治疗或预防心力衰竭的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种治疗或预防心力衰竭的联用组合药物及其应用。

背景技术

心力衰竭(heart failure，HF)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。病因诱因为心脏负荷过重、心肌本身、舒张受限等任何原因致初始心肌损伤引起结构功能低下而进行性发病。目前，随着我国人口老龄化，高血压、冠心病发病率的逐年增高，导致心衰的患病率有增加的趋势。

心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。一般心力衰竭已经诊断之后，半年内再住院率高达30％以上，五年死亡率为40％左右，严重的心力衰竭年死亡率可高达50％以上。现有的治疗心衰的药物有多种，但没有很有效的药物治疗心衰。且患者需要同时服用多种药物，患者及其家属是比较痛苦的事情。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗心力衰竭的药物组合物。本发明欲解决的技术问题是现有技术中抗心力衰竭药物在治疗心力衰竭时疗效不足且副作用较大的技术问题。

为实现以上目的，本发明在一个实施例中提供了一种药物组合物，包括NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，简称为辅酶Ⅰ)与奥美沙坦、奥美沙坦酯、奥美沙坦衍生物和/或奥美沙坦酯衍生物。

优选地，所述NAD与奥美沙坦、奥美沙坦酯、奥美沙坦衍生物和/或奥美沙坦酯衍生物的质量比为1-100:1-100。优选地，所述NAD与奥美沙坦、奥美沙坦酯、奥美沙坦衍生物和/或奥美沙坦酯衍生物的质量比为1-50:1-50。优选地，所述NAD与奥美沙坦、奥美沙坦酯、奥美沙坦衍生物和/或奥美沙坦酯衍生物的质量比为1-25:1-25。优选地，所述NAD与奥美沙坦、奥美沙坦酯、奥美沙坦衍生物和/或奥美沙坦酯衍生物为1-10:1-10或1-5:1-5或1-3:1-3。

本发明中的NAD包括氧化剂形态NAD+和还原剂形态NADH及其衍生物。

优选地，所述奥美沙坦衍生物包括奥美沙坦药学上可接受的盐，所述奥美沙坦酯的衍生物包括奥美沙坦酯药学上可接受的盐。

在一个实施例中，所述药物组合物还包括其它抗心衰药物。

在一个实施例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

优选地，所述药学上可接受的辅料选自增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂中的一种或多种。

在一个实施例中，本发明提供一种药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包括上述任一的药物组合物；优选地，所述药物制剂选自片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、注射剂、喷剂、搽剂或酊剂。

在另一个实施例中，本发明提供了所述任一所述的药物组合物或所述任一药物制剂在制备治疗或预防心力衰竭药物中的用途。优选地，所述心力衰竭选自射血分数保留的、射血分数中间值的或射血分数降低的心力衰竭。

本发明提供了一种包括NAD与奥美沙坦、奥美沙坦酯、奥美沙坦衍生物和/或奥美沙坦酯衍生物的药物组合物，增强了NAD和奥美沙坦及其衍生物对心力衰竭的预防、治疗作用，扩大了心力衰竭的用药范围。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些图获得其他的附图。

图1 NAD与沙坦类药物联合应用对左心室射血分数的影响

图2 NAD和奥美沙坦联合应用对左心室重量系数的影响

图3 NAD和奥美沙坦联合应用对心肌线粒体膜电位和ATP水平的影响

图4 心肌组织透射电镜观察

图5 心肌纤维化水平观察

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。

建立心力衰竭模型：SHR大鼠出生后1～2个月出现心肌细胞变性，灶状坏死；出生后2～3个月出现心肌纤维化；4～5个月出现心肌肥大，心室扩张等病理变化；15个月以上出现明显的心力衰竭和左心室泵血障碍。参考文献，本实验选择14周龄雄性SHR大鼠，采用高脂/高盐饲料喂养，可以加速心脏功能恶化，建立心力衰竭模型。

实施例1 NAD与沙坦类药物联合应用对左心室射血分数的影响

NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)与4种沙坦类药物(氯沙坦LS、缬沙坦XS、厄贝沙坦EB或奥美沙坦酯AM)联合应用，将大鼠按照表1进行分组并给药，观察对射血分数的影响。

表1 大鼠的分组及给药方案

给药12周后测定各组射血分数，结果见图1。与WKY大鼠相比，模型组SHR大鼠射血分数有明显下降。与模型组相比，给药12周后，其他所有给药组射血分数均有明显升高(P<0.01)。给药组之间对比，NAD+LS组相较于NAD组或LS组，具有显著性差异(P<0.05)，表明NAD+LS组联用具有一定的协同效果。而NAD+AM组相较于NAD组或AM组，具有更明显的差异(P<0.01)，表明NAD+AM组具有更好的协同效果。而在NAD+XS组，NAD+EB组中，NAD+XS组，NAD+EB组的效果与XS组或EB组未见显著性差异，未观察到协同效果(**P<0.01，与WKY组相比；#P<0.05，##P<0.01，联用组与对应的单用组相比)。

实施例2 NAD与奥美沙坦酯联合应用对左心室重量系数的影响

NAD与奥美沙坦酯AM联合应用，将大鼠按照表2进行分组并给药，观察对左心室重量系数的影响。

表2 大鼠的分组及给药方案

给药12周后，测定各组左心室重量系数(见图2)。与WKY组相比，SHR大鼠左心室重量系数显著增加(P<0.01)，受试药物组可不同程度降低模型大鼠左心室重量系数，NAD+AM组有明显降低作用(P<0.01)，其中AM和NAD联用可见协同效果(**P<0.01，与WKY组相比；#P<0.05，##P<0.01，联用组与单用组相比)。

实施例3 NAD与奥美沙坦酯联合应用对心肌线粒体膜电位和ATP水平的影响

NAD与奥美沙坦酯AM药物联合应用，将大鼠按照表3进行分组并给药，观察对心肌线粒体膜电位和ATP水平的影响。

表3 大鼠的分组及给药方案

给药12周后测定各组心肌线粒体膜电位和ATP水平(见图3)。与WKY组相比，SHR大鼠心肌线粒体膜电位显著降低(P<0.01)，同时ATP水平也有所下降。NAD+AM组可以明显恢复SHR大鼠心肌线粒体膜电位，同时升高ATP水平，其中AM和NAD联用相较于AM组或NAD单用，可见协同效果(**P<0.01，与WKY组相比；#P<0.05，##P<0.01，联用组与单用组相比)。

实施例4 透射电镜观察

按照实施例2进行分组，并给药。给药12周后进行透射电镜观察(见图4)。WKY大鼠心肌纤维结构完整，排列紧密，质膜清晰深染；线粒体区域聚集肌原纤维束间，大多均匀分布，嵴膜清晰，形态结构完整。SHR模型组心肌纤维排列松散，走形紊乱，可见肌节断裂，长短不一，肌丝灶性溶解、消失等异常状态；心肌线粒体分布紊乱，数量减少，形态不规则，出现肿胀、变形、固缩等多种异常形状，且线粒体内部可见嵴膜浅染或缺失，甚至空泡样变性。NAD组心肌纤维走向较好，排列欠紧密，与模型组相比有较好改善；心肌线粒体数量、分布和形态基本正常，改善作用较明显。AM组心肌纤维排列松散，可见部分肌纤维损害；心肌线粒体数量有所减少，形态偏圆，嵴可见但嵴膜染色变浅。NAD+AM组心肌纤维和线粒体形态优于NAD组。

实施例5 心肌纤维化水平(Masson三色染色法观察)

按照实施例2进行分组，并给药。给药12周后进行透射电镜观察(见图5)。WKY组心肌肌束间有极少量胶原纤维，相邻细胞的胶原纤维网完好，着色淡。SHR组心肌间质可见明显纤维化改变及胶原沉积，各受试药物组均可明显减轻心肌胶原沉积，其中AM、NAD组均有改善，AM+NAD组改善作用更为明显。

本发明的说明书中，说明了大量具体细节。然而，能够理解，本发明的实施例可以在没有这些具体细节的情况下实践。在一些实例中，并未详细示出公知的方法、结构和技术，以便不模糊对本说明书的理解。

以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。