用于治疗癌症和其他病症的组合物
文献发布时间:2023-06-19 11:17:41
技术领域
本公开涉及可用于治疗患者,特别是人患者,更特别是表现出葡萄糖摄取的细胞特异性增加而没有相应的乳酸产生的人患者,或具有表达升高水平的HIF活性的缺氧细胞的人,或拥有显示较低昼夜节律振荡幅度的多个细胞的人,或具有人细胞线粒体中活性氧物质增加的人的癌症的分子。
背景技术
癌症是一组以异常细胞的不受控制的生长和扩散为特征的各种疾病。通常,所有类型的癌症在控制细胞生长和分裂中涉及一些异常。调节细胞分裂和/或细胞通讯的途径在癌细胞中改变,使得这些调节机制在控制和限制细胞生长中的作用失败或被绕过。通过连续的多轮突变和自然选择,通常来源于单一突变细胞的一组异常细胞累积额外的突变,所述额外的突变提供相对于其它细胞的选择性生长优势,并因此进化为在细胞群中占优势的细胞类型。这种突变和自然选择的过程通过由许多类型的癌细胞显示的遗传不稳定性而增强,所述不稳定性由体细胞突变或由来自种系的遗传而获得。癌细胞的增强的突变性增加了它们向恶性细胞的形成进展的可能性。随着癌细胞进一步发展,一些细胞变得局部侵入性,然后转移到定居组织而不是癌细胞的起源组织。这种性质与肿瘤细胞群体的异质性一起使得癌症成为特别难以治疗和根除的疾病。
在世界范围内,每年有超过10000000人被诊断患有癌症,据估计到2020年,这个数字将每年增长到15000000个新病例。
癌症每年导致600万人死亡或全世界12%的死亡。仍然需要可以治疗癌症的方法。此处提供了用于预防和治疗人和其它哺乳动物的癌症的药物组合物的基础。
先前已经显示,热活化糖可以是用于治疗患者,特别是人患者的癌症的有用佐剂。这样的治疗和用于产生这样的治疗的方法可以在国际专利公开第WO/2018/031435号中找到,其通过引用并入本文。
附图说明
图1描绘了已知和本文公开的化合物通过细胞膜的相对转移效率以及已知化合物向本文公开的那些化合物的转化。
图2描绘了本公开的组合物的分子的优选结构。
图3描绘了可用于合成本公开的组合物的另外的方法。
图4描绘了可用于合成本公开的组合物的另外更多方法。
图5描绘了用本公开的组合物治疗正常和癌细胞系的剂量响应曲线。
具体实施方式
本公开涉及具有或不具有其它化疗剂的化疗活性组合物、它们的制备和用途。为清楚起见,术语化疗活性组合物是指包括本文所述的一种或多种化合物的物质。术语化疗剂是指提供不同于本文所述化合物的化疗效果的化学组合物。
本文描述了包含由下式表示的任何分子的组合物:
其中R、R’和R”独立地选自由以下各项组成的组:氢,由碳与氢、氮和/或氧组成并且包括1至约24个碳原子的有机官能团,杂有机官能团,其包含碳与氢、氮和/或氧,与选自硼、硅、磷、硫和/或卤化物的杂原子,或具有-1或-2电荷且选自碱金属离子和碱土金属离子的离子。
优选的组合物示于图2中并由以下结构表示:
这类组合物显示出在所治疗的癌症中有效,或作为用于治疗癌症,特别是在人癌症患者中的佐剂有效。
另一个示例是治疗受试者的方法,其包含以下步骤:
(a)鉴定表现出癌症症状的受试者,其中所述症状保证用特定化疗剂治疗;
(b)给予治疗有效量的本公开组合物的任何化合物;以及
(c)同时、依次或分别给受试者施用有效量的选自表1的另外的化疗剂。
化合物可以根据图3和图4中描绘的示例性反应来合成。合适的技术包括使D-葡萄烯糖、三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖或三-O-乙酰基-D-半乳糖烯经受升高的温度。在优选的示例中,使3,4,5-三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖或3,4,5-三-O-乙酰基-D-半乳糖烯经受加热以产生本公开的化合物。另外,可以根据本领域已知的技术对化合物进行脱乙酰化、甲氧基化和乙酰化以进一步修饰所需的官能团。
所述组合物可以口服、含服和/或经口吸入施用。在一个实例中,化疗活性组合物可以通过皮下、肠胃外、经皮、腹膜内、肌内、栓剂、植入、膀胱内滴注、眼内滴注、腔内滴注、动脉内滴注、病灶内滴注或施用于非鼻、非口腔粘膜来施用。在另一个实例中,化疗活性组合物经鼻、经鼻吸入、经鼻滴注、植入、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内、经皮或施用于鼻粘膜来施用。在又一个实例中,局部施用化疗活性组合物。
可通过本公开的组合物治疗的癌症包括例如癌瘤;肉瘤;黑素瘤;淋巴瘤;白血病;脑肿瘤;在血液中发现的癌症;在皮肤组织中发现的癌症;在肺组织中发现的癌症;在乳腺组织中发现的癌症;在眼睛中发现的癌症;在肝脏中发现的癌症;在前列腺中发现的癌症;或在胰腺组织中发现的癌症。可用于治疗或减少受试者中的息肉、总腺瘤数、肠肿瘤和/或癌细胞增殖。
所述化合物可以有效地用于治疗或预防与葡萄糖摄取的细胞特异性增加而没有相应的乳酸产生相关的病症。在用化合物治疗后,与治疗前相同类型细胞的乳酸产生相比,治疗后的乳酸产生显示出增加。
所述化合物可有效地用于治疗或预防与表达升高水平的HIF活性的缺氧细胞相关的病症。在用本公开的化合物治疗后,人在缺氧细胞中具有较低的HIF活性。
所述化合物可以有效地用于治疗或预防与显示较低的昼夜节律振荡幅度的多个细胞相关的病症。在用本公开的化合物治疗之后,人在经治疗的细胞中具有昼夜节律振荡幅度的增加。
所述化合物可有效地用于治疗或预防与人细胞线粒体中活性氧物质减少相关的病症。在用本公开的化合物治疗后,当比较治疗前的水平时,显示人患者的细胞的线粒体具有活性氧物质的增加。活性氧物质是线粒体中电子传递链中氧化磷酸化的副产物,并且活性氧物质的增加是线粒体中细胞呼吸增加的作用。
另外,所述化合物可有效地用于治疗或预防阿尔茨海默氏病、高胆固醇和糖尿病。
另一个示例是包括任何上述佐剂和药学上可接受的载体的组合物。在一个实例中,所述组合物还包含有效量的选自表1的一种或多种化疗剂。在又一个实例中,所述组合物还包括第二药剂,所述第二种药剂选自由以下各项组成的组:一种或多种抗炎剂、抗糖尿病剂、降血脂剂、选自表1的另外的化疗剂、抗病毒剂、抗生素、代谢剂、小分子抑制剂、蛋白激酶抑制剂、佐剂、凋亡剂、抗增殖剂和亲器官靶向剂,及其组合。
实施例:
合成例1:
将3,4,5-三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖(1.16g,4.26mmol)溶解于水(100mL/min)中。将该溶液在121℃下高压灭菌20min,并且使用冰浴冷却。将溶剂冻干以完全除去水。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯,1∶1,v/v)纯化。产量580mg,59%。Rf=0.29和0.40(正己烷/乙酸乙酯,1∶1,v/v)。将得到的化合物称为“RMD-Ser”,并如下式(3)所示。RMD-Ser在溶液中具有二氢吡喃形式和醛形式之间的平衡。
合成例2:
将3,4,5-三-O-乙酰基-D-半乳糖烯(1.16g,4.26mmol)溶解于水(100mL/min)中。将该溶液在121℃下高压灭菌20min,并且使用冰浴冷却。将溶剂冻干以完全除去水。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯,1∶1,v/v)纯化。产量580mg,59%。Rf=0.29和0.40(正己烷/乙酸乙酯,1∶1,v/v)。得到的化合物如下所示。
体外实施例1:
在HCT 116(癌症)和FHC(正常)细胞系中测试合成例1的化合物以评价凋亡活性。改变剂量并测定细胞死亡百分比以获得剂量-响应曲线,如图5所示。
实施例1.一种组合物,其包含由式(1)表示的分子:
其中X选自O和S组成的组;并且其中R、R’和R”独立地选自由以下各项组成的组:氢,由碳与氢、氮和/或氧组成并且包括1至约24个碳原子的有机官能团,杂有机官能团,其包含碳与氢、氮和/或氧,与选自硼、硅、磷、硫和/或卤化物的杂原子,或具有-1或-2电荷且选自碱金属离子和碱土金属离子的离子。
实施例2.一种组合物,其中组合物的大部分由式(2)表示的分子组成:
其中X选自O和s组成的组;并且其中R、R’和R”选自由以下各项组成的组:氢,由碳与氢、氮和/或氧组成并且包括1至约24个碳原子的有机官能团,杂有机官能团,其包含碳与氢、氮和/或氧,与选自硼、硅、磷、硫和/或卤化物的杂原子,或具有-1或-2电荷且选自碱金属离子和碱±金属离子的离子;但当X是氧且R和R’是氢时:R”选自由以下各项组成的组:有机官能团、杂有机官能团或具有-1或-2电荷的离子,并且当R’和R”是乙酰基(-COCH3)时:R不是乙基。
实施例3.如实施例2的组合物,其中R为氢原子。
实施例4.如前述实施例中任一项的组合物,其中R’是乙酰基。
实施例5.如前述实施例中任一项的组合物,其中R”是乙酰基。
实施例6.如前述实施例中任一项的组合物,其中R’包括羰基。
实施例7.如前述实施例中任一项的组合物,其中R”包括羰基。
实施例8.如实施例2的组合物,其中由式(2)表示的分子由式(5)表示:
实施例9.如实施例2的组合物,其中由式(2)表示的分子还由式(4)表示:
实施例10.一种组合物,其包含由式(5)和(6)中任一个表示的分子:
其中X选自O和S组成的组;并且其中在式(1)和(2)的每一个中的R、R’和R”独立地选自由以下各项组成的组:氢,由碳与氢、氮和/或氧组成并且包括1至约24个碳原子的有机官能团,杂有机官能团,其包含碳与氢、氮和/或氧,与选自硼、硅、磷、硫和/或卤化物的杂原子,以及具有-1或-2电荷且选自碱金属离子和碱土金属离子的离子。
实施例11.一种药物组合物,其包含:由式(1)、(2)、(5)或(6)中任一个表示的化合物:
其中每个式(1)、(2)、(5)和(6)中的X独立地选自O和S组成的组;其中在式(1)、(2)、(5)和(6)的每一个中的R、R’和R,’独立地选自由以下各项组成的组:氢,由碳与氢、氮和/或氧组成并且包括1至约24个碳原子的有机官能团,杂有机官能团,其包含碳与氢、氮和/或氧,与选自硼、硅、磷、硫和/或卤化物的杂原子,以及具有-1或-2电荷且选自碱金属离子和碱土金属离子的离子;并且还包含药学上可接受的佐剂、药学上可接受的粘合剂和药学上可接受的载体中的至少一种。
实施例12.如实施例11的药物组合物,其进一步包含有效量的至少一种化疗剂。
实施例13.如实施例12的药物组合物,其中所述化疗剂列于表1中。
实施例14.如实施例11的药物组合物,其中所述药物组合物是口服活性的。
实施例15.如实施例11的药物组合物,其中所述药物组合物被配制成片剂、胶囊或口服吸入器。
实施例16.一种治疗患者的方法,其中向所述患者施用如实施例11-15中任一项的药物组合物。
实施例17.如实施例16的方法,其中所述患者是人。
实施例18.如实施例16的方法,其中所述人显示出葡萄糖摄取的细胞特异性增加而没有相应的乳酸生产。
实施例19.如实施例18的方法,其中与治疗前相同类型细胞的乳酸产生相比,治疗后的乳酸产生显示出增加。
实施例20.如实施例16的方法,其中所述人具有表达升高水平的HIF活性的缺氧细胞。
实施例21.如实施例20的方法,其中在治疗后所述人在所述缺氧细胞中具有较低的HIF活性。
实施例22.如实施例16的方法,其中所述人拥有显示较低的昼夜节律振荡幅度的多个细胞。
实施例23.如实施例22的方法,其中在治疗后所述人具有增加的治疗细胞中的昼夜节律振荡幅度。
实施例24.如实施例16的方法,其中所述人具有人细胞线粒体中的活性氧物质的减少。
实施例25.如实施例24的方法,其中在治疗后当与治疗前的水平相比时,显示人患者的细胞的线粒体的活性氧物质的增加;其中活性氧物质是线粒体中电子传递链中氧化磷酸化的副产物;其中活性氧物质的增加是线粒体中细胞呼吸增加的作用。
实施例26.一种治疗受试者的方法,其包含以下步骤:(a)鉴定表现出癌症症状的受试者,其中所述症状保证用特定化疗剂治疗;(b)施用有效量的如实施例1-10中任一项的组合物;(c)同时、依次或分别给受试者施用有效量的步骤(a)的化疗剂。
实施例27.如实施例26的方法,其中在所述鉴定步骤(a)期间,确定表1中的所述化疗剂中的至少一种将是有益的,并且所述药剂在步骤(c)中施用。
实施例28.如实施例26的方法,其中在对照研究中已经显示通过用步骤(c)的化疗剂和佐剂治疗比单独用步骤(c)的化疗剂治疗更有效地减轻受试者的癌症症状,所述对照研究比较步骤(c)的化疗剂的效力和步骤(c)的化疗剂和佐剂的效力。
实施例29.如实施例26的方法,其中所述佐剂是口服、含服和/或经口吸入施用。
实施例30.如实施例26的方法,其中所述佐剂通过皮下、肠胃外、经皮、腹膜内、肌内、栓剂、植入、膀胱内滴注、眼内滴注、腔内滴注、动脉内滴注、病灶内滴注或施用于非鼻、非口腔粘膜来施用。
实施例31.如实施例26的方法,其中所述佐剂经鼻、经鼻吸入、经鼻滴注、植入、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内、经皮或施用于鼻粘膜来施用。
实施例32.如实施例26的方法,其中所述佐剂局部施用。
实施例33.如实施例26的方法,其中步骤(a)的癌症被进一步诊断为癌瘤。
实施例34.如实施例26的方法,其中步骤(a)的癌症是进一步诊断的肉瘤。
实施例35.如实施例26的方法,其中步骤(a)的癌症是进一步诊断的黑素瘤。
实施例36.如实施例26的方法,其中步骤(a)的癌症是进一步诊断的淋巴瘤。
实施例37.如实施例26的方法,其中步骤(a)的癌症是进一步诊断的白血病。
实施例38.如实施例26的方法,其中在血液中发现步骤(a)的癌症。
实施例39.如实施例26的方法,其中在皮肤组织中发现步骤(a)的癌症。
实施例40.如实施例26的方法,其中在肺组织中发现步骤(a)的癌症。
实施例41.如实施例26的方法,其中在乳腺组织中发现步骤(a)的癌症。
实施例42.如实施例26的方法,其中在胰腺组织中发现步骤(a)的癌症。
实施例43.如实施例26的方法,其中所述治疗减少受试者中的息肉、总腺瘤数、肠肿瘤和/或癌细胞增殖。
实施例44.如实施例26的方法,其中所述治疗增加癌细胞凋亡。
实施例45.如实施例26的方法,其中所述受试者是人或哺乳动物受试者。
实施例46.如实施例11的药物组合物,其进一步包含第二药剂,所述第二种药剂选自由以下各项组成的组:一种或多种抗炎剂、抗糖尿病剂、降血脂剂、选自表1的另外的化疗剂、抗病毒剂、抗生素、代谢剂、小分子抑制剂、蛋白激酶抑制剂、佐剂、凋亡剂、抗增殖剂和亲器官靶向剂,及其组合。
在此,由式(1)、(2)、(5)和(6)表示的组合物:
其中R为氢原子(H),可进一步由“开环”互变异构体(1’)、(2’)、(5’)和(6’)表示:
在这样的互变异构体中,X可以是羟基(-OH)或硫醇(-SH)官能团,优选地,X是羟基。
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