg，1.67mmol)和甲酸铵(179.0mg，3.35mmol)。将反应混合物在24℃下搅拌2小时。添加H

LC/MS ESI(+)：266(M+1)

(c)N-(4-(2-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(5.3mg，0.02mmol)溶于吡啶(0.4mL)，并在24℃下向其中缓慢加入MsCl(1.55μL，0.02mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：344(M+1)

实施例72：N-(4-(2-((3-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)3-甲基-N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-4-胺的合成

将4-氯-3-甲基喹啉(100.0mg，0.56mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(114.0mg，0.56mmol)和DIPEA(492.0μL，2.81mmol)溶于环丁砜(2.8mL)，并在160℃下搅拌18小时。添加H

LC/MS ESI(+)：308(M+1)

(b)N-(4-氨基苯乙基)-3-甲基喹啉-4-胺的合成

将3-甲基-N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-4-胺(31.0mg，0.10mmol)溶于甲醇/水的混合溶剂(2.0mL，10/1v/v)，并在室温下向其中加入Zn(33.0mg，0.50mmol)和甲酸铵(54.0mg，1.00mmol)。将反应混合物在24℃下搅拌2小时。添加H

LC/MS ESI(+)：278(M+1)

(c)N-(4-(2-((3-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-氨基苯乙基)-3-甲基喹啉-4-胺(11.0mg，0.04mmol)溶于吡啶(0.79mL)，并在24℃下向其中缓慢添加MsCl(3.1μL，0.04mmol)。反应终止后，将反应混合物用CH

LC/MS ESI(+)：356(M+1)

实施例73：N-(4-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-硝基苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺的合成

将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(150.0mg，0.98mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(297.0mg，1.46mmol)，Pd2(dba)3(44.7mg，0.05mmol)，BINAP(60.8mg，0.10mmol)和Cs2CO

LC/MS ESI(+)：284(M+1)

(b)N-(4-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-硝基苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(140.0mg，0.49mmol)溶于乙酸(4.9mL)，并在室温下向其中加入Zn(323mg，4.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用C盐过滤。添加H

LC/MS ESI(+)：332(M+1)

实施例74：N-(4-(2-((4-氯异喹啉-1-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)4-氯-N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-1-胺的合成

将1,4-二氯异喹啉(100.0mg，0.51mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(124.0mg，0.51mmol)和DIPEA(441.0μL，2.52mmol)溶于环丁砜(5.0mL)，并在160℃下搅拌15小时。添加H

LC/MS ESI(+)：328(M+1)

(b)N-(4-(2-((4-氯异喹啉-1-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将4-氯-N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-1-胺(30.0mg，0.09mmol)溶于乙酸(0.91mL)，并在室温下向其中加入Zn(59.8mg，0.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用C盐过滤。添加H

LC/MS ESI(+)：376(M+1)

实施例75：N-(4-(2-(异喹啉-1-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-1-胺的合成

将1-氯异喹啉(100mg，0.61mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(124mg，0.61mmol)和DIPEA(534μL，3.06mmol)溶于环丁砜(6.0mL)，并在160℃下搅拌15小时。添加H

LC/MS ESI(+)：294(M+1)

(b)N-(4-(2-(异喹啉-1-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-硝基苯乙基)异喹啉-1-胺(31.0mg，0.11mmol)溶于乙酸(1.0mL)，并在25℃下添加Zn(69.1mg，1.06mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，并用C盐过滤。添加H

LC/MS ESI(+)：342(M+1)

实施例76：N-(4-(2-((2-甲氧基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

(a)2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺的合成

将2,4-二氯喹啉(300.0mg，1.52mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(307.0mg，1.52mmol)和DIPEA(1.3mL，7.57mmol)溶于环丁砜(7.5mL)，并在160℃下搅拌2天。添加H

LC/MS ESI(+)：328(M+1)

(b)N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(130.0mg，0.40mmol)溶于乙酸(4.0mL)，并在室温下向其中添加Zn(259.0mg，3.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用C盐过滤。添加H

LC/MS ESI(+)：376(M+1)

(c)N-(4-(2-((2-甲氧基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺的合成

将N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(20.0mg，2.66mmol)溶于甲醇(1.0mL)，并向其中添加甲醇钠(144.0mg，2.66mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌72小时。添加碳酸氢钠饱和溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na

LC/MS ESI(+)：372(M+1)

实验实施例

使用实施例中制备的化合物，进行以下实验。

细胞和试剂

用于评估实施例化合物的癌细胞系购自ATCC(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)或KCLB(韩国细胞系库(Korean Cell LineBank))，并根据供应商的建议进行培养。将稳定表达STAT3启动子的人前列腺癌细胞系(LNcaP稳定细胞系[质粒STAT3-TA-luc])━准备评估实施例化合物对STAT3二聚化的抑制效果━培养在RPMI1640(Cat no.11875，Gibco)，10％胎牛血清(Cat no.SH30071.03，Hyclone)和150μg/mL G418溶液(Cat no.04 727 894 001，Roche)中。

另外，为了评估实施例化合物对STAT1二聚化的抑制作用，将包含STAT1应答元件和β-半乳糖苷酶DNA的比例为7:5的总共12μg的荧光素酶报告载体瞬时转染到人骨肉瘤细胞系中，并且通过使用该细胞系进行了实验。将人骨肉瘤细胞系在McCoy 5'A(Catno.16600,Gibco)，15％胎牛血清(Cat no.SH30071.03,Hyclone)中孵育。

有关实验材料的信息如下：

rhIL-6(Cat no.206-IF，R&D system)，rhIFN-γ(Cat no.285-IF，R&D system)，萤光素酶测定系统(Cat no.E1501，Promega)，pSTAT3-TA-luc(Cat no.PT-3535-5w，Takarabio)，pGL4-STAT1-luc，pSV-β-半乳糖苷酶对照载体(Cat.#E1081，Promega)，β-半乳糖苷酶测定系统(Cat no.E2000，Promega)，Jet-PEI转染试剂(Cat no.101-40，Polyplus)和Celltiter Glo发光细胞活力测定(Cat no.G7573，Promega)。

实验实施例1：通过报告基因测定进行的STAT3和STAT1活化抑制实验

实验实施例1-1：STAT3活化抑制测定

通过使用含有3％DCC-FBS(无G-418)的RPMI 1640培养基进行LNcap稳定细胞系的报告基因测定。将细胞系以30,000个细胞/孔/50μL分配到两(2)个白色96孔板中。将细胞系在37℃下和5％CO

实验实施例1-2：STAT1活化抑制测定

将人骨肉瘤U2OS细胞系在100mm

表1中示出了通过STAT3和STAT1报告基因测定评估实施例化合物对STAT3和STAT1二聚化的抑制作用的结果。

[表1]

实验实施例2：细胞生长抑制测定

如下评估实施例化合物对癌细胞的抑制作用。根据供应商的建议，在一定条件下培养所用的前列腺癌细胞系(LNCap)。将LNCap以10,000个细胞/孔分配到96孔板中。在37℃下和5％CO

[表2]