一种乙醛醇光学活性酯的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种乙醛醇光学活性酯的合成方法。

背景技术

乙醛醇光学活性酯为制备恩曲他滨与拉米夫定等药物的活性中间体，这两种药物的临床实验结果表明其皆能对HIV和乙型肝炎HBV有显著的病毒抑制作用。而其中间体乙醛醇光学活性酯的制备则对整个药物合成工艺有着决定性的作用。

现有的合成技术中，对于乙醛醇光学活性酯的制备主要是使用L-薄荷醇与光气反应生成L-氯甲酸薄荷酯，由于光气是一种极其危险的剧毒性气体，通入量难以量化，在生产中易造成严重的安全隐患，反应需要严格密闭，未反应完全的光气难以回收，还有大量的副产物生成，下一步反应前需要严格纯化；而在后续氧化步骤中，现有的合成技术中使用到剧毒易挥发的四氧化锇，反应条件十分苛刻，且四氧化锇的转移与投料皆存在较大的安全隐患。

发明内容

本发明目的在于提供一种乙醛醇光学活性酯的合成方法，该方法反应条件温和，起始原料廉价易得，反应步骤较短，产生的三废污染少，收率高，纯度达到药用标准，适合恩曲他滨工业化大规模工业化生产的中间体的合成方法。

为达到上述目的，采用技术方案如下：

一种乙醛醇光学活性酯合成方法，包括如下步骤：

(1)在催化剂溶剂的条件下，三光气与L-薄荷醇发生反应，得到含有L-氯甲酸薄荷酯的反应产物；

(2)在步骤1所得反应产物中加入1,4-顺丁烯二醇，追加适量催化剂和溶剂进行反应，得到含有双碳酸薄荷酯的反应产物，对反应产物进行后处理得到纯化的双碳酸薄荷酯；

(3)将所得双碳酸薄荷酯溶于溶剂，通入臭氧将其氧化为乙醛醇光学活性酯。

按上述方案，步骤1和2中所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃、三乙醇胺、三乙胺、二正丁胺中的任意一种，优选N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二氯甲烷、乙腈中的任意一种，优选二氯甲烷。

按上述方案，步骤1中L-薄荷醇：三光气：催化剂按摩尔比为1:(0.4-0.42)：(1.0-1.2) 优选1:0.4:1；原料与溶剂的质量比为1:(20-30)，优选1:25。

按上述方案，步骤1中所述催化剂经溶剂稀释后缓慢滴加到反应体系中。稀释量为溶剂的1.5倍。

按上述方案，步骤1中反应温度为-15～-5℃，优选-10℃；反应时间为1-6小时，优选4 小时。

按上述方案，步骤2中L-氯甲酸薄荷酯：1,4-顺丁烯二醇按摩尔比为1:(0.42-0.45)；原料与溶剂的质量比为1:(20-30)，优选1:25。

按上述方案，步骤2中反应温度为-15～-5℃，优选-10℃；反应时间为1-6小时，优选4 小时。

按上述方案，步骤2经薄层色谱分析确认反应完毕后，进行后处理。

按上述方案，步骤3所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯其中一种，优选为二氯甲烷。

按上述方案，步骤3中所述溶剂与双碳酸薄荷酯的质量比为1:(7-15)，优选1:10；所述臭氧的流量为0.02m

按上述方案，步骤3的反应温度为-80℃～-70℃，优选-78℃；反应时间为60min～120min，优选90min。

按上述方案，步骤3中通入臭氧直到体系出现蓝色且不易褪去；切换氧气通入3-5min，优选5min；再切换氮气通入20-30min净化体系，优选30min，直到溶液呈现无色透明状为止。

按上述方案，步骤3还包括加入二甲基硫醚对反应进行猝灭。反应原料与二甲基硫醚摩尔比1：(8-12)，优选1:10。

按上述方案，步骤3还包括在反应结束后将产物加热至25-35℃，优选30℃；再继续通入氮气并搅拌8小时。

本发明公开了一种乙醛醇光学活性酯的合成方法。该方法是以L-薄荷醇为原料，与三光气进行反应，得到L-氯甲酸薄荷酯，接着与1,4-顺丁烯二醇进行反应，重结晶后在臭氧条件下进行氧化反应，最后进行纯化得到乙醛醇光学活性酯。本发明的实现合成路线如下式所示：

本发明相对于现有技术的有益效果在于：

反应步骤的条件较为温和，操作简便且起始原料廉价易得，反应步骤较短，产生的三废污染物较少，收率高，适合进行工业化大规模生产，一定程度上简便了反应步骤且利于后续反应的进行。

所以本发明采用固体三光气替代光气，使反应计量容易控制，整体安全性提升，投料操作安全，光气剩余量大大降低，产生的副产物不会影响到后续反应，能够使用一锅法进行反应；后续的氧化步骤则使用臭氧进行反应，安全性大大提高，是一种极有发展前景的方法。

具体实施方式

以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。

本发明乙醛醇光学活性酯合成方法，过程如下：

(1)在催化剂溶剂的条件下，三光气与L-薄荷醇发生反应，得到含有L-氯甲酸薄荷酯的反应产物；

所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃、三乙醇胺、三乙胺、二正丁胺中的任意一种，优选N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二氯甲烷、乙腈中的任意一种，优选二氯甲烷；所述催化剂经溶剂稀释后缓慢滴加到反应体系中。稀释量为溶剂的1.5倍；

L-薄荷醇：三光气：催化剂按摩尔比为1:(0.4-0.42)：(1.0-1.2)优选1:0.4:1；原料与溶剂的质量比为1:(20-30)，优选1:25；反应温度为-15～-5℃，优选-10℃；反应时间为1-6小时，优选4小时；

(2)在步骤1所得反应产物中加入1,4-顺丁烯二醇，追加适量催化剂和溶剂进行反应，得到含有双碳酸薄荷酯的反应产物，对反应产物进行后处理得到纯化的双碳酸薄荷酯；

其中L-氯甲酸薄荷酯：1,4-顺丁烯二醇按摩尔比为1:(0.42-0.45)；原料与溶剂的质量比为1:(20-30)，优选1:25；反应温度为-15～-5℃，优选-10℃；反应时间为1-6小时，优选4 小时；所述催化剂和溶剂与步骤1一致；

(3)将所得双碳酸薄荷酯溶于溶剂，通入臭氧将其氧化为乙醛醇光学活性酯。

其中，所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯其中一种，优选为二氯甲烷，与双碳酸薄荷酯的质量比为1:(7-15)，优选1:10；所述臭氧的流量为0.02m

通入臭氧直到体系出现蓝色且不易褪去；切换氧气通入3-5min，优选5min；再切换氮气通入20-30min净化体系，优选30min，直到溶液呈现无色透明状为止；然后加入二甲基硫醚对反应进行猝灭；反应原料与二甲基硫醚摩尔比1：(8-12)，优选1:10；最后将反应产物加热至25-35℃，优选30℃；再继续通入氮气并搅拌8小时。

实施例1

在反应器中加入20ml二氯甲烷，将仪器置于冷井中设置温度为-10℃，并开启搅拌桨，之后加入3.12g(0.02mol)L-薄荷醇，2.376g(0.008mol)三光气，搅拌至完全溶解后，取滴液漏斗在其中加入1.921g(0.024mol)的吡啶与40ml的二氯甲烷并混合均匀，溶液缓慢滴加到反应器中，滴加速度控制在1滴每秒，搅拌反应4小时，使用TLC检测确定反应完全后准备开始第二步反应。

在反应器中加入第一步的所得到的液相。继续在冷井中放置并保持-10℃的温度，追加加入10ml二氯甲烷，之后加入0.8g(0.009mol)1,4-顺丁烯二醇，取滴液漏斗在其中加入吡啶 1.5ml与0.048g DMAP并使用20ml二氯甲烷充分溶解混合均匀，溶液缓慢滴加到反应器中，滴加速度控制在1滴每秒，搅拌反应4小时，有机层析晶，该有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，最后使用无水乙醇进行重结晶，得到3.70g 白色固体化合物。

在反应器中加入30ml二氯甲烷，再加入双碳酸薄荷酯3.70g搅拌使其完全溶解，冷却至 -78℃，调节臭氧发生器流量为0.05m3/h将臭氧通入冷却的溶液中，反应持续90min，直到溶液出现蓝色且不易褪去为止。切换用氧气通入溶液5min，再换用氮气通入30min净化体系，直到溶液呈现无色透明状为止。加入二甲基硫醚(5mL，0.085mol)对反应进行猝灭。将停止反应的混合物加热至室温，继续通入氮气并搅拌8小时。最后在40℃条件下减压蒸馏除去溶剂得到产物3.35g。

最后经计算可得到三步反应的总收率为69.1％(摩尔收率)。

实施例2

在反应器中加入20ml二氯甲烷，将仪器置于冷井中设置温度为-10℃，并开启搅拌桨，之后加入3.12g(0.02mol)L-薄荷醇，2.376g(0.008mol)三光气，搅拌至完全溶解后，取滴液漏斗在其中加入2.081g(0.026mol)的吡啶与40ml的二氯甲烷并混合均匀，溶液缓慢滴加到反应器中，滴加速度控制在1滴每秒，搅拌反应4小时，使用TLC检测确定反应完全后准备开始第二步反应。

在反应器中加入第一步的所得到的液相。继续在冷井中放置并保持-10℃的温度，追加加入10ml二氯甲烷，之后加入0.8g(0.009mol)1,4-顺丁烯二醇，取滴液漏斗在其中加入吡啶 1.5ml与0.048gDMAP并使用20ml二氯甲烷充分溶解混合均匀，溶液缓慢滴加到反应器中，滴加速度控制在1滴每秒，搅拌反应4小时，有机层析晶，该有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，最后使用无水乙醇进行重结晶，得到3.64g 白色固体化合物。

在反应器中加入30ml二氯甲烷，再加入双碳酸薄荷酯3.64g搅拌使其完全溶解，冷却至 -76℃，调节臭氧发生器流量为0.05m3/h将臭氧通入冷却的溶液中，反应持续90min，直到溶液出现蓝色且不易褪去为止。切换用氧气通入溶液5min，再换用氮气通入30min净化体系，直到溶液呈现无色透明状为止。加入二甲基硫醚(5mL，0.085mol)对反应进行猝灭。将停止反应的混合物加热至室温，继续通入氮气并搅拌8小时。最后在40℃条件下减压蒸馏除去溶剂得到产物3.29g。

最后经计算可得到三步反应的总收率为67.8％(摩尔收率)。

实施例3

在反应器中加入20ml二氯甲烷，将仪器置于冷井中设置温度为-10℃，并开启搅拌桨，之后加入3.12g(0.02mol)L-薄荷醇，2.376g(0.008mol)三光气，搅拌至完全溶解后，取滴液漏斗在其中加入1.921g(0.024mol)的吡啶与40ml的二氯甲烷并混合均匀，溶液缓慢滴加到反应器中，滴加速度控制在1滴每秒，搅拌反应4小时，使用TLC检测确定反应完全后准备开始第二步反应。

在反应器中加入第一步的所得到的液相。继续在冷井中放置并保持-10℃的温度，追加加入10ml二氯甲烷，之后加入0.8g(0.009mol)1,4-顺丁烯二醇，取滴液漏斗在其中加入吡啶 2.0ml与0.048gDMAP并使用20ml二氯甲烷充分溶解混合均匀，溶液缓慢滴加到反应器中，滴加速度控制在1滴每秒，搅拌反应4小时，有机层析晶，该有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，最后使用无水乙醇进行重结晶，得到3.74g 白色固体化合物。

在反应器中加入30ml二氯甲烷，再加入双碳酸薄荷酯3.74g搅拌使其完全溶解，冷却至 -80℃，调节臭氧发生器流量为0.05m3/h将臭氧通入冷却的溶液中，反应持续90min，直到溶液出现蓝色且不易褪去为止。切换用氧气通入溶液5min，再换用氮气通入30min净化体系，直到溶液呈现无色透明状为止。加入二甲基硫醚(5mL，0.085mol)对反应进行猝灭。将停止反应的混合物加热至室温，继续通入氮气并搅拌8小时。最后在40℃条件下减压蒸馏除去溶剂得到产物3.42g。

最后经计算可得到三步反应的总收率为70.5％(摩尔收率)。