一种以重水为氘源制备手性氘代蛋氨酸的方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种以重水为氘源制备手性氘代蛋氨酸的方法。

背景技术

蛋氨酸是构成人体的必需氨基酸之一，参与蛋白质的合成。对于人体而言，蛋氨酸具有非常重要的作用：1.是氨基酸输液和复合氨基酸的主要成分之一。2.蛋氨酸可用于合成药用维生素，营养增补剂，饲料添加剂。3. 蛋氨酸为人体必需八种氨基酸之一，参与生命的的代谢。而蛋氨酸不能在体内自身生成，必须由外界获得。因此，蛋氨酸的合成与生产具有很大地应用价值和前景。而氘代蛋氨酸的制备，可以用于以上体内代谢示踪研究，以此诊断疾病。另外，在生物学研究中，利用氘代蛋氨酸与天然产物间的结构关系，探究生物体内的生物合成途径和机理等。

目前，氘代蛋氨酸的合成技术并不成熟，存在合成步骤复杂或合成条件苛刻的问题，无法满足其巨大的应用价值和市场价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原子经济性高、简单高效的以重水为氘源制备手性氘代蛋氨酸的方法。

本发明的目的是这样实现的，一种以重水为氘源制备手性氘代蛋氨酸的方法，是以

本发明的有益效果为：

1. 本发明方法采用金属/路易斯酸协同催化体系，以重水为唯一氘源，对α-脱氢蛋氨酸酯的不对称加氢反应制备手性氘代蛋氨酸，相比于现有的常用的重水交换法，反应温度从150℃可降至60℃，重水量只需为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比的200%，不需在重水为溶剂的氛围中，条件更加温和。

2. 传统的氘转移试剂如氘代甲醇、氘代硼酸钠、氘代四氢呋喃、四氘铝锂和氘代甲酸钠等，这些试剂存在价格昂贵、原子利用率低和易燃易爆的缺点。

本发明以重水为氘源相比于传统的氘源，操作简单，原子经济性高，手性氘代蛋氨酸的氘掺杂率高达96%，对映选择性高达98%，为手性氘代蛋氨酸的合成提供了新的思路及途径。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明一种以重水为氘源制备手性氘代蛋氨酸的制备方法，是以

其中，催化剂为过渡金属、路易斯酸和手性配体。

所述的重水、过渡金属、手性配体、路易斯酸、还原剂的用量分别为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比50%-500%、0.01%-100%、0.01%-200%及0.01%-100%、50%-500%。

作为优选，重水、过渡金属、手性配体、路易斯酸、还原剂的用量分别为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比200%、0.01%、0.012%及0.01%、300%。

所述有机溶剂的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L，优选0.2mol/L。

所述过渡金属为Pd(OAc)

所述手性配体为(

所述路易斯酸为HB(C

所述的还原剂为无机还原剂、有机还原剂或金属单质还原剂。

所述无机还原剂为S

所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或N, N-二甲基甲酰胺，优选1,2-二氯乙烷。

所述还原反应的温度为-50℃-140℃，优选60℃。

以下结合实施例对本发明做进一步说明：

实施例1

在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Pd(OAc)

将上述白色固体加入至圆底烧瓶中，加入TFA(0.9 mL)与二氯甲烷（1 mL）混合溶剂，室温搅拌，并使用LCMS检测反应至脱Boc保护反应完成，将反应液旋转浓缩，除去溶剂。浓缩后的物质溶解在适量乙酸乙酯中，用5% Na

实施例2

在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将[RhCl(COD)]

步骤2：将上述白色固体加入至圆底烧瓶中，加入TFA(0.9 mL)与二氯甲烷（1 mL）混合溶剂，室温搅拌，并使用LCMS检测反应至脱Boc保护反应完成，将反应液旋转浓缩，除去溶剂。浓缩后的物质溶解在适量乙酸乙酯中，用5% Na

实施例3

步骤1：在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Ni(OTf)

步骤2：将上述白色固体加入至圆底烧瓶中，加入TFA(1.8 mL)与二氯甲烷（2 mL）混合溶剂，室温搅拌，并使用LCMS检测反应至脱Boc保护反应完成，将反应液旋转浓缩，除去溶剂。浓缩后的物质溶解在适量乙酸乙酯中，用5% Na

实施例4

步骤1：在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Co(OAc)

步骤2：将上述白色固体加入至圆底烧瓶中，加入TFA(1.8 mL)与二氯甲烷（2 mL）混合溶剂，室温搅拌，并使用LCMS检测反应至脱Boc保护反应完成，将反应液旋转浓缩，除去溶剂。浓缩后的物质溶解在适量乙酸乙酯中，用5% Na

实施例5

步骤1：在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将RhCl

步骤2：将上述白色固体加入至圆底烧瓶中，加入TFA(4.5 mL)与二氯甲烷（5 mL）混合溶剂，室温搅拌，并使用LCMS检测反应至脱Boc保护反应完成，将反应液旋转浓缩，除去溶剂。浓缩后的物质溶解在适量乙酸乙酯中，用5% Na

实施例6

步骤1：在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Rh(COD)

步骤2：将上述白色固体加入至圆底烧瓶中，加入TFA(0.9 mL)与二氯甲烷（1 mL）混合溶剂，室温搅拌，并使用LCMS检测反应至脱Boc保护反应完成，将反应液旋转浓缩，除去溶剂。浓缩后的物质溶解在适量乙酸乙酯中，用5% Na

实施例7

步骤1：在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将[Ir(COD)Cl]

步骤2：将上述白色固体加入至圆底烧瓶中，加入TFA(4.5 mL)与二氯甲烷（5 mL）混合溶剂，室温搅拌，并使用LCMS检测反应至脱Boc保护反应完成，将反应液旋转浓缩，除去溶剂。浓缩后的物质溶解在适量乙酸乙酯中，用5% Na

实施例8

步骤1：在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Rh

步骤2：将上述白色固体加入至圆底烧瓶中，加入TFA(0.9 mL)与二氯甲烷（1 mL）混合溶剂，室温搅拌，并使用LCMS检测反应至脱Boc保护反应完成，将反应液旋转浓缩，除去溶剂。浓缩后的物质溶解在适量乙酸乙酯中，用5% Na