一种银催化串联环化反应构筑手性4-氨基四氢咔唑

技术领域

本发明属于精细化学品技术领域，具体涉及手性4-氨基四氢咔唑衍生物及其制备方法。

背景技术

杂环化合物在自然界中有着非常重要的地位，并在自然界中广泛分布。杂环药物发现是药物化学的主要研究领域之一。目前大量具有药理学活性的杂环化合物在临床上已经开始使用，如长春新碱、吗啡、氯喹、哌替啶、磺胺嘧啶等。而四氢咔唑是典型的氮杂环化合物，早在上个世纪初，科研人员已经利用Fischer indole合成出了四氢咔唑，并且发现一些四氢咔唑类化合物表现出良好的生物活性，例如抗病毒、抗真菌、抗癌。特别是近期发现其还对治疗人类偏头痛和人类乳头瘤病毒表现出极好的药效。手性4-氨基四氢咔唑存在于多种天然产物中，例如Uleine、(+)-Leucomidine A、 (+)-Kopsihainanine A、Alstilobanine C、马钱子属生物碱番木鳖碱(strychnine)、Tubifolidine、白坚木碱(Aspidospermidine)、柯蒲木宁碱((-)-Kopsinine)和印度鸭脚树碱((-)-Venalstonine)等。因此，发展一种新颖和高效的方法来用于4-氨基四氢咔唑骨架的构筑对于多种天然产物的全合成具有重要意义。

串联反应不但节约了实验的成本和时间，也减轻了实验人员的工作量，实现了绿色化学和原子经济性。串联环化反应可以用来高效构筑环状结构：并环结构、稠环结构、螺环结构等。

发明内容

本发明的目的是提供手性4-氨基四氢咔唑衍生物及其制备方法。

本发明提供了一种手性4-氨基四氢咔唑衍生物及其制备方法，其中，该手性4-氨基四氢咔唑衍生物为式(I)所示的化合物：

其中，R

R为C1-C12的烷基，取代的或未取代的苯基、含有1-10个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基的取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6的烃基、C1-C6的烷氧基中的一种或多种；

4位氨基的手性为R型或S型，亚磺酰基的手性为R型或S型。

本发明提供了一种上述手性4-氨基四氢咔唑衍生物的制备方法，该方法包括：在催化剂，添加剂存在下，在有机溶剂中，式(II)所示的6-苯基-5-己炔亚胺经过串联环化反应得到式(I)所示的化合物；

具体实施方式

本发明提供了一种手性4-氨基四氢咔唑衍生物及其制备方法，其中，该手性4-氨基四氢咔唑衍生物为式(I)所示的化合物：

其中，R

R为C1-C12的烷基，取代的或未取代的苯基、含有1-10个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基的取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6的烃基、C1-C6的烷氧基中的一种或多种；

4位氨基的手性为R型或S型，亚磺酰基的手性为R型或S型；

在本发明中，C1-C12的烷基的具体实例例如可以为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基等。

C1-C6的烃基可以从上述的烷基的具体实例进行选择并进行满足相应限定即可。

C1一C6的烷氧基可以是上述的满足1-6个碳原子限定的烷基的具体实例形成的烷氧基。

含有1-10个碳原子的含硫杂环可以是不饱和硫杂环，也可以是饱和硫杂环，只要其杂环的环结构中以硫为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为1-10个，例如可以是未取代的或者 C1-C6的烷基取代的噻吩、未取代的或者C1-C6的烷基取代的氢化噻吩、未取代的或者C1-C7 的烷基取代的噻唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噻唑等。

优选地，R

优选地，R为C1-C6的烷基，取代的或未取代的苯基、含有2-6个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基的取代基各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基中的一种或多种；

4位氨基的手性为R型或S型，亚磺酰基的手性为R型或S型。

在本发明的一种优选的实施方式中，式(I)所示的化合物选自下式中所示的化合物中的一种：

(R)-2-甲基-N-((S)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a1)；

(R)-2-甲基-N-((R)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a2)；

(S)-2-甲基-N-((S)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a3)；

(S)-2-甲基-N-((R)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a4)；

(R)-2-甲基-N-((S)9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-b1)；

(R)-2-甲基-N-((R)9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-b2)；

(R)-N-((S)9-((4-叔丁基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-c1)；

(R)-N-((R)9-((4-叔丁基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-c2)；

(R)-N-((S)9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-d1)；

(R)-N-((R)9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-d2)；

(R)-N-((S)9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-e1)；

(R)-N-((R)9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-e2)；

(R)-N-((S)9-(4-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-f1)；

(R)-N-((R)9-(4-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-f2)；

(R)-N-((S)9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-g1)；

(R)-N-((R)9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-g2)；

(R)-N-((S)9-(4-氰基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-h1)；

(R)-N-((R)9-(4-氰基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-h2)；

(R)-2-甲基-N-((S)9-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-i1)；

(R)-2-甲基-N-((R)9-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-i2)；

(R)-N-((S)9-环丙基磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-j1)；

(R)-N-((R)9-环丙基磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-j2)；

(R)-2-甲基-N-((S)9-(噻吩-2-磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-k1)；

(R)-2-甲基-N-((R)9-(噻吩-2-磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-k2)；

(R)-2-甲基-N-((S)6-甲基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-l1)；

(R)-2-甲基-N-((R)6-甲基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(1-l2)；

(R)-2-甲基-N-((S)6-苯基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-m1)；

(R)-2-甲基-N-((R)6-苯基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-m2)；

(R)-N-((S)6-叔丁基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-n1)；

(R)-N-((R)6-叔丁基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-n2)；

(R)-N-((S)6-异丙基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-o1)；

(R)-N-((R)6-异丙基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-o2)；

(R)-N-((S)6-甲氧基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-p1)；

(R)-N-((R)6-甲氧基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-p2)；

(R)-N-((S)6-氟-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-q1)；

(R)-N-((R)6-氟-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-q2)；

(R)-N-((S)6-氯-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-r1)；

(R)-N-((R)6-氯-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-r2)；

(R)-N-((S)6-溴-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-s1)；

(R)-N-((R)6-溴-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-s2)；

(R)-N-((S)7-氯-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-t1)；

(R)-N-((R)7-氯-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-t2)。

本发明提供了一种上述手性4-氨基四氢咔唑衍生物的制备方法，该方法包括：在催化剂，添加剂存在下，在有机溶剂中，式(II)所示的6-苯基-5-己炔亚胺经过串联环化反应得到式(I)所示的化合物；

根据本发明，式(II)所示的化合物可以根据所需的式(I)进行具体的选择，其R

优选地，所述催化剂为AgNTf

其中，所述催化剂的用量可以在较宽范围内变动，例如式(II)所示的6-苯基-5-己炔亚胺和催化剂的用量的摩尔比为1∶0.1-0.5，优选为1∶0.1-0.3。

优选地，所述添加剂为LiCl、LiBr、LiOAc、LiOTf、LiClO

其中，所述添加剂的用量可以在较宽范围内变动，例如式(II)所示的6-苯基-5-己炔亚胺和添加剂的用量的摩尔比为1∶1-5，优选为1∶1-3。

优选地，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。

优选地，所述有机溶剂的用量使得式(II)所示的6-苯基-5-己炔亚胺的浓度为0.05-0.5mmol/mL。

优选情况下，所述串联反应的条件包括：温度为60-90℃，时间为4-12h。

下述的实施例可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。

实施例1：

(R)-2-甲基-N-((S)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a1)和 (R)-2-甲基-N-((R)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a2)的合成

将原料(R，E)-N-(2-(6-(叔丁基亚磺酰基亚胺基)己-1-炔-1-)苯基)-4-甲基苯磺酰胺V-1(1mmol)加到10 mL的史莱克管中，然后再加入碳酸锂(0.24mg，3mmol)，六氟锑酸银(6.8mg，0.2mmol)，排除空气，充入氩气，注射加入干燥甲苯(1mL)，加热到60℃，薄层色谱检测反应进程，反应6小时左右，冷却，加入少量的水淬灭反应，用DCM萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离，得(I-a1)和(I-a2)dr值约1∶1，总产率85％。

(R)-2-甲基-N-((S)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a1)

浅黄色液体，

化合物I-a2至I-t2通过重复I-1a和I-a2的步骤完成。

所得化合物的表征结果如下所示：

(R)-2-甲基-N-((R)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a2)

浅黄色液体，

(S)-2-甲基-N-((R)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a3)

I-a3和I-a4总产率77％。

浅黄色液体，

(S)-2-甲基-N-((S)9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-a4)

浅黄色液体，

(R)-2-甲基-N-((S)9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-b1)

I-b1和I-b2总产率81％。

浅黄色液体，

(R)-2-甲基-N-((R)9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-b2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)9-((4-叔丁基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-c1)

I-c1和I-c2总产率73％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)9-((4-叔丁基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-c2) 浅黄色液体，

(R)-N-((S)9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-d1)

I-d1和I-d2总产率73％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-d2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-e1)

I-e1和I-e2总产率82％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-e2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)9-(4-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-f1)

I-f1和I-f2总产率80％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)9-(4-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-f2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-g1)

I-g1和I-g2总产率70％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-g2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)9-(4-氰基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-h1)

I-h1和I-h2总产率71％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)9-(4-氰基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-h2)

浅黄色液体，

(R)-2-甲基-N-((S)9-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-i1)

I-i1和I-i2总产率76％。

浅黄色液体，

(R)-2-甲基-N-((R)9-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-i2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)9-环丙基磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-j1)

I-j1和I-j2总产率69％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)9-环丙基磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-j2)

浅黄色液体，

(R)-2-甲基-N-((S)9-(噻吩-2-磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-k1)

I-k1和I-k2总产率76％。

浅黄色液体，

(R)-2-甲基-N-((R)9-(噻吩-2-磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-k2)

浅黄色液体，

(R)-2-甲基-N-((S)6-甲基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-l1)

I-l1和I-l2总产率74％。

无色液体，

(R)-2-甲基-N-((R)6-甲基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-l2)

无色液体，

(R)-2-甲基-N-((S)6-苯基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-m1) I-m1和I-m2总产率72％。

浅黄色液体，

(R)-2-甲基-N-((R)6-苯基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(I-m2) 浅黄色液体，

(R)-N-((S)6-叔丁基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (I-n1)

I-n1和I-n2总产率75％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)6-叔丁基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (I-n2)，浅黄色液体，

(R)-N-((S)6-异丙基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (1-o1)

I-o1和I-o2总产率68％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)6-异丙基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (I-o2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)6-甲氧基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (I-p1)

I-p1和I-p2总产率79％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)6-甲氧基-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (I-p2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)6-氟-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-q1)

I-q1和I-q2总产率78％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)6-氟-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-q2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)6-氯-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-r1)

I-r1和I-r2总产率70％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)6-氯-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-r2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)6-溴-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-s1)

I-s1和I-s2总产率68％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)6-溴-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-s2)

浅黄色液体，

(R)-N-((S)7-氯-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-t1)

I-t1和I-t2总产率72％。

浅黄色液体，

(R)-N-((R)7-氯-9-对甲苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-t2)

浅黄色液体，