一种含有匹可硫酸钠、氧化镁、枸橼酸和碳酸氢钾的药物组合物及其制备方法

技术领域

本公开涉及药物领域，尤其涉及一种含有匹可硫酸钠、氧化镁、枸橼酸和碳酸氢钾的药物组合物及其制备方法。

背景技术

复方匹可硫酸钠颗粒是辉灵制药公司开发一种新药，商品名：PREPOPIK

本品含有活性成分为匹可硫酸钠、氧化镁、枸橼酸和辅料碳酸氢钾，因匹可硫酸钠含量较低，仅占0.62％，且上述物料均为盐类，遇水易溶解，用通用的制剂技术难以获得含量均一的颗粒，对制剂工艺提出较大挑战。专利CN101820859《制备包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠的药物产品的方法，包含通过该方法获得细粒的药物组合物以及中间体》公开了一种制剂方法：a.将匹可硫酸钠溶液施加(可以喷的方式)到碳酸氢钾表面得到颗粒1；b.将氧化镁和枸橼酸混合，氧化镁粘附到枸橼酸表面，得颗粒2；c.颗粒1和2进行总混得颗粒3，颗粒3分装得到产品。该方法可以得到符合药品质量规定的品，但并不稳定。主要因为：1)匹可硫酸钠粘附在碳酸氢钾表面并不稳定，在后续总混和分装中可能会脱落，进入细粉导致样品并不均匀；2)颗粒2表面因包裹了氧化镁，流动性良好，而颗粒1含碳酸氢钾为盐，流动性一般，因而在后续总混和分装过程中也容易分层，导致产品不合格，给临床使用带来较大风险。3)该工艺还有一个较大的风险在于：匹可硫酸钠本身与枸橼酸接触时很不稳定，会发生显著降解。以氧化镁包裹枸橼酸目的是隔离匹可硫酸钠使之稳定，如果包裹效率发生变化或者运输过程导致匹可硫酸钠与枸橼酸有较多接触机会，则使产品稳定性遭受风险。

发明内容

为解决上述存在问题，本发明提供了一种制备含有匹可硫酸钠、氧化镁、枸橼酸和碳酸氢钾组合物的方法，所属的方法包括如下步骤：a.先将匹可硫酸钠和碳酸氢钾混合制粒，使匹可硫酸钠粘附/包裹到匹可硫酸钠颗粒表面，得到预混颗粒1；b.再将组合物中少部分比例氧化镁包裹到预混颗粒1表面，得到预混颗粒2；预混颗粒2与枸橼酸和大部分比例氧化镁(预混颗粒3)混合得到最终的组合物，分装得到产品。其特征在于：以少量的氧化镁包裹到已经粘附匹可硫酸钠的碳酸氢钾上，我们惊讶的发现，这种制备方法可以使匹可硫酸钠被后续包裹的氧化镁稳定的封锁在碳酸氢钾的表面，从而获得以下优势：1)完全避免后续工艺操作导致匹可硫酸钠脱落混入细粉，继而导致产品均匀度不良或失败；2)完全避免接触枸橼酸，从而使稳定性改善；3)碳酸氢钾包被氧化镁后，流动性改善，可与包被氧化镁的枸橼酸良好混合。

氧化镁包裹碳酸氢钾需要达到一定的厚度可以起到以上改良效果，而包裹量是有上限的，我们发现1～30％范围内均可以起到以上改良效果，超过30％，包裹效率降低，低于1％，则没有达到包裹的效果。比较优选的结果是3～20％，进一步优选为4～10％，更进一步优选为5～8％，应使休止角在25～35°。

为达到良好的混合均匀效果，预混颗粒2和预混颗粒3的粒径应进行控制，一般控制90％物料粒径在30～80目之间，进一步控制90％物料粒径在40～60目之间。

氧化镁和枸橼酸的混合可以在各种混合设备中进行，如在三维或多维混合设备中进行，氧化镁可以一次性加入，也可以分3～5次加入，以获得更好的混合效果，混合时间可以控制20～60min。

匹可硫酸钠粘附/包裹到碳酸氢钾表面上，可以溶液的方式喷雾到碳酸氢钾表面，然后进行干燥，过筛得到需要的预混颗粒1，可以在旋转的涂布机(类似包衣机)中进行；也可以在湿法制粒机中以湿法制粒、干燥的方式获得预混颗粒。

本组合物中，还含有糖精钠、香精等，也在总混过程中一并加入。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本发明，但不应对本发明造成限制。

[对比实施例]

表1.对比实施例组合物组成(单位剂量包装，每袋)

制备方法：

将碳酸氢钾筛分，获得40～60目组分，将匹可硫酸钠以纯化水溶解，得到溶液。将碳酸氢钾加入到旋转涂布机中，并在运转过程中将匹可硫酸钠溶液以定量的方式喷雾到碳酸氢钾表面上，通热空气进行干燥，筛分获得匹可硫酸钠和碳酸氢钾的预混颗粒1。

在三维混合器中，将氧化镁和枸橼酸(预先过筛获得40～60目组分)混合，使氧化镁包裹到枸橼酸表面，得到预混颗粒3。再加入糖精钠、香精和预混合颗粒1，进行总混，得到组合物。填充入铝箔袋中，得到产品。

[实施例1～4]

表2.实施例组合物组成(单位剂量包装，每袋)

制备方法：

将碳酸氢钾筛分，获得40～60目组分，将匹可硫酸钠与碳酸氢钾置于湿法制粒机中混合，然后以适量纯化水湿法制粒，干燥，筛分获得匹可硫酸钠和碳酸氢钾的预混颗粒1。

预混颗粒1和少部分比例氧化镁(表格中1*用量)在三维混合器中混合，使氧化镁包裹到粘附匹可硫酸钠的碳酸氢钾表面，得到预混颗粒2。

在三维混合器中，将剩余的大部分比例氧化镁(表格中2*用量)和枸橼酸(预先过筛获得40～60目组分)混合，使氧化镁包裹到枸橼酸表面，得到预混颗粒3。再加入糖精钠、香精和预混颗粒2，进行总混，得组合物。填充入铝箔袋中，得到产品。

测定对比实施例和各实施例1～4中的预混颗粒2、总混组合物的休止角，结果见表3：

表3：休止角测定结果

测定对比实施例和各实施例1～4总混组合物的含量均匀度。

将市售参比制剂、对比实施例和各实施例1～4得到的产品进行稳定性(温度40±2℃，湿度75±10％)研究，结果如下：

将对比实施例和实施例1～4的数据进行比对，可以知道：使用少部分比例氧化镁包裹碳酸氢钾后，可将匹可硫酸钠封闭在碳酸氢钾颗粒表面。可以达到如下效果：(1)改善预混颗粒2的流动性，从而实现总混颗粒的具有良好的混合均匀度；(2)将匹可硫酸钠与枸橼酸完全隔离，产品稳定性得到显著提高。

本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明本公开，而并非是对本公开的范围进行限定。对于所属领域的技术人员而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化或变型仍处于本公开的范围内。