富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法。

背景技术

富马酸丙酚替诺福韦片，商品名

目前，已经尚无报道的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，因此，寻找工艺简单、节能、制得的产品崩解性和溶出度好的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备工艺是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了提供一种富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法。本发明的制备方法，采用粉末直压工艺，工艺过程大大简化，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，大大提高药物的崩解性，提高药物溶出度，工业自动化程度高，显著降低生产成本，工艺适应性强。

本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，其包括以下步骤：

1、称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物A；

2、将步骤1得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B；

3、将步骤2得到的混合物B压片，得到片C；

4、将步骤3得到的片C进行包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂即可。

步骤1中，所述的富马酸丙酚替诺福韦优选先经过粉碎；粉碎的方法优选机械粉碎，粉碎筛网目数为80目～150目；所述的粉碎的粒径优选D90为40～150μm。

步骤1中，所述的乳糖优选先过筛处理；所述的过筛的粒径优选20目～50目，进一步优选30目～40目。

步骤1中，所述微晶纤维素型号优选SH101。

步骤1中，所选乳糖型号优选直压100目。

步骤3中，所述的压片的硬度优选5kg～15kg。

步骤3中，所述的压片的压片主压力优选5KN～15KN。

步骤4中，所述的包衣的物料温度优选40℃～50℃。

步骤4中，所述的包衣的优选包衣增重3％～5％，所述的包衣增重％＝(步骤4得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂的质量-步骤3得到的片C的质量)/步骤3得到的片C的质量×100％。

本发明中，所述的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂优选进行包装，所述的包装材料优选聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯或者高密度聚乙烯瓶。

本发明所述的富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，优选包括以下步骤：

①、将富马酸丙酚替诺福韦机械粉碎，乳糖过筛处理，备用；

②、称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物A；

③、将步骤②得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B；

④、将步骤③得到的混合物B压片，得到片C；

⑤、将步骤④得到的片C进行包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂即可；

⑥、将步骤⑤制得的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂包装，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。

本发明还提供了上述制备方法制得的富马酸丙酚替诺福韦片剂。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂均市售可得。

本发明中，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，采用粉末直压工艺，工艺过程大大简化，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，大大提高药物的崩解性，提高药物溶出度，工业自动化程度高，显著降低生产成本，工艺适应性强。

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1(170630)

富马酸丙酚替诺福韦片剂制备方法采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将富马酸丙酚替诺福韦机械粉碎(D90为40μm～150μm)，乳糖过30目筛处理，备用。

(2)按750片批量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.5mm，预压厚度2.8mm，片剂硬度5kg～10kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂，包衣物料温度45℃±5，包衣增重4.0％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂用高密度聚乙烯瓶(内含1g干燥剂)包装，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。

实施例2(170705-1)

富马酸丙酚替诺福韦片剂制备方法采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将富马酸丙酚替诺福韦机械粉碎(D90为40μm～150μm)，乳糖过30目筛处理，备用。

(2)按750片批量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.6mm，预压厚度2.8mm，片剂硬度5kg～10kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂，包衣物料温度45℃±5，包衣增重4.0％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂用高密度聚乙烯瓶(内含1g干燥剂)包装，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。

实施例3(170711)

富马酸丙酚替诺福韦片剂制备方法采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将富马酸丙酚替诺福韦机械粉碎(D90为40μm～150μm)，乳糖过30目筛处理，备用。

(2)按750片批量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.4mm，预压厚度2.5mm，片剂硬度5kg～10kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂，包衣物料温度45℃±5，包衣增重4.0％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂用高密度聚乙烯瓶(内含1g干燥剂)包装，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。

实施例4(181024-1)

富马酸丙酚替诺福韦片剂制备方法采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将富马酸丙酚替诺福韦机械粉碎(D90为40μm～150μm)，乳糖过30目筛处理，备用。

(2)按200片批量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.0mm，预压厚度3.5mm，片剂硬度10kg～15kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂，包衣物料温度45℃±5，包衣增重5.0％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂用高密度聚乙烯瓶(内含1g干燥剂)包装，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。

实施例5(181101-2)

富马酸丙酚替诺福韦片剂制备方法采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将富马酸丙酚替诺福韦机械粉碎(D90为40μm～150μm)，乳糖过30目筛处理，备用。

(2)按200片批量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.1mm，预压厚度3.5mm，片剂硬度10kg～15kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂，包衣物料温度45℃±5，包衣增重5.0％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂用高密度聚乙烯瓶(内含1g干燥剂)包装，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。

实施例6(100190102)

富马酸丙酚替诺福韦片剂制备方法采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将富马酸丙酚替诺福韦机械粉碎(D90为40μm～150μm)，乳糖过40目筛处理，备用。

(2)按15万片批量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂硬度5kg～15kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂，包衣物料温度45℃±5，包衣增重5.0％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将步骤(5)得到的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂用高密度聚乙烯瓶(内含1g干燥剂)包装，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。

对所述实施例1-6和参比制剂(药监局批准的美国吉利德公司原研进口片剂)一同进行溶出比对。

实施例1-6及参比制剂富马酸丙酚替诺福韦片剂在50mM pH4.5醋酸溶液中的溶出数据表(温度37±0.5℃)

实施例6及参比制剂008478和013162批次富马酸丙酚替诺福韦片剂在pH2.0盐酸溶液中的溶出数据表(温度37±0.5℃)

实施例6及参比制剂008478和013162批次富马酸丙酚替诺福韦片剂在

pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出数据表(温度37±0.5℃)

实施例6及参比制剂008478和013162批次富马酸丙酚替诺福韦片剂在水中的溶出数据表(温度37±0.5℃)

从均匀度的结果来看，不论总混还是预混RDS均小于3％，即说明已混合均匀。粉末直压工艺可以顺利在GMP车间进行生产。

上述实验表明：

本发明的实施例1-6是粉末直压，操作简单，溶出过程中崩解现象较好，且均为快速溶出，能与参比制剂溶出一致。

实施例6制得富马酸丙酚替诺福韦片剂在50mM pH4.5醋酸盐缓冲溶液中的溶出数据表(加速条件为40℃/75％RH)

上述溶出数据表明，采用高密度聚乙烯瓶(内含1g干燥剂)包装，在加速条件下(40℃/75％RH)溶出无显著变化，本发明采用高密度聚乙烯瓶包装，产品在加速过程中稳定性良好。