长链羟基烷酸衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种长链羟基烷酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

长链羟基烷酸衍生物大多是有机合成中重要的中间体，尤其在医药领域作为重要药物合成的中间体。

长链烷基二酸单叔丁酯是医药合成的重要中间体，其中十八烷基二酸单叔丁酯作为合成索马鲁肽的中间体，索马鲁肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，其应用使得糖尿病的治疗获得突破性进展，但十八烷基二酸单叔丁酯价格昂贵，且合成该物质的原料价格昂贵，且合成难度大，因此有必要寻找合适的原料以解决十八烷基二酸单叔丁酯合成过程成本高，难度大的问题。

长链羟基烷酸衍生物作为重要的医药合成中间体，可用于合成价格昂贵的长链烷基二酸单叔丁酯。但现有技术缺乏采用长链羟基烷酸衍生物为原料制备长链烷基二酸单叔丁酯的研究，且针对长链羟基烷酸衍生物的研究匮乏，缺少相关报道。

发明内容

有鉴于此，有必要提供一种长链羟基烷酸衍生物及其制备方法和应用，以解决以上问题。

本发明提供一种长链羟基烷酸衍生物及其制备方法和应用，采用长链烷基二酸制备如式E所示的长链羟基烷酸衍生物的方法。

其中，n为大于等于0的整数。

为了达到上述目的，本发明按照以下技术方案实现：

一种长链羟基烷酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

如A'所述长链烷基二酸与如B所示的丙二酸亚异丙酯缩合，制备如E所示的长链羟基烷酸衍生物，下述方程式中n为大于等于0的整数；

优选的，由A'与F反应制备C的具体步骤如下：

A'与F混合后加入二氯甲烷溶解，惰性气体保护下，温度降至-10℃～0℃，依次加入催化剂4-二甲氨基吡啶、缩合剂N,N'-二异丙基碳二亚胺，反应8～16小时，用柠檬酸水溶液萃取两次，先采用纯化水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用甲基叔丁基醚为溶剂打浆，得到E。

优选的，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，A'与F摩尔比为1：1～1.3。

优选的，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，A'与N,N'-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1：1～1.3。

优选的，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，所述A'与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1～2。

优选的，所述E及A'反应生成E的方程式中n为大于等于6的整数。

优选的，所述E及A'反应生成E的方程式中n＝6或n＝7。

优选的，所述长链羟基烷酸衍生物在医药合成中作为合成中间体。

由以上技术方案可知，本发明提供了一种长链羟基烷酸衍生物的制备方法其有益效果为：采用长链烷基二酸与丙二酸亚异丙酯缩合，制备长链羟基烷酸衍生物，反应过程简单，条件温和，安全易操作，生产效率高，打造出一条适合工业化生产的路线。

本发明提供的长链羟基烷酸衍生物作为医药合成的中间体，用于合成重要的医药产品。

附图说明

图1为实施例1、实施例2和实施例3制备的14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸的

图2为实施例1、实施例2和实施例3制备的14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸的质谱图。

图3为实施例4、实施例5和实施例6制备的16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸的

图4为实施例4、实施例5和实施例6制备的16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸的质谱图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将通过实施例作简单的介绍，下面实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件。

以下结合本发明的附图，对本发明实施例的技术方案以及技术效果做进一步的详细阐述。

一种长链羟基烷酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

如A'所述长链烷基二酸与如B所示的丙二酸亚异丙酯缩合，制备如E所示的长链羟基烷酸衍生物，下述方程式中n为大于等于0的整数；

作为优选，由A'与F反应制备C的具体步骤如下：

A'与F混合后加入二氯甲烷溶解，惰性气体保护下，温度降至-10℃～0℃，依次加入催化剂4-二甲氨基吡啶、缩合剂N,N'-二异丙基碳二亚胺，反应8～16小时，用柠檬酸水溶液萃取两次，先采用纯化水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用甲基叔丁基醚为溶剂打浆，得到E。

作为优选，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，A'与F摩尔比为1：1～1.3最优地，A'与F摩尔比为1：1.1。

作为优选，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，A'与N,N'-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1：1～1.3，最优地，A'与N,N'-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1：1.1。

作为优选，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，所述A'与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1～2，最优地，A'与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.5。

作为优选，所述E及A'反应生成E的方程式中n为大于等于6的整数，最优地，n＝6或n＝7。

作为优选，所述长链羟基烷酸衍生物在医药合成中作为合成中间体。

本发明采用低成本的长链烷基二酸通过与丙二酸亚异丙酯缩合，得到长链羟基烷酸衍生物，该方法反应条件温和，安全易操作，打造出一条适合工业化生产的路线。长链羟基烷酸衍生物作为医药合成的中间体，具有很高的应用价值和经济价值。

以下通过具体实施例，进一步说明本发明的技术方案与技术效果。

实施例1

以十四烷基二酸为原料制备十四羟基烷酸衍生物：

十四烷基二酸和丙二酸亚异丙酯缩合制备14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸

具体反应过程如下：

氮气保护下，在反应瓶中分别加入十四烷基二酸20g(77mmol)、丙二酸亚异丙酯11.1g(77mmol)和二氯甲烷(400ml)，搅拌，降温至-2℃～-6℃，加入4-二甲氨基吡啶9.4g(77mmol)，反应8～12min后，再加入N,N'-二异丙基碳二亚胺9.7g(77mmol)，移至室温反应12h，后处理用10％的柠檬酸水溶液(200ml)萃取两次，纯化(200ml)水洗涤一次，饱和食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥；旋蒸除溶剂得到粗品14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸，粗品用甲基叔丁基醚(50ml)打浆，计算得到其产率为86％。

取上述制备产物分别进行核磁共振和质谱分析，其中

由图1可知：

由图2可知：化合物分子量为384.46，ES-寻找减氢峰383.28。

实施例2

以十四烷基二酸为原料制备十四羟基烷酸衍生物：

十四烷基二酸和丙二酸亚异丙酯缩合制备14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸

具体反应过程如下：

氮气保护下，在反应瓶中分别加入十四烷基二酸20g(77mmol)、丙二酸亚异丙酯12.2g(84.7mmol)和二氯甲烷(400ml)，搅拌，降温至-2℃～-6℃，加入4-二甲氨基吡啶14g(115.5mmol)，反应8～12min后，再加入N,N'-二异丙基碳二亚胺10.7g(84.7mmol)，移至室温反应12h，后处理用10％的柠檬酸水溶液(200ml)萃取两次，纯化水(200ml)洗涤一次，饱和食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥；旋蒸除溶剂得到粗品14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸，粗品用甲基叔丁基醚(50ml)打浆，计算得到其产率为87％。

取上述制备产物分别进行核磁共振和质谱分析，其中

由图1可知：

由图2可知：化合物分子量为384.46，ES-寻找减氢峰383.28。

实施例3

以十四烷基二酸为原料制备十四羟基烷酸衍生物：

十四烷基二酸和丙二酸亚异丙酯缩合制备14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸

具体反应过程如下：

氮气保护下，在反应瓶中分别加入十四烷基二酸20g(77mmol)、丙二酸亚异丙酯11.7g(81mmol)和二氯甲烷(400ml)，搅拌，降温至-2℃～-6℃，加入4-二甲氨基吡啶18.8g(153.8mmol)，反应8～12min后，再加入N,N'-二异丙基碳二亚胺12.5g(99mmol)，移至室温反应12h，后处理用10％的柠檬酸水溶液(200ml)萃取两次，纯化水(200ml)洗涤一次，饱和食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥；旋蒸除溶剂得到粗品14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸，粗品用甲基叔丁基醚(50ml)打浆，计算得到其产率为87％。

取上述制备产物分别进行核磁共振和质谱分析，其中

由图1可知：

由图2可知：化合物分子量为384.46，ES-寻找减氢峰383.28。

实施例4

以十六烷基二酸为原料制备十六羟基烷酸衍生物：

十六烷基二酸和丙二酸亚异丙酯缩合制备16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸

具体反应过程如下：

氮气保护下，在反应瓶中加入十六烷基二酸20g(69.8mmol)与丙二酸亚异丙酯10g(69.8mmol)，加入二氯甲烷(400ml)，搅拌，降温至-2～-6℃，加入4-二甲氨基吡啶8.6g(70.4mmol)，反应8～12min后，再加入N,N'-二异丙基碳二亚胺8.9g(70.5mmol)，移至室温反应12h，后处理用10％的柠檬酸水溶液(200ml)萃取两次，纯化水(200ml)洗涤一次，饱和食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥；旋蒸除溶剂得到粗品16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸；粗品用甲基叔丁基醚(50ml)打浆，得到产物产率为79％。

取上述制备产物分别进行核磁共振和质谱分析，其中

由图3可知：

由图4可知：化合物分子量为412.52，ES-寻找减氢峰411.27。

实施例5

以十六烷基二酸为原料制备十六羟基烷酸衍生物：

十六烷基二酸和丙二酸亚异丙酯缩合制备16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸

具体反应过程如下：

氮气保护下，在反应瓶中加入十六烷基二酸20g(69.8mmol)与丙二酸亚异丙酯11g(76.8mmol)，加入二氯甲烷(400ml)，搅拌，降温至-2～-6℃，加入4-二甲氨基吡啶12.7g(104mmol)，反应8～12min后，再加入N,N'-二异丙基碳二亚胺9.6g(76.8mmol)，移至室温反应12h，后处理用10％的柠檬酸水溶液(200ml)萃取两次，纯化水(200ml)洗涤一次，饱和食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥；旋蒸除溶剂得到粗品16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸；粗品用甲基叔丁基醚(50ml)打浆，得到产物产率为80％。

取上述制备产物分别进行核磁共振和质谱分析，其中

由图3可知：

由图4可知：化合物分子量为412.52，ES-寻找减氢峰411.27。

实施例6

以十六烷基二酸为原料制备十六羟基烷酸衍生物：

十六烷基二酸和丙二酸亚异丙酯缩合制备16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸

具体反应过程如下：

氮气保护下，在反应瓶中加入十六烷基二酸20g(69.8mmol)与丙二酸亚异丙酯13.1g(90.7mmol)，加入二氯甲烷(400ml)，搅拌，降温至-2～-6℃，加入4-二甲氨基吡啶17g(139mmol)，反应8～12min后，再加入N,N'-二异丙基碳二亚胺11.4g(90.7mmol)，移至室温反应12h，后处理用10％的柠檬酸水溶液(200ml)萃取两次，纯化水(200ml)洗涤一次，饱和食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥；旋蒸除溶剂得到粗品16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸；粗品用甲基叔丁基醚(50ml)打浆，得到产物产率为80％取上述制备产物分别进行核磁共振和质谱分析，其中

由图3可知：

由图4可知：化合物分子量为412.52，ES-寻找减氢峰411.27。

上述方法制备长链羟基烷酸衍生物时，其中n值越大，理论上反应越容易实现。

以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围范围。