一种奥沙西泮中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及一种奥沙西泮中间体的制备方法。

背景技术

奥沙西伴(Oxazepam)属于苯二氮

奥沙西泮中间体7-氯-5-苯基-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，CAS号：1824-74-4，其结构式为：

7-氯-5-苯基-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮是制备奥沙西泮的关键中间体，同时也是欧洲药典EP8.0中指定的奥沙西泮杂质B。

奥沙西泮中间体7-氯-5-苯基-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮传统制备工艺是以7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物为原料在醋酐的作用下发生酰化、重排反应制备得到。其合成路线为：

上述奥沙西泮产品的酰化、重排工序是7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物与醋酐在97～100℃的高温条件下进行反应制备，其中7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物与醋酐的物质的量比为1:14.05。现有工艺主要存在醋酐用量大、低于反应温度时反应体系呈糊状非均相状态、接近反应温度时体系温度剧烈串升造成控温困难致使目标产物杂质偏大、含酸母液难以回收利用增加了污水治理负担等缺陷。

在苯二氮卓类类精神药品的酰化、重排工序制备过程中，包括奥沙西泮、劳拉西泮、替马西泮、氯甲西泮等均采用反应原料与醋酐在80～100℃的高温条件下同时发生氧酰化反应和乙酰氧基转位的重排反应，该类反应的现有技术不加入其它溶剂、催化剂，直接在高温条件下以大幅过量的醋酐作为酰化剂兼作溶剂进行，其中反应底物与醋酐的物质的量比高达1：15左右。

文献《氯甲西泮的合成工艺研究》(药学研究，2017，36，485-489)采用加入反应底物物质的量比为1：15.04的醋酐于100℃保温反应3小时进行酰化、重排反应。

文献《催眠药替马西泮的合成》(中国药科大学学报，1997，28，201-203)采用加入反应底物物质的量比为1：15.8倍的醋酐于97～100℃保温反应1小时进行酰化、重排反应。

技术人员普遍认为，苯二氮卓类精神药品的酰化、重排反应只需要将反应底物在单一的、大幅过量的醋酐存在的条件下进行，现有技术存在以下缺陷：物料体系在高温环境下才能呈现均相状态，但在高温条件下体系剧烈放热增大了控温难度容易生成有机杂质，从而影响目标化合物纯度；反应结束产生的母液无法回收利用，增大了企业的污水处理成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥沙西泮中间体的制备方法，以至少解决上述存在的诸多问题之一。

鉴于此，本发明的方案如下：

一种奥沙西泮中间体的制备方法，包括以下步骤：式II化合物在非质子极性溶剂中加入醋酐、无水醋酸盐，搅拌升温进行保温反应，再经降温、析料、精制后得到如式I的奥沙西泮中间体；所述制备方法的路线如下：

进一步地，所述式II化合物和醋酐的用量比为1g：(0.6-1)ml。

进一步地，所述式II化合物和非质子极性溶剂的用量比为1g：(0.6-1)ml。

进一步地，所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或两种。

进一步地，所述式II化合物和醋酸碱金属盐的质量比为1：(0.1-0.2)。优选地，所述醋酸碱金属盐为无水醋酸钠和/或无水醋酸钾。

进一步地，所述保温反应在95-100℃反应1.5-2.5h，反应结束后降温至-5℃～5℃。

进一步地，所述析料过程为加水析料，水与式II化合物的质量比为(0.2-0.8)：1。

进一步地，所述精制过程为，将粗品在乙醇和水的混合溶剂中打浆得到所述奥沙西泮中间体。优选地，所述混合溶剂的总体积与式II化合物的质量比为(2-5)ml：1g，所述混合溶剂中乙醇和水的体积比为(4-2)：1。

相比现有技术，本发明取得的效果为：

1.本发明在大幅降低醋酐用量的情况下提高了奥沙西泮酰化重排反应转化率，获得了高纯度产物；同时大幅降低了含酸废水的排放量，显著降低了原料成本和污水处理成本；

2.本发明采用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作为反应溶剂，并在无水醋酸盐作为催化剂的情况下使得酰化、重排反应在利于形成均相反应体系下进行，在反应过程中温度平稳未出现剧烈串升的现象，明显提高了生产安全性，适合规模化工业生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并不是为了限定本发明。

本发明提供以7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物(式II)制备奥沙西泮中间体(式I)的方法，工艺路线为：

上述制备方法包括以下步骤：

S1.向7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物(以下称式II化合物)、醋酐、非质子极性溶剂中加入无水醋酸盐，搅拌升温至95℃～100℃后保温反应1.5-2.5h，反应结束后降温至-5℃～5℃，更优选为0℃，加水析料、过滤、水洗后得到目标产物粗品；非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺，式II化合物和非质子极性溶剂的配比为1g：(0.6～1.0)ml；式II化合物和醋酐的配比为1g：(0.6～1.0)ml；式II化合物和无水醋酸盐的质量比为1：(0.1～0.2)；析料过程中加入的水与式II化合物的质量比为(0.2-0.8)：1，优选为(0.4-0.6)：1。

S2.将步骤S1所述的目标产物粗品在乙醇和水的混合溶剂中打浆精制，即制备得到产物；所述混合溶剂与式II化合物的比例为(2-5)ml：1g；混合溶剂中乙醇和水按照(4-2)：1的体积比混合。

本发明所述7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物按照《全国原料药工艺汇编》(国家医药管理总局，一九八零年)第797-799页中介绍的制备方法制备得到，经纯化至99.9wt％的纯度。

实施例1

依次向反应瓶内加入30g 7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物、24ml醋酐、24ml二甲基甲酰胺和3g无水醋酸钠，搅拌升温至95℃～100℃，然后保温反应2小时。降温至0℃，滴加12g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到奥沙西泮中间体粗品。将粗品加入90ml乙醇和30ml水的混合溶剂中打浆精制，得到31.8g奥沙西泮中间体，HPLC纯度99.4％，收率为92.4％。

实施例2

依次向反应瓶内加入30g 7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物、18ml醋酐、20ml二甲基甲酰胺、10ml二甲基乙酰胺和4.5g无水醋酸钾，搅拌升温至95℃～100℃，然后于95℃～100℃保温反应2.5小时。降温至-5℃，滴加18g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到奥沙西泮中间体粗品。将粗品加入40ml乙醇和20ml水的混合溶剂中打浆精制，得到31.6g奥沙西泮中间体，HPLC纯度99.1％，收率为91.9％。

实施例3

依次向反应瓶内加入30g7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物、30ml醋酐、18ml二甲基乙酰胺、3g无水醋酸钾和3g无水醋酸钠，搅拌升温至95℃～100℃，然后保温反应1.5小时。降温至5℃，滴加15g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到奥沙西泮中间体粗品。将粗品加入40ml乙醇和20ml水的混合溶剂中打浆精制，得到31.7g奥沙西泮中间体，HPLC纯度99.2％，收率为92.2％。

对比例1

依次向反应瓶内加入30g 7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物、24ml醋酐、24ml二甲基甲酰胺和3g无水醋酸钠，搅拌升温，在88-92℃下保温反应2小时。降温至0℃，滴加12g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到奥沙西泮中间体粗品。将粗品加入90ml乙醇和30ml水的混合溶剂中打浆精制，得到21.6g奥沙西泮中间体，HPLC纯度87.4％，收率为62.8％。

对比例2

依次向反应瓶内加入30g 7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物、24ml醋酐、24ml二甲基甲酰胺和3g无水醋酸钠，搅拌升温至102-106℃保温反应2小时。降温至0℃，滴加12g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到奥沙西泮中间体粗品。将粗品加入90ml乙醇和30ml水的混合溶剂中打浆精制，得到25.3g奥沙西泮中间体，HPLC纯度90.5％，收率为73.5％。

对比例3

依次向反应瓶内加入30g 7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物、48ml醋酐和3g无水醋酸钠，搅拌升温至95-100℃保温反应2小时，反应过程中出现冲料及温度波动，难以维持95-100℃区间的保温，最高反应温度串升至121℃。降温至0℃，滴加12g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到奥沙西泮中间体粗品。将粗品加入90ml乙醇和30ml水的混合溶剂中打浆精制，得到18.7g奥沙西泮中间体，HPLC纯度93.5％，收率为54.4％。

对比例4

依次向反应瓶内加入30g 7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物、24ml醋酐、24ml二甲基甲酰胺，搅拌升温至95-100℃反应，反应过程中出现冲料及温度波动，反应2小时后降温至0℃，滴加12g水，加毕，继续于-5℃～0℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗得到奥沙西泮中间体粗品。将粗品加入90ml乙醇和30ml水的混合溶剂中打浆精制，得到22.3g奥沙西泮中间体，HPLC纯度89.2％，收率为64.8％。

由实施例1-3不难看出，采用本发明提供的制备方法，产物可以获91％以上的收率以及得99％以上的纯度，可见在加入二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺形成的均相体系下，加入无水醋酸盐进行催化酰化对于提高反应速率和选择性有显著的作用，仅需要较少用量的醋酐，相比现有工艺大幅度降低。

对比例1-2分别相对于实施例1的反应温度升高及降低，获得产品的收率及纯度均大幅度降低，由此可见95-100℃为较佳的反应温度。对比例3相比实施例1在未加入非质子极性溶剂时，未能形成均相体系，温度波动严重，导致发生副反应，明显影响产品的纯度及收率；对比例4相比实施例1在未添加催化剂的情况下，未能完全将底物转化，产率及纯度均影响较大。

本发明并不仅限于说明书和实施方式中所描述，因此对于熟悉领域的人员而言可容易地实现另外的优点和修改，故在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念的精神和范围的情况下，本发明并不限于特定的细节、代表性的设备和这里示出与描述的示例。