一种无催化剂下基于邻卤碘苯制备2-碘代芳醚的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种无催化剂下基于邻卤碘苯制备2-碘代芳醚的方法。

背景技术

2-碘代芳醚是非常有用的有机合成砌块，可用于多种含氧杂环的合成，还可以把碘进行多样的转化，制备邻位取代的芳醚衍生物。现有技术中，2-碘代芳醚的制备方法大多比较繁琐低效，比如：方法一，以酚和邻氟硝基苯为原料，经芳香亲核取代、硝基还原、重氮化三步反应，得到2-碘代芳醚；方法二，使用二碘苯和酚在金属催化下进行偶联，虽然可以得到2-碘代芳醚，但收率低，同时会有二取代芳醚产生，难以和所需产物分离。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种室温下一步反应合成2-碘代芳醚的方法；这是首次使用邻碘卤化物在碱金属氢化物作用下吸收另一分子邻碘卤化物的卤素原子成为2-碘代芳醚产物。本发明是一种碱金属氢化物促进的苯酚和邻碘卤化物的偶联反应，这类转化快速、简捷而且温和，不需要过渡金属催化，没有过度偶联的副产物，是一种快速构建各种2-碘代芳醚的新颖方法。

本发明实现以上提及的合成2-碘代芳醚的技术手段是把碱金属氢化物、酚和邻碘卤化物混合在溶剂中，搅拌反应得到产物。具体技术方案如下：

一种无催化剂下基于邻卤碘苯制备2-碘代芳醚的方法，包括以下步骤，在碱金属氢化物存在下，邻卤碘苯与酚反应，得到2-碘代芳醚；所述邻卤碘苯为邻溴碘苯或者邻氯碘苯；优选的，将碱金属氢化物和酚加入溶剂中，然后加入邻卤碘苯，50～70 ℃下进行反应，得到2-碘代芳醚产物。

本发明还公开了碱金属氢化物在以邻卤碘苯、酚为原料反应制备2-碘代芳醚中的应用。

本发明中，所述酚为苯酚、取代的苯酚或者杂环苯酚，比如4-氰基苯酚、3-氰基苯酚、2-氰基苯酚、6-氰基-2-萘酚、4-羟甲基-2,6-二甲基苯腈。

本发明中，所述溶剂为DMF（

本发明中，所述酚、邻卤碘苯和碱金属氢化物的摩尔比为1:(2～4):( 2～5)；优选为1:3:3～4。

上述技术方案中，所述反应的温度为50～70 ℃，优选60～65℃；所述反应的时间为0.2～10小时，优选0.5～3小时。

上述技术方案中，碱金属氢化物为氢化钠、氢化钾。

本发明用来制备2-碘代芳醚有以下几点优势：1）偶联过程不需要添加过渡金属催化剂，不会对产物造成金属污染；2）本发明的方法可以在室温进行，官能团兼容性高，解决了现有金属催化的偶联成芳醚反应需要在较高温度进行的问题；3）反应简单，试剂便宜，所需的花费很小；4）可以制备其它方法不易制备的产物，比如两边芳环都含有碘的产物。

本发明中，所述邻卤碘苯的化学结构式如下：

本发明中，2-碘代芳醚的化学结构式如下：

本发明中，A来自原料酚，为原料酚中与酚羟基相连的部分。

本发明的酚和邻卤碘苯的偶联反应，无需添加任何催化剂，操作简单，反应的副产物只有碘化钠，无毒害物质产生；本发明制备2-碘代芳醚，仅需一步温和反应即可得到，无过度偶联产物，优于已有的所有方法。

具体实施方式

本发明的无催化剂下基于邻卤碘苯制备2-碘代芳醚的方法如下：将碱金属氢化物加入溶剂中，再加入酚，然后加入邻卤碘苯，60～65℃下进行反应1～1.5小时，加水终止反应，用溶剂萃取，蒸干，柱层析纯化，得到产物2-碘代芳醚；具体提纯为常规技术。

本发明反应所用的试剂为碱金属氢化物、邻卤碘苯、酚与溶剂，无需其他试剂。本发明涉及的原料都是市售产品，具体操作方法以及测试方法都为现有技术；本发明的反应无需惰性气体，常规环境往反应瓶内加料，加料完成后盖盖反应即可。

实施例1

将氢化钠 (60% in oil, 48 mg, 1.2 mmol, 4 eq.) 悬浮于2-甲基四氢呋喃(1mL) 中，常规搅拌下加入酚2a (36 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 在2-甲基四氢呋喃 (0.3 mL)中的溶液，加完后室温搅拌10分钟，然后加入1aa (255 mg, 0.9 mmol, 3 eq.) 在2-甲基四氢呋喃 (0.3 mL) 中的溶液，60℃进行反应2小时，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化，得到产物碘代芳醚3aa，收率83%；氢化钠更换为氢化钾，其余不变，收率22%。

实施例2

将氢化钾 (30%, 120 mg, 0.9 mmol, 3 eq.) 悬浮于THF (1 mL) 中，常规搅拌下加入酚2a (36 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 在2-甲基四氢呋喃 (0.3 mL) 中的溶液，加完后室温搅拌10分钟，然后加入1ab (215 mg, 0.9 mmol, 3 eq.) 在THF (1 mL) 中的溶液，60℃进行反应1小时，反应完全，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化，得到产物碘代芳醚3aa，收率15%。

实施例3

将氢化钠 (60% in oil, 36 mg, 0.9 mmol, 3 eq.)悬浮于THF (1 mL) 中，常规搅拌下加入酚2a (36 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 在2-甲基四氢呋喃 (0.3 mL) 中的溶液，加完后室温搅拌10分钟，然后加入1ab (215 mg, 0.9 mmol, 3 eq.) 在THF (1 mL) 中的溶液，60℃进行反应1小时，反应完全，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化，得到产物碘代芳醚3aa，收率85%。

实施例4

将氢化钠 (60% in oil, 36 mg, 0.9 mmol, 3 eq.)悬浮于THF (1 mL) 中，常规搅拌下加入酚2a (36 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 在2-甲基四氢呋喃 (0.3 mL) 中的溶液，加完后室温搅拌10分钟，然后加入1ab (215 mg, 0.9 mmol, 3 eq.) 在THF (1 mL) 中的溶液，65℃进行反应1小时，反应完全，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化，得到产物碘代芳醚3aa，收率88%。

实施例5

将氢化钠 (60% in oil, 48 mg, 1.2 mmol, 4 eq.) 悬浮于2-甲基四氢呋喃(1mL) 中，常规搅拌下加入酚2a (36 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 在2-甲基四氢呋喃 (0.3 mL)中的溶液，加完后室温搅拌10分钟，然后加入1aa (255 mg, 0.9 mmol, 3 eq.) 在2-甲基四氢呋喃 (0.3 mL) 中的溶液，60℃进行反应1.5小时，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化，得到产物碘代芳醚3aa，收率80%。

实施例6

将氢化钠 (60% in oil, 36 mg, 0.9 mmol, 3 eq.)悬浮于THF (1 mL) 中，常规搅拌下加入酚2a (36 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 在2-甲基四氢呋喃 (0.3 mL) 中的溶液，加完后室温搅拌10分钟，然后加入1ab (215 mg, 0.9 mmol, 3 eq.) 在THF (1 mL) 中的溶液，60℃进行反应1小时，反应完全，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化，得到产物碘代芳醚3aa，收率48%。

通过核磁测试、质谱测试验证本发明实施例的产物与设计匹配；与现有技术相比，本发明只需要从商品化的邻二卤苯（其中至少一个为碘）和酚在碱金属氢化物作用下低温搅拌一段时间就可以得到2-碘代芳醚，从合成效率和成本上来看，明显优于已有方法。