一种恶拉戈利中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种恶拉戈利中间体的制备方法。

背景技术

恶拉戈利钠（结构式V）是口服给药的非肽小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导。给药会对黄体生成素和卵泡刺激素产生剂量依赖性抑制，降低卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度。2018年7月，该药获得FDA批准，用于治疗患有中度至重度子宫内膜异位症疼痛的女性。值得一提的是，恶拉戈利钠是十年来首个获FDA批准用于该适应症的口服疗法；

目前恶拉戈利钠的主要合成路线为专利CN100424078C报道的化合物合成路线如下：

步骤一：

步骤二：

步骤三：

化合物报道路线中，芳基偶联反应采用的是四三苯基膦钯作为催化剂，后处理需要柱层析纯化，纯化困难，且重金属残留风险较高，从而导致API质量控制困难。

原研NEUROCRINE BIOSCIENCE公司进一步开发了合成该化合物的专利路线（专利WO2009062087A1）如下：

步骤一：

步骤二：

步骤三：

该路线在化合物专利的基础上对多个步骤进行了工艺改进，但依旧无法解决芳基偶联中间体纯化的问题，金属钯的残留对于原料药的质量控制以及工艺稳定性都带来了一定挑战。

发明内容

本发明的目的在于提供一种恶拉戈利中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种恶拉戈利中间体的制备方法，在催化剂和碱的存在下，化合物II和化合物III在有机溶剂中加热到50-100℃回流偶联反应得到化合物I；化合物I即为5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-1-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-6-甲基嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮。

合成路线图如下：

所述化合物II的结构式为

所述化合物III的结构式为

所述催化剂为2-甲基-N1，N3-二邻甲苯基苯-1,3-二胺，且其结构式为

优选的是，所述碱为Rb

上述任一方案中优选的是，所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、丙酮以及1，4-二氧六环中的一种。

本发明的技术效果和优点：该一种恶拉戈利中间体的制备方法采用2-甲基-N1，N3-二邻甲苯基苯-1,3-二胺作为偶联催化剂有效避免了传统偶联金属催化剂的金属残留，提高了中间体的质量，反应条件温和，操作简单，催化剂稳定，不易失活，无需厌氧的苛刻反应条件且大大降低了工艺制备成本。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

在5L的三口反应瓶中，依次加入化合物II，500.0g，化合物III，238.2g，碳酸钾484g，和2-甲基-N1，N3-二邻甲苯基苯-1,3-二胺35.3g，搅拌升温至100℃回流反应10小时，薄层色谱法显示原料转化完全后，往反应液中滴加醋酸水溶液，溶液的配比为70.07g醋酸/1L水，搅拌析出白色固体，过滤得到产物化合物I 478g，收率：95.98%。

实施例2：

在2L的三口反应瓶中，依次加入化合物II，100.00g，化合物III，47.64g，碳酸铯228.31g，2-甲基-N1，N3-二邻甲苯基苯-1,3-二胺7.06g，搅拌升温至60℃回流反应6小时，薄层色谱法显示原料转化完全后，往反应液中滴加醋酸水溶液，溶液的配比为14.01g醋酸/500ml水，搅拌析出白色固体，过滤得到产物化合物I 90.6g，收率：91%。

催化剂2-甲基-N1，N3-二邻甲苯基苯-1,3-二胺的合成路线如下：

实验操作：

室温下往干燥的500ml三口反应瓶中加入1，4-二氧六环200ml，加入2，6-二氨基甲苯20g，邻溴甲苯58.8g，三叔丁基膦5.96g，叔丁醇钠47.20g，氮气置换三次保护，氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯4.5g，加入完毕后，升温至110℃反应直至薄层色谱检测显示2，6-二氨基甲苯全部反应完毕，即停止反应。往反应液中加入水200ml淬灭，用200ml的EA萃取产品，无水硫酸钠干燥，减压浓缩上硅胶柱分离得到目标化合物2-甲基-N1，N3-二邻甲苯基苯-1,3-二胺37.64g，收率76.06%。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。