噁唑烷酮抗生素化合物及其制备方法

技术领域

本公开内容涉及药物化学领域，且更特别地涉及有效针对细菌、病毒、真菌和原虫(protozoa)(包括革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体谱)的抗微生物化合物的开发。本公开内容涉及式I化合物、其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物。本公开内容还涉及显示出高抗微生物活性的前述化合物的合成和表征。

本公开内容的化合物可用作药物，及其在制备用于治疗、预防或抑制由微生物介导的疾病和病症的药物中的用途。本公开内容还提供了治疗由微生物引起之感染的证据。

背景技术

随着对甚至最后手段的抗生素抵抗的感染的出现，抗药细菌的上升对现代医学构成了越来越大的威胁。近年来，由于抗生素的过度使用和在药物研究的缩减，这种情况变得更加恶劣。通常来说，细菌病原体可分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。具有针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体二者的有效活性的抗生素化合物被认为具有广谱活性。已发现目前用于治疗和预防细菌感染的抗菌药物效果有限。此外，一直需要鉴定具有强效的抗菌活性和降低的产生抗性之可能性、具有针对抵抗用目前可用之抗生素治疗的细菌感染的改善效力或具有针对靶微生物之选择性的新化合物。

从前述内容可清楚地看出，已经发现现有技术中用于治疗和预防细菌感染的化合物具有有限的效果。此外，一直需要鉴定具有改善的抗菌活性、具有较小的产生抗性之可能性、具有针对抵抗用目前可用之抗生素治疗的细菌感染的改善效力或具有针对靶微生物之意想不到的选择性的新化合物。

发明内容

本公开内容基于出人意料的发现：式I化合物(参见下文)显示出有利的抗微生物特性。因此，本公开内容提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中：

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本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长。

本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长中的用途。

本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于在患者中治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。

本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在患者中治疗疾病或病症的用途，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。患者通常是哺乳动物，优选人。

本公开内容还涉及在对象中治疗细菌感染或病症的方法，所述方法包括向对象施用式I化合物、或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。

本公开内容涉及组合物，其包含与载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

本公开内容涉及药物组合物，其包含与可药用载体一起、任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法。

本公开内容涉及制备组合物的方法，所述组合物包含与载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

本公开内容涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含与可药用载体一起、任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

参考以下描述，将更好地理解本主题的这些和其他特征、方面和优势。提供本概述以便以简化的形式介绍概念的选择。本概述不旨在确定本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制主题的范围。

具体实施方式

本领域技术人员将意识到，除了具体描述的那些之外，本公开内容可进行变化和修改。应理解，本公开内容包括所有这些变化和修改。本公开内容还包括本说明书中单独或共同涉及或指出的所有这些步骤、特征、组合物和化合物，以及这些步骤或特征中的任一个或更多个的任意和所有组合。

定义

为方便起见，在进一步描述本公开内容之前，在此收集本说明书和实施例中使用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读并由本领域技术人员理解。本文中使用的术语具有本领域技术人员所认识到和已知的含义，然而，为了方便和完整起见，具体术语及其含义在下面示出。

没有数量词修饰的名词是指一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。

术语“包含”和“包括”以包含性的开放含义使用，其意指可包括另外的要素。在整个说明书中，除非上下文中另有要求，否则词语“包含”及变化形式(例如“包括”和“含有”)将被理解为暗示包括指出的要素或步骤或者要素或步骤的组，但不排除任何其他要素或步骤或者要素或步骤的组。

术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。

在本文和整个本公开内容中给出的结构式中，除非另有特别说明，否则以下术语已被指出含义。

在本说明书中，在例如C

术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的单价(monoradical)支链或非支链饱和烃链。该术语的实例有正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团。这些基团可任选地被取代。

本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被相同数目的相同或不同卤素原子替代的烷基。术语“卤代烷基”的实例有氯甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基等基团。

术语“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的二价(diradical)支链或非支链饱和烃链。该术语的实例有亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚己基等基团。这些基团可任选地被取代。代表性的经取代的亚烷基包括羟基取代的亚烷基。

术语“烯基”是指单价支链或非支链不饱和烃基，其优选具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子且具有1个、2个或3个双键(乙烯基)，优选1个双键。这些基团可任选地被取代。

术语“环烷基”是指具有3至6个碳原子的具有单个环状环或多个稠合环的碳环基团，其可以是部分不饱和的。举例来说，这样的环烷基包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等，或多环结构或与芳基稠合的碳环基团，例如茚满等。这些基团可任选地被取代。

术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是指具有与其连接的氧基团的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基中的一种表示。

单独或与任何其他术语组合的“卤代”或“卤素”意指卤素，例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。

术语“碳环基”或“碳环”是指具有4至7个碳原子作为单环的饱和、不饱和环。代表性的碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基等。

术语“杂环基”是指本文中定义的“碳环基”，其中一个或更多个碳原子已被选自O、N或S的杂原子替代。

术语“卤代烷基”是指通过卤素键联连接至分子其余部分的如上定义的烷基。例如，C

术语“卤代烷氧基”是指还通过卤素键联连接的如上定义的烷氧基。例如，C

本文中使用的术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。示例性的取代基包括例如上文中所述的那些。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或更多个且相同或不同的。出于本公开内容的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文中所述的有机化合物的任何可允许的取代基。

术语“有效量”意指足以显著和积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如，提供阳性临床响应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质、所用的一种或更多种特定活性成分、所用的一种或更多种特定可药用赋形剂/载体、施用途径以及在主治医师的知识和专家意见内的类似因素而变化。

本文中所述的化合物可包含一个或更多个手性中心和/或双键，并因此可作为立体异构体存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、区域异构体(regioisomer)、对映体或非对映体。因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映体与立体异构体的混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映体与立体异构体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。化合物也可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的互变异构形式。

术语“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症的与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

“可药用盐”包括与可药用酸或碱形成的盐。可药用酸包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸)，以及有机酸(例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。

在许多情况下，本文中所讨论的化合物可用ACD/

术语“多晶型物”是指相同分子的晶体形式，并且由于晶格中分子的排列或构象，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如如熔化温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。

具有不可药用的反荷离子或相关溶剂的盐和溶剂合物在本公开内容的范围内，例如，用作制备式I的其他化合物及其可药用盐的中间体。因此，本公开内容的一个实施方案包括式I化合物及其盐。根据式I的化合物含有碱性官能团，并且因此能够通过用合适的酸处理来形成可药用酸加成盐。合适的酸包括可药用无机酸和可药用有机酸。代表性的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、乙酸苯盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、单宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐(pamoate)、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。

本文中使用的术语“溶剂合物”是指含有溶剂的物质的晶体形式。

本文中使用的术语“配合物”可互换地用作“配位配合物”或“金属配位配合物”等。其是指有机化合物与金属的配合物，可基于理化和/或光谱特性从经验上与有机化合物的简单金属盐区别开来，其中配位配合物与盐相比通常具有提高的共价性。不受限制，本文中使用的“配合物”还涉及配位共价键和/或离子键的组合。本文中使用的术语“配合物”还包括缺少离子成分的分子(例如，如去质子化之前的中性配位配合物，其中配位配合物的pKa落在生理上可接受的范围内)。

术语“水合物”是指其中溶剂是水的溶剂合物。

在整个公开内容中，术语一旦被描述，相同的含义即适用于该术语。

如在背景技术部分中所讨论的，鉴定和开发具有改善的抗菌活性、具有较小的产生抗性之可能性、具有针对细菌感染的改善效力的新化合物将为目前可用的抗生素领域打开新的机会。

本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，

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根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中

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根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中

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根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中

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根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中

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根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中

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根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中

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根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，X

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，R

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，R

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中R

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中Y

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中Y

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中Z

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，n

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，n

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其是选自：

6-(5-(2-((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代

6-(5-(2-((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代

(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(S)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(R)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(S)-6-(5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(S)-6-(5-(((2-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(S)-6-(5-(((2-((7-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

(S)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)

(S)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)

根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法，所述方法包括在至少一种还原剂和吸附剂的存在下使式(A)与式(B)进行反应来获得式I化合物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法，所述方法包括在至少一种还原剂和吸附剂的存在下使式(A)与式(B)进行反应来获得式I化合物，其中式(A)的R

根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法，其中至少一种还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠及其组合。

根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法，其中吸附剂选自分子筛、硅胶、沸石、无水硫酸钠、无水硫酸镁、活性炭及其组合。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用作药物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于治疗由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的细菌感染。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于在患者中治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。

根据一个实施方案，本公开内容涉及与可药用载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于制备用于抑制微生物生长的药物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及与可药用载体一起并且与至少一种抗生素组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及在杀伤选自细菌、病毒、真菌和原虫的微生物或抑制其生长中的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在患者中治疗疾病或病症中的用途，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体的微生物引起。患者通常是哺乳动物，优选人。

根据一个实施方案，本公开内容涉及在患者中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患者施用式I化合物、或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体的微生物引起。

根据一个实施方案，本公开内容涉及包含式I化合物或式I化合物与可药用酸或碱的加成盐的药物。这些药物可用于治疗剂，尤其是用于治疗由属于革兰氏阳性和革兰氏阴性物种的药物敏感性和药物抗性细菌(包括喹诺酮抗性)二者引起的细菌感染；尤其是由大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、鼠伤寒沙门菌(Salmonellatyphimurium)、肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、宋内志贺杆菌(Shigella sonnei)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pygenes)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficili)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)/屎肠球菌引起的那些。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在制备用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的感染的药物中的用途。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的药物中的用途。

根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的细菌感染的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐，其用于在温血动物(例如人)中治疗和/或预防细菌感染。

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐，其用于哺乳动物(包括人)的治疗性和预防性治疗，特别是用于治疗由细菌物种引起的细菌感染，其通常根据标准药学实践被配制成药物组合物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

根据一个实施方案，本公开内容涉及包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物在制备用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的细菌感染的药物中的用途。

根据一个实施方案，本公开内容涉及包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的药物中的用途。

根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含与可药用载体一起并且与至少一种抗生素组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的感染的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含与可药用载体一起、任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及可药用稀释剂或载体。

根据一个实施方案，本公开内容涉及在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向对象施用有效量的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

根据一个实施方案，本公开内容涉及在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向对象施用有效量的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中细菌感染是由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体引起的。

根据一个实施方案，本公开内容涉及在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向对象施用有效量的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中细菌感染是由大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌屎肠球菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶血不动杆菌琼氏不动杆菌、鲁氏不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、肺炎嗜衣原体、艰难梭菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、豪氏变形杆菌(Proteus houseri)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、合适柠檬酸杆菌(Citrobacter kosari)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacter barakii)、褪色沙雷氏菌(Seratiamarcescens)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、幽门螺杆菌(Helicobacter pyroli)和结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起的。

术语“可药用”包括在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。

式I化合物可形成稳定的可药用酸或碱盐，并且在这种情况下，施用作为盐的化合物可以是合适的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐(quinate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如铝、钙和镁盐；具有有机碱的盐，例如二环己胺盐和N10甲基-D-葡糖胺；以及具有氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。此外，碱性含氮基团可用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基；二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、豆蔻基和硬脂酰卤化物；芳基烷基卤化物，例如苄基溴等。优选无毒的生理学上可接受的盐，但也可使用其他盐，例如用于分离或纯化产物中。

盐可通过常规方式形成，例如通过使产物的游离碱形式与一个或更多个当量的适当酸在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在于真空中或通过冷冻干燥而除去的溶剂(例如水)中反应，或通过现有盐的阴离子与合适的离子交换树脂上的其他阴离子交换。

本公开内容的组合物可以是适于以下的形式：经口使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、表面使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶、或者水性或油性溶液或混悬剂)、通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)、通过吹入(insufflation)施用(例如作为细碎粉末)或用于肠胃外施用(例如作为静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或用于作为经直肠给药的栓剂)。

本公开内容涉及制备组合物的方法，所述组合物包含与载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

本公开内容涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含与可药用载体一起、任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。

可使用本领域公知的常规药物赋形剂通过常规操作获得本公开内容的组合物。因此，用于经口使用的组合物可含有例如一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

用于片剂制剂的合适的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可未包衣或包衣以调节其崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或者改善其稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域中公知的常规包衣剂或包衣操作。

用于经口使用的组合物可以是硬明胶胶囊剂的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性混悬剂通常包含细粉末形式或者纳米或微粉化颗粒形式的活性成分，以及一种或更多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂，例如卵磷脂、或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸；着色剂；矫味剂；和/或甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

油性混悬剂可通过将活性成分在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中混悬来配制。油性混悬剂还可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如上文中给出的那些)以及矫味剂以提供适口的经口制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。

适于通过添加水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒剂通常包含活性成分，以及分散或润湿剂、助悬剂和一种或更多种防腐剂。合适的分散或润湿剂和助悬剂的实例为已如上所述的那些。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本公开内容的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如如液体石蜡)，或这些中的任何的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶(例如阿拉伯胶或西黄蓍胶)，天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、来自于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。

糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

药物组合物还可以是无菌可注射水性或油性混悬剂的形式，其可根据已知操作使用一种或更多种上述合适的分散或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如1,3-丁二醇中的溶液。

通过吸入施用的组合物可以是常规加压气雾剂的形式，其布置成将活性成分分散为含有细碎固体或液滴的气雾剂。可使用常规的气雾剂抛射剂，例如挥发性氟化烃或烃类，并且气雾剂装置可方便地布置成分散计量量的活性成分。

用于施用的组合物还可配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含脂质体，其渗透目标细胞或角质层并与细胞膜融合，引起脂质体内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可使用泡囊(niosome)。泡囊是类似于脂质体的脂质囊泡，膜主要由非离子脂质组成，其中一些形式有效地将化合物运输穿过角质层。

用于施用的组合物还可配制成储库制剂(depot preparation)，其可通过植入或通过肌内注射施用。组合物可用合适的聚合物或疏水性材料(作为可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂或微溶衍生物配制。

本公开内容的化合物还可以以持续释放形式或从持续释放药物递送系统中施用。

关于配制、药物递送以及加工技术的进一步信息，读者参考Remington’sPharmaceutical Sciences(第21版，2005，University of the sciences inPhiladelphia，Lippincott William&Wilkins)。

与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必须根据所治疗宿主和特定的施用途径而变化。例如，用于向人经口施用的制剂将通常包含例如0.5mg至4g活性剂，其与适当和适宜量的赋形剂复合，所述赋形剂可占总组合物重量的约5％至约98％。剂量单位形式将通常含有约1mg至约500mg的活性成分。关于施用途径和剂量方案的进一步信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，第25.3章(CorwinHansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990，以及Remington’s PharmaceuticalSciences(第21版，2005，University of the sciences in Philadelphia，LippincottWilliam&Wilkins)。

如上所述，特定疾病状态的治疗性或预防性治疗所需剂量的大小将必须根据所治疗宿主、施用途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选使用1至25mg/kg范围的日剂量。因此，最佳剂量可由治疗任何特定患者的从业者确定。

在本文中所述的任何药物组合物、过程、方法、用途、药物和制备特征中，本文中所述的本公开内容化合物的任何替代方面也适用。

本文中公开的化合物可作为单一治疗施用，或者除了本公开内容化合物之外，还可包括一种或更多种其他物质和/或治疗。这种联合治疗可通过同时、依次或分开施用治疗的各组分来实现。当依次或分开施用时，施用第二组分的延迟应当不至于失去组合的有益效果。合适的类别和物质可选自以下一种或更多种：i)其他抗菌剂，例如大环内酯类，例如红霉素、阿奇霉素或克拉霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星或左氧氟沙星；β内酰胺类，例如青霉素，例如阿莫西林或哌拉西林；头孢菌素，例如头孢曲松或头孢他啶；碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南等；氨基糖苷类，例如庆大霉素或妥布霉素；或

根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐以及选自以下的化学治疗剂：i)一种或更多种另外的抗菌剂；和/或ii)一种或更多种抗感染剂；和/或iii)生物蛋白质治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性提高蛋白质(BPI)产品；iv)可用于治疗肺结核、肺外结核、禽感染、布路里溃疡(buruli ulcer)的一种或更多种抗菌剂，和/或v)一种或更多种外排泵抑制剂。

如果不是市售的，则用于例如本文中所述的那些操作的必要起始材料可通过选自标准化学技术的操作、类似于合成已知的结构相似化合物的技术或者类似于所描述的操作或实施例中所描述的操作的技术进行制备。

应注意，许多用于本文中所述的合成方法的起始材料是市售的和/或在科学文献中广泛报道的，或者可使用科学文献中报道的方法的调整由市售化合物制备。读者可进一步参考由Jerry March和Michael Smith撰写，John Wiley&Sons 2001出版的AdvancedOrganic Chemistry，第5版，以获得关于反应条件和试剂的一般指导。

还应理解，在本文中所述的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必要的/期望的。需要或期望保护的情况是本领域技术人员已知的，其是用于这种保护的合适的方法。常规保护基团可根据标准实践使用(出于举例说明的目的，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons出版，1991)，并且如上文中所述。

缩写

在本文中的实施例和其他地方使用以下缩写：

TLC-薄层色谱；

HPLC-高压液相色谱；

MPLC-中压液相色谱；

NMR-核磁共振波谱；

DMSO-二甲基亚砜；

CDCl

MeOD-氘代甲醇，即D

MS-质谱；ESP(或ES)-电喷雾；EI-电子撞击；APCI-大气压化学电离；

THF-四氢呋喃；

DCM-二氯甲烷；

MeOH-甲醇；

DMF-二甲基甲酰胺；

EtOAc-乙酸乙酯；

LC/MS-液相色谱/质谱；

h-小时；min是分钟；

d-天；

MTBD-N-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯；

TFA-三氟乙酸；v/v-体积/体积比；

Boc 表示叔丁氧基羰基；

Cbz 表示苄氧基羰基；

Bz 表示苯甲酰基；

atm 表示大气压力；

rt 表示室温；

mg 表示毫克；g 表示克；

μL 表示微升；

mL 表示毫升；

L 表示升；

μM 表示微摩；

mM 表示毫摩；M 表示摩；

N 表示正常；并且

nm 表示纳米。

实施例

以下实施例提供了关于本公开内容化合物的合成、活性和应用的细节。应当理解，以下仅是代表性的，并且本公开内容不受这些实施例中所述的细节的限制。

材料和方法：

通过真空中的旋转蒸发进行蒸发，并在通过过滤除去残留固体之后进行检查操作(work up procedure)；温度以℃表示；操作在室温下进行，即通常在18℃至26℃的范围内，并且不排除空气，除非另有说明，或者除非技术人员另外在惰性气氛下工作；除非另有说明，否则使用柱色谱(通过快速操作)纯化化合物并使用Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)进行；通常来说，反应过程之后是TLC、HPLC或LC/MS，且给出的反应时间仅用于举例说明；给出的产率仅用于举例说明，且未必是可达到的最大值；本公开内容的最终产物的结构通常通过NMR和质谱技术证实。除非另有说明，否则质子磁共振谱通常在DMSO d6中确定，使用分别在300MHz或400MHz的场强下操作的Bruker DRX 300谱仪或Bruker DRX-400谱仪。在NMR谱很复杂的情况下，仅报道诊断信号。化学位移以从作为外标的四甲基硅烷(δ标度)向低场的百万分之份数报道，且峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；dt，双重三峰；dm，双重多峰；t，三峰，m，多峰；br，宽峰。快速原子轰击(fast atombombardment，FAB)质谱数据通常使用在电喷雾中运行的平台光谱仪(由Micromass提供)获得，并且适当时收集阳离子数据或阴离子数据，或使用配备有Sedex 75ELSD的Agilent1100系列LC/MS获得，并在适当时收集阳离子数据或阴离子数据。对于其中同位素分裂导致多个质谱峰(例如存在氯时)的分子，报道了最低质量主离子。反相HPLC使用Agilent仪器上的YMC Pack ODS AQ(100×20mmID，S

将式(E)化合物进行N-烷基化以获得式(D)化合物。进一步将式D化合物通过钯催化的羟基化转化为式(C)化合物。然后，式(C)化合物通过与卤代烷基缩醛试剂(例如BrCH

如以下方案所概括，从式(H)化合物和式I化合物获得式(B)化合物。在最佳反应条件下，将式(H)化合物与式(I)进行钯催化的Buchwald偶联得到式(J)化合物。进一步将式(J)化合物通过叠氮化反应转化为式(K)化合物，并且进行叠氮化物官能度的降低得到式(B)化合物。

实施例2

式Ia化合物和式Ib化合物(其中Z

实施例3

中间体的合成

中间体I，6-(5-(2-氨基乙基)-2-氧代

步骤1：(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)

LC_MS：C

步骤2：(R)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代

向搅拌下的IIa(32g，0.139mol)和6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]

LC_MS：C

步骤3：(R)-6-(5-(羟基甲基)-2-氧代

向冷却至0℃的搅拌下的IIb(45g，0.118mol)在THF(250mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(296mL，0.296mol)并在25℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤并在真空中干燥以获得IIc的白色固体(29g，92％)。

LC_MS：C

步骤4：(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]

向冷却至0℃的搅拌下的IIc(29g，0.109mol)在无水DMF(300mL)中的溶液添加三乙胺(45.7mL，0.328mol)和甲磺酰氯(17mL，0.218mol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤，在真空中干燥，以获得IId的白色固体(30g，80％)。

LC_MS：C

步骤5：(R)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代

向冷却至0℃的搅拌下的IId(30g，0.087mol)在DMF(300mL)中的溶液添加叠氮化钠(17g，0.262mol)并在60℃下加热3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤并在真空中干燥，以获得IIe的白色固体(22g，87％)。

LC_MS：C

步骤6：(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代

向搅拌下的IIe(22g，0.075mol)在THF∶MeOH(1∶1)(400ml)中的溶液添加10％钯碳(7g)并在H

LC_MS：C

中间体II的纯化：Boc保护：向搅拌下的粗制物质II(15g，0.056mol)在1，4二氧六环∶水(1∶1，200mL)中的溶液添加Na

将Boc保护的II(12g，0.033mmol)置于1，4二氧六环(60mL)中并在0℃下向其添加在二

LC_MS：C

步骤1：(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)

向冷却至0℃的搅拌下的TBDMS-Cl(5.74g，0.0384mol)、咪唑(3.4g，0.0512mol)、DMAP(0.31g，0.0025mol)在DMF(15mL)中的溶液添加在DMF(15mL)中的(S)-5-(羟基甲基)

LC_MS：C

步骤2：(S)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代

向搅拌下的IIa(3.92g，0.0171mol)和6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]

LC_MS：C

步骤3：(S)-6-(5-(羟基甲基)-2-氧代

向冷却至0℃的搅拌下的IIIb(5g，0.0132mol)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(29.38mL，0.0293mol)并在25℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤并在真空中干燥以获得IIIc的白色固体(3.0g，85％)。

LC_MS：C

步骤4：(S)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]

向冷却至0℃的搅拌下的IIIc(3g，0.0113mol)在无水DMF(30mL)中的溶液添加三乙胺(3.15mL，0.0226mol)和甲磺酰氯(1.05mL，0.0135mol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并过滤。将获得的固体在真空中干燥以获得IIId的白色固体(2.8g，73％)。

LC_MS：C

步骤5：(S)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代

向冷却至0℃的搅拌下的IIId(2.8g，0.00816mol)在DMF(28mL)中的溶液添加叠氮化钠(1.3g，0.0204mol)并在60℃下加热3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并过滤。将获得的固体在真空中干燥以获得IIIe的白色固体(1.9g，80％)。

LC_MS：C

步骤6：(R)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代

向搅拌下的IIIe(1.9g，0.00653mol)在THF∶MeOH(1∶1)(40ml)中的溶液添加10％钯碳(0.6g)并在H

LC_MS：C

在氮气氛下在室温下向搅拌下的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(75g，0.3598mol)在1，4-二氧六环(1500mL)中的溶液添加叔丁醇钠(110.65g，1.1514mol)并搅拌30分钟。然后在室温下在30分钟的时间中逐滴添加乙醇酸乙酯(112.37g，1.0794mol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。

之后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以除去二氧六环。将获得的残留物用水(750mL)稀释并使用HCl(1.5N)中和。将沉淀的固体滤出并在真空下干燥以得到作为灰白色固体的化合物IV。产率：60g，89.9％LC_MS：C

步骤1：(R)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代

向搅拌下的IV(2.5g，13.51mmol)和IIIa(3.43g，14.86mmol)在无水1，4-二氧六环(40mL)中的溶液添加叔丁基-X-膦甲磺酰氯配合物(0.53g，0.67mmol)和叔丁醇钠(1.94g，20.27mmol)并脱气20分钟。然后，将其在密封管中在100℃下加热16小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。将其通过硅胶上的柱色谱(230至400目，在石油醚中的25％至30％乙酸乙酯)进行纯化以得到Va(3g，59％)。

LC_MS：C

步骤2：(R)-6-(5-(羟基甲基)-2-氧代

向冷却至0℃的搅拌下的Va(3g，7.89mmol)在THF(30mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(15.8mL，15.78mmol)并在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱(230至400目，在石油醚中的50％至50％乙酸乙酯)进行纯化以得到Vb(1.5g，71％)。LC_MS：C

步骤3：(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]

向冷却至0℃的搅拌下的Vb(1.5g，5.63mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加三乙胺(2.3mL，16.91mmol)和甲磺酰氯(0.69mL，8.45mmol)并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将所得固体过滤，用石油醚洗涤并通过真空干燥，以得到Vc的棕色固体(1.2g，63％)。LC_MS：C

步骤4：(R)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代

向冷却至0℃的搅拌下的Vc(1.2g，3.48mmol)在DMF(12mL)中的溶液添加叠氮化钠(0.56g，8.72mmol)并在65℃下加热3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤，用石油醚洗涤并干燥以得到Vd的棕色固体(0.7g，70％)。

LC_MS：C

步骤5(S)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代

在室温下向搅拌下的Vd(0.7g，2.40mmol)在THF∶MeOH(1∶1)(40ml)中的溶液添加PPh

LC_MS：C

步骤-1：6-氯吡啶-2，3-二胺(VIa)的合成

向搅拌下的2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(30g，172.8mmol)在EtOH(300mL)和H

产率：18g，72.5％

LC_MS：C

步骤-2：乙基(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)甘氨酸酯(VIb)的合成

向搅拌下的Va(18g，125.3mmol)在无水DMF(180mL)中的溶液添加K

LC_MS：C

步骤-3：6-氯-1，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(2H)-酮(VIc)的合成

向搅拌下的VIb(12g，52.2mmol)在无水1，4-二氧六环(120mL)中的溶液添加NaH(0.62g，15.6mmol)。将所得混合物加热至100℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温用EtOAc(300mL)稀释并用水(2×150mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的25％EtOAc洗脱进行纯化以得到作为棕色固体的纯的产物VIc。

产率：7g，73.22％

UPLC-MS：C

步骤-4：6-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(VId)的合成

向VIc(7g，38.25mmol)在1，4-二氧六环(70mL)中的溶液添加MnO

LC_MS：C

步骤-5：6-氯-4-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(VIe)的合成

向搅拌下的VId(1g，5.5mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液添加K

LC_MS：C

步骤-6：4-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，6(4H，5H)-二酮(VIf)的合成

将搅拌下的VIe(0.7g，3.5mmol)在二氧六环(60mL)和水(60mL)中的溶液用N

LC_MS：C

步骤-7：5-(2，2-二乙氧基乙基)-4-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，6(4H，5H)-二酮(VIg)的合成

向搅拌下的VIf(0.5g，2.82mmol)在无水DMSO(10mL)中的溶液添加Cs

LC_MS：C

步骤-8：2-(4-甲基-3，6-二氧代-4，6-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪--5(3H)-基)乙醛(VI)的合成

将VIg(0.4g，1.3mmol)在1.5N HCl(4mL)中的溶液加热至80℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释并用水(2×20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物VI。将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。产率：0.2g，64.5％。

LC_MS：C

步骤-1：6-氯-3-(2，2-二乙氧基乙氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪(VIIa)的合成

向搅拌下的VId(25g，138.12mmol)在无水DMF(400mL)中的溶液添加K

LC_MS：C

步骤-2：3-(2，2-二乙氧基乙氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6(5H)-酮(VIIb)的合成

将搅拌下的VIIa(10.5g，35.353mmol)在二氧六环(105mL)和水(105mL)中的溶液用N

LC_MS：C

步骤-3：3-(2，2-二乙氧基乙氧基)-5-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6(5H)-酮(VIIc)的合成

在氮气氛下向搅拌下的VIIb(15g，53.76mmol)在无水THF(150mL)中的溶液添加1MLHMDS在己烷中的溶液(161mL，161.3mmol)并在0℃下搅拌30分钟。然后添加甲基碘(6.7mL，107.52mmol)。允许所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并用NH

产率：3g，19％

LC_MS：C

步骤-4：2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙醛(VII)的合成

将VIIc(3g，10.23mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至0℃并添加三氟乙酸(15mL)。允许反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(100mL)溶液洗涤随后用盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物VII。将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。

产率：1.7g，75％。

LC_MS：C

(R)-6-(5-(氨基甲基)-2-氧代

LC_MS：C

在氮气氛下在室温下向搅拌下的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺I(10g，0.0479mol)在1，4-二氧六环(1.5L)中的溶液添加叔丁醇钠(14.75g，0.1535mol)并搅拌30分钟。然后在室温下在30分钟的时间中逐滴添加巯基乙酸乙酯(11.53g，0.0959mol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。

之后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以除去二氧六环。将获得的残留物用水(750mL)稀释并使用HCl(1.5N)中和。将沉淀的固体滤出并干燥以得到作为灰白色固体的化合物VIIa。产率：6g，62.5％；

LC_MS：C

步骤1：(R)-5-(羟基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)

在室温下向搅拌下的化合物IXa(6g，0.0297mol)和(R)-5-(羟基甲基)

步骤2：(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)

在氮气氛下在0℃下向搅拌下的IXb(4g，0.0141mol)在无水DMF(40mL)中的溶液依次添加三乙胺(5.5mL，0.0425mol)和甲磺酰氯(2.43，0.0215mol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。之后将反应混合物用水淬灭，将形成的固体过滤，用石油醚洗涤并干燥以得到作为棕色固体的化合物IXc(3g，粗制物质)，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。LC_MS：C

步骤3：(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)

在氮气氛下在0℃下向搅拌下的IXc(3.0g，0.0083mol)在DMF(30mL)中的溶液添加叠氮化钠(2.16g，0.033mol)。然后将反应混合物加热至65℃并搅拌3小时。之后，将反应混合物用水淬灭，将获得的固体过滤，用石油醚洗涤并干燥以得到作为棕色固体的化合物IXd(1.7g，66.66％)。

LC_MS：C

步骤4：(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)

在氮气氛下在室温下向搅拌下的化合物IXd(1.7g，0.0055mol)在THF:H2O(1:1)的混合物(80mL)中的溶液添加PPh

步骤-1：6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-7-氟-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(Xa)的合成

在氮气氛下在室温下向搅拌下的VIg(0.5g，1.70mmol)在无水乙腈和DMF(2:1)的混合物(10mL)中的溶液添加selectfluor(1.6g，5.11mmol)。将所得混合物继续在室温下搅拌24小时。反应完成之后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc(2×50mL)萃取并用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。然后将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在石油醚中的20％EtOAc洗脱进行纯化以得到作为棕色固体的Xa。产率：0.15g，28.32％。

LC_MS：C

步骤-2：2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(X)的合成

在氮气氛下在0℃下向冷却至0℃的搅拌下的Xa(0.15g，0.48mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物冷却并用10％碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na

LC_MS：C

步骤-1：7-氯-6-(2，2-二乙氧基乙氧基)-4-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XIa)的合成

在0℃下向搅拌下的VIg(1.0g，3.41mmol)在无水CHCl

LC_MS：C

步骤2：2-((7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(XI)的合成向冷却至0℃的XIa(0.3g，0.9174mmol)在DCM(20mL)中的混合物添加TFA(1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却并用10％碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na

LC_MS：C

步骤-1：6-氯-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XV)的合成在氮气氛下在0℃下向搅拌下的Vid(5g，27.54mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液依次添加K

步骤-2：4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，6(4H，5H)-二酮(XIIb)的合成

将搅拌下的XIIa(3.7g，17.70mmol)在二氧六环(80mL)/水(40mL)的混合物中的溶液用N

LC_MS：C

步骤3：6-(2，2-二乙氧基乙氧基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XIIc)的合成

在氮气氛下在室温下向搅拌下的XIIb(2.7g，14.13mmol)在无水DMSO(30mL)中的溶液在室温下添加Cs

LC_MS：C

步骤4：2-((4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(XII)的合成

向冷却至0℃的XIIc(0.5g，1.62mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物逐滴添加TFA(0.25mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物冷却并用10％碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na

LC_MS：C

化合物1：6-(5-(2-((2-((4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代

向VI(0.2g，0.91mmol)和胺，II(0.3g，1.09mmol)在无水MeOH(6mL)和DCM(6mL)的混合物添加AcOH(0.1mL)并允许搅拌5小时。向其添加氰基硼氢化钠树脂(0.73g，1.82mmol)并搅拌15分钟。然后将反应混合物过滤并将滤液浓缩以除去MeOH。将残留物用DCM(20mL)稀释并用水(2×20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在DCM中的3％MeOH洗脱进行纯化以得到作为橙色固体的作为化合物1的纯的产物(60mg)。产率：60mg，14％。

LC_MS：C

HPLC：RT 6.46分钟。Phenomenex Gemini柱(NX-C18 150×4.6)mm 3μ，流动相A：10mM NH

化合物2：6-(5-(2-((2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代

向VII(0.8g，3.6mmol)和胺I(1.22g，4.3mmol)在无水MeOH(13mL)和DCM(13mL)中的混合物添加AcOH(0.5mL)并允许搅拌5小时。向其添加氰基硼氢化钠树脂(2.92g，7.3mmol)并搅拌15分钟。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残留物用DCM(50mL)稀释并用水(2×30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物质通过使用硅胶(60至120目)的柱色谱通过用在DCM中的5％MeOH洗脱进行纯化以得到作为橙色固体的标题化合物。产率：0.5g，28％。

LC_MS：C

化合物3：(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

向醛VI(0.3g，1.37mmol)和胺II(0.45g，1.64mmol)在无水甲醇(20mL)和二氯甲烷(20mL)中的混合物添加AcOH(0.10mL)并允许在室温下搅拌16小时。向其添加MP-氰基硼氢化物树脂(1.09g，2.73mmol)并在室温下再搅拌15分钟。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和10％NaHCO

LC_MS：C

HPLC：96.21％；8.03分钟；HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。

手性SFC：保留时间：2.44分钟；柱：YMC Amylose-SA，共溶剂：IPA中0.5％DEA，流量：5mL/分钟，进样量：15μL，出口压力：100巴，温度：35℃

化合物4：(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

使用类似于化合物3的操作从中间体III和中间体VI合成化合物4。

LC_MS：C

HPLC：96.32％；8.04分钟；HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。

手性SFC：保留时间(RT)：3.99分钟(异构体-I)；柱：YMC Amylose-SA，共溶剂：IPA中0.5％DEA，流量：5mL/分钟，进样量：15μL，出口压力：100巴，温度：35℃。

化合物5：(S)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

使用类似于化合物3的操作从中间体II和中间体VII合成化合物5。产率：0.03gm，16％；

LC_MS：C

化合物6：(R)-6-(5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

使用类似于化合物3的操作从中间体III和中间体VII合成化合物6。

产率：0.9g，24％；

LC_MS：C

化合物7：(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

向搅拌下的VI(0.2g，0.9mmol)、胺V(0.24g，0.9mmol)在MeOH∶DCM(1∶1，50ml)中的悬浮液添加冰乙酸(0.2mL)并在室温下搅拌16小时。然后，添加氰基硼氢化物树脂(0.68g，1.36mmol)并在室温下搅拌15分钟。反应完成之后，过滤以除去树脂并将滤液在减压下浓缩以得到粗制物质。将粗制物质通过制备型HPLC色谱进行纯化以得到作为甲酸盐的标题化合物(浅黄色无定形粉末，0.06g，15％)。

LC_MS：C

化合物8：(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

向化合物VI(0.2g，0.916mmol)和胺VIII(0.243g，0.916mmol)在无水甲醇(20mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中的混合物添加AcOH(0.40mL)并允许在室温下搅拌16小时。向其添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.058g，0.549mmol)并在室温下搅拌另外的10分钟。将反应混合物用在水中的1％HCOOH淬灭并在减压下浓缩以得到粗制产物。将获得的粗制产物进一步通过使用硅胶(230至400目)的柱色谱用在二氯甲烷中的6％甲醇洗脱进行纯化以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物8)(白色无定形粉末，0.120g，28.80％)。

LC_MS：C

化合物9：(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

使用类似于实施例7的操作从中间体V和中间体VII合成作为甲酸盐的化合物9。

LC_MS：C

化合物10：(S)-6-(5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

在氮气氛下在室温下向X(0.1g，0.4219mmol)和V(0.13g，0.5063mmol)在无水MeOH(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物中的混合物依次添加AcOH(0.3mL)和2-甲基吡啶硼烷配合物(0.027g，0.25mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用在水中的1％HCOOH淬灭并在真空中浓缩以得到粗制物质。将获得的粗制物质进一步通过制备型HPLC进行纯化，将合并的级分浓缩并将所得固体与乙醚一起研磨以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物10，浅黄色固体)。

LC_MS：C

化合物11：(S)-6-(5-(((2-((4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

在室温下向XII(0.15g，0.6437mmol)和V(0.18g，0.7081mmol)在无水MeOH(20mL)/二氯甲烷(20mL)的混合物中的混合物添加AcOH(0.5mL)随后添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.045g，0.4248mmol)。将所得混合物继续搅拌1小时。反应混合物完成之后，将反应混合物用在水中的1％HCOOH淬灭并在真空中浓缩。将获得的粗制物质进一步通过制备型HPLC进行纯化，将合并的级分浓缩并将所得固体与乙醚一起研磨以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物11，灰白色固体)。

LC_MS：C

化合物12：(S)-6-(5-(((2-((7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代

在氮气氛下在室温下向XI(0.15g，0.5928mmol)和V(0.17g，0.6521mmol)在无水MeOH(20mL)/DCM(20mL)的混合物中的混合物添加AcOH(0.5mL)和2-甲基吡啶硼烷配合物(0.038g，0.3557mmol)并搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用在水中的1％HCOOH淬灭并在真空中浓缩以得到粗制物质。将获得的粗制物质进一步通过制备型HPLC进行纯化，将合并的级分浓缩并将所得固体与乙醚一起研磨以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物12，0.045g，灰白色固体)。

LC_MS：C

化合物13：(S)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)

在氮气氛下在室温下向化合物VI(0.2g，0.916mmol)和化合物IX(0.257g，0.916mmol)在无水甲醇(20mL)/二氯甲烷(20mL)的混合物中的混合物添加AcOH(0.40mL)并允许搅拌16小时。向其添加2-甲基吡啶硼烷配合物(0.058g，0.549mmol)并在室温下搅拌另外的15分钟。将反应混合物用在水中的1％HCOOH淬灭并在减压下浓缩以得到粗制产物。将粗制产物通过使用硅胶(230至400目)的柱色谱用在二氯甲烷中的6％甲醇洗脱进行纯化以得到作为甲酸盐的标题化合物(化合物13，浅黄色固体(0.100g，22.43％)。

LC_MS：C

化合物14：(S)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5，6-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]噻嗪-6-基)

在氮气氛下在室温下向VII(0.17g，0.77mmol)和IX(0.24g，0.853mmol)在无水MeOH(20mL)/DCM(20mL)中的混合物添加AcOH(0.2mL)和2-甲基吡啶硼烷配合物(0.058g，0.54mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。反应混合物完成之后，将反应混合物用在水中的1％HCOOH淬灭并在真空中浓缩以得到粗制物质。将粗制物质通过柱色谱通过用在二氯甲烷中的7％甲醇洗脱进行纯化。将获得的纯的产物进一步与乙醚一起研磨以得到作为甲酸盐的纯的产物(化合物14，浅黄色固体，25mg且8.68％)。

LC_MS：C

实施例4

生物活性(抗菌活性)：由于其强效的抗菌作用，式(I)化合物是令人感兴趣的。使用基于以下最小抑制浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)方案的测定，关于其抑制例如以下的细菌物种生长的能力来评价本文中公开的本公开内容化合物实现抗菌作用的能力：大肠杆菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、肺炎克雷伯菌ATCC 13883、鲍曼不动杆菌ATCC 19606、铜绿假单胞菌ATCC 27853和粪肠球菌ATCC 29212。

使受试细菌在卢里亚-贝尔塔尼肉汤培养基(Luria Bertani Broth)(HIMEDIAM1245)中生长，将25克粉末溶于1000ml蒸馏水中，并通过在15磅(lb)压力(121℃)下高压灭菌20分钟进行灭菌。通过在37℃下孵育48小时来检查培养基无菌性。

将在-80℃下作为甘油储液储存的细菌培养物在LB琼脂平板上进行传代培养以获得分离的菌落。在LB肉汤培养基中培养每个菌株的单个菌落。将培养物在37℃，200rpm下孵育直至它们达到0.8至1的光密度(OD600nm)。将该对数期培养物在LB肉汤中稀释至细胞数为5-8*10^5CFU/mL，用作MIC实验的接种物。将受试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中至4mg/ml的储液浓度。在96孔V底微量滴定板中从A至H行制备该DMSO储液的二倍稀释系列。将3μL体积的这些稀释液转移到96孔平底微量滴定测定板。包括监测DMSO的影响和培养基无菌性的对照。每个孔用150μL上述稀释的培养物接种。将板在37℃下在潮湿的培养箱中孵育过夜。第二天早晨，使用分光光度计在600nM波长下读取板。最小抑制浓度(MIC)定义为显示无浊度的孔包含的最低药物浓度。表1中报道了针对代表性革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis))和革兰氏阴性(大肠杆菌、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)鲍曼不动杆菌(A.baumannii))病原体确定的抗菌活性(MIC)。属于式I的示例性化合物表现出对于革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体二者的高效抗菌活性。

表1

实施例5

酶抑制测定：确定针对大肠杆菌促旋酶超螺旋化和大肠杆菌Topo IV解除连接(decatenation)的IC

属于式I的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于通过抑制细菌II型拓扑异构酶(即DNA促旋酶和Topo IV)来杀伤革兰氏阳性和革兰氏阴性菌或抑制其生长。

本公开内容还提供了通过使用大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶抑制细菌拓扑异构酶来治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性菌二者引起的感染的证据。

大肠杆菌DNA促旋酶超螺旋化测定的操作

使用从Inpiralis获得的试剂盒(K0001)测定大肠杆菌促旋酶超螺旋化及其抑制，并且对方案(PMID：2172086)进行必要的修改。将待测试化合物与在30μl反应体积中的2.5nM大肠杆菌DNA促旋酶和3.2％DMSO一起孵育10分钟。然后通过添加60ng松弛型pBR322质粒DNA开始反应，并在37℃下继续反应45分钟。反应混合物含有35mM Tris.HCl(pH7.5)、24mM KCl、1.8mM亚精胺、4mM MgCl

大肠杆菌拓扑异构酶IV解除连接测定的操作

使用从Inpiralis获得的试剂盒(D4002)测定大肠杆菌拓扑异构酶IV解除连接活性及其抑制作用，并且类似于促旋酶超螺旋化测定对试剂盒方案进行必要的修改。将待测试化合物与30μl反应体积中的5nM大肠杆菌拓扑异构酶IV和3.2％DMSO一起孵育10分钟。通过添加60ng kDNA开始反应，并在37℃下继续反应40分钟。最终的反应混合物含有40mMTris.HCl(pH 7.6)、100mM谷氨酸钾、10mM乙酸镁、10mM DTT、1mM ATP和50μg/ml白蛋白。通过添加0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL2％SDS终止反应，并在37℃下再孵育30分钟。然后添加4μL STEB(40％(w/v)蔗糖、100mM Tris-HCl(pH 8)、1mM EDTA、0.5mg/ml溴酚蓝)，并通过琼脂糖凝胶电泳分离kDNA/微环形式(minicircle form)。将1％琼脂糖凝胶在1×TAE(40mMTris、20mM乙酸、1mM EDTA)中以4V/cm运行3小时。为了使DNA可视化，用0.7μg/mL溴化乙锭将凝胶染色10分钟，并通过用水洗涤数次除去过量的染料。通过光密度法使用QuantityOne Software(Bio-rad)从凝胶图像中对凝胶孔内的动质体DNA(Kinetoplast DNA)带和每个反应中迁移到凝胶中的解除连接微环进行定量来确定IC

使用对于促旋酶抑制的基于凝胶的超螺旋化测定和对于Topo IV抑制的解除连接测定，针对大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶评价属于式I的代表性实施例。细菌II型Topo异构酶(促旋酶和Topo IV)的结果示于表2中。表2中示出的结果表明属于式I的化合物通过抑制细菌II型拓扑异构酶活性发挥其抗菌活性并表示对于所观察到的化合物的抗菌活性具有双重抑制模式。

表2

为了测试来自该系列的化合物是否能够保持对临床细菌菌株的抗菌活性，根据标准CLSI指南使用五种革兰氏阴性菌物种(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌(E.cloacae))的临床菌株对来自该系列的代表性化合物(化合物7)进行抗菌敏感性研究(MIC

表3：MIC

hERG抑制测定

为了测试来自该系列的化合物是否具有通过抑制心脏离子通道，特别是钾通道(IKr，hERG)引起的任何安全风险，使用电生理测定测试了化合物以评价其对hERG离子通道的潜在活性。使用QPatch HTX自动电生理学测试了化合物对人ether a go-go相关基因(human ether a go-go related gene，hERG)K+通道的抑制。使用从300μM的最大最终测试浓度的三倍系列稀释生成6点浓度响应曲线并且结果示于表4中。

将化合物在DMSO中溶解至100mM，然后在HBPS中稀释至300μM。使用来自最高测试浓度的3.16倍系列稀释生成6点浓度响应曲线。

操作：

从稳定表达全长hERG钾通道的中国仓鼠卵巢细胞系进行电生理记录。使用QPatchHTX平台(Sophion)在室温(21至23℃)下在全细胞膜片钳配置中测量单一细胞离子电流。胞内溶液含有(mM)：120KF、20KCl、10EGTA、10HEPES，并缓冲至pH 7.3。胞外溶液(HEPES缓冲生理盐水，HBPS)含有(mM)：145NaCl、4KCl、2CaCl

表4：hERG IC

优势

如本主题中所述的上述实行实施例及其等同方式具有许多优势，包括所描述的那些优势。

通过新机制抑制细菌拓扑异构酶，本公开内容的化合物显示出针对多种病原体(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌)的高抗菌活性。

尽管已经参考本发明的某些实施方案相当详细地描述了本主题，但是其他实施方案也是可能的。因此，本公开内容的精神和范围不应限于本文中包含的实施方案的描述。