一种合成呋喃并2,3-b喹喔啉衍生物的新方法

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种制备呋喃并[2,3-b] 喹喔啉衍生物的新方法。

背景技术

氮杂环化合物是一类重要的有机中间体，作为不可或缺的生物活 性结构单元，广泛存在于药物、生物活性分子和天然产物之中。2020 年销售额排名前200的药物分子中，氮杂环化合物的占比超过了 40％，如排名第三的艾乐美和排名第四的雷利度胺都是氮杂环化合 物，年销售额都在120亿美元以上，足见氮杂化合物的重要新。其中， 呋喃并喹喔啉是一类常见的氮杂环化合物，其具有良好的生物活性， 近年来引起了有机化学家们的广泛关注。一些呋喃并喹喔啉衍生物表 现出良好的药理活性，如2-烷基呋喃并[2,3-b]喹喔啉化合物对宫颈癌 (Hela)和肝癌(HepG-2)细胞的生长有显著的抑制作用(Nakhi A.,et al,Org.Biomol.Chem.,2013,11,4930–4934)。除此之外，呋喃并[2,3-b] 喹喔啉衍生物还是潜在的去乙酰化酶抑制剂。

目前，呋喃并[2,3-b]喹喔啉衍生物的合成方法已经有了一些报道 (Naresh G.,et al,Org.Lett.,2014,16,4528–4531；Ponomareva,A.Y., et al,Mendeleev Commun.，2006，16,16–18；Saini,K.M.,et al,J.Org. Chem.,2017,3707–3715；Seidani,T.B.,etal,RSC Adv.,2016,6, 83901–83908)，如Narender课题组2014年报道了铜催化邻苯二胺、炔烃和乙醛酸酯的偶联反应，制备了不同种类的呋喃并[2,3-b]喹喔啉 衍生物，但二胺类化合物极难获取，产物多样性受限；2016年Keivanloo等人报道了以喹喔啉为原料通过多步转化制备呋喃并 [2,3-b]喹喔啉衍生物的新方法，该策略非常实用，但需要贵金属催化 同时缺乏步骤经济性。总之，目前报道有关呋喃并[2,3-b]喹喔啉的合 成策略或多或少都存在一些缺陷，如底物来源受限、贵金属催化、多 步转化、产率低、原子经济性差等。因此，发展呋喃并[2,3-b]喹喔啉 衍生物合成的新方法具有十分重要的研究价值。

发明内容

本发明的目的在于解决目前呋喃并[2,3-b]喹喔啉衍生物合成方 法的局限性，发展一种铜催化的喹喔啉-2(1H)-酮(N1氢取代)与炔 烃的偶联反应，通过C-H键活化的策略构建高度官能团化的呋喃并 [2,3-b]喹喔啉衍生物。

本发明思路：以炔烃、喹喔啉-2(1H)-酮(N1氢取代)为原料， 以过硫酸钾为氧化剂，三氟甲磺酸铜为催化剂，硼酸为添加剂，1,2- 二氯乙烷为溶剂，于80℃条件下发生偶联反应，高效构建呋喃并 [2,3-b]喹喔啉衍生物。本发明使用廉价易得的铜盐为催化剂，避免了 贵金属催化剂的使用，此外，该反应操作简便、条件温和且分离收率 优良，能实现克级规模制备。

本发明的目的通过如下技术方案实现。

一种合成呋喃并[2,3-b]喹喔啉衍生物的新方法，包含如下操作步 骤：

在玻璃反应容器中，按比例加入喹喔啉-2(1H)-酮、炔烃、催化剂、 添加剂、和氧化剂，以有机溶剂为溶剂，在80℃条件下磁力搅拌12 小时，然后冷却至室温并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机 相，减压旋蒸后得粗产物，最后利用柱层析分离纯化制得所述呋喃并 [2,3-b]喹喔啉衍生物

进一步地，制备呋喃并[2,3-b]喹喔啉衍生物的化学反应方程式如 下所示：

式中，R

R

进一步地，所述氧化剂为高锰酸钾、重铬酸钠、过硫酸钾、双氧 水中的一种或一种以上，优选为过硫酸钾。

进一步地，所述氧化剂与喹喔啉-2(1H)-酮类衍生物的投料摩尔比 为1～3：1，优选为3：1。

进一步地，所述炔烃与喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的投料摩尔比为 1～2：1，优选为2：1。

进一步地，所述添加剂为硼酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、 苯酚、甲烷磺酸、特戊酸中的一种或一种以上，优选为硼酸。

进一步地，所述添加剂与喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的投料摩尔比 为1～2：1，优选为2：1。

进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、 DMSO、甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷中的一种或一种以上，优 选1,2-二氯乙烷为溶剂。

进一步地，所述呋喃并[2,3-b]喹喔啉衍生物的制备方法反应时间 在12至48小时之间，优选反应时间为12小时。

进一步地，所述催化剂为三氟甲磺酸铜、三氟乙酸铜、四氟硼酸 银、三氟甲磺酸镍中的一种或一种以上，优选为三氟甲磺酸铜。

进一步地，所述催化剂与喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的投料摩尔比 为0.01～1：1，优选为0.15：1。

进一步地，所述目标产物呋喃并[2，3-b]喹喔啉通过柱层析的方式 分离纯化，洗脱剂可以是二氯甲烷和石油醚或乙酸乙酯与石油醚的组 合，其中二氯甲烷与石油醚的体积比在10：1～3之间，乙酸乙酯和 石油醚的体积比在1：2～20之间，优选展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝ 3：1。

本发明的原理为：苯乙炔在铜催化剂及氧化剂的作用下生成苯乙 酮自由基，通过铜的催化作用发生碳氮双键的加成反应，并进一步发 生β-氢消除反应。接下来，β-氢消除产物经历1，5氢迁移形成环化产 物，最终通过分子内脱水反应形成目标产物呋喃并[2，3-b]喹喔啉。铜 盐的催化循环通过氧化剂的氧化作用实现。

与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：

(1)本发明实现了铜催化的喹喔啉-2(1H)-酮与炔烃的偶联反应， 构建了一系列不易制备的呋喃并[2，3-b]喹喔啉衍生物。此外，条件温 和、产率高、操作简便是该反应的主要特点；

(2)本发明利用喹喔啉-2(1H)-酮与炔烃的偶联反应一步完成了 呋喃并[2,3-b]喹喔啉衍生物的构建。与现有方法相比具有更高的步骤 经济性，且避免了贵金属催化剂的使用。此外，可实现目标产物的克 级规模制备，为产物的进一步运用奠定了基础。

附图说明

图1、图2是实施例1所得目标产物的氢谱和碳谱；

图3、图4是实施例2所得目标产物的氢谱和碳谱；

图5、图6是实施例3所得目标产物的氢谱和碳谱；

图7、图8是实施例4所得目标产物的氢谱和碳谱；

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护 范围及实施方式不限于此。

实施例1

取三口瓶备用，依次加入称量好的喹喔啉-2(1H)-酮(0.3mmol)、 苯乙炔(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol)和 三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置，油 浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室温， 过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水硫酸 镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化得最 终产物2-苯基呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为81％。

克级规模实验：

取三口瓶备用，依次加入称量好的喹喔啉-2(1H)-酮(6mmol)、 苯乙炔(12mmol)、过硫酸钾(18mmol)、硼酸(12mmol)和三 氟甲磺酸铜(0.9mol)和DCE(20mL)，组装好回流装置，油浴加 热至80摄氏度反应24小时，TCL监测，反应结束后冷却至室温，过 滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水硫酸镁 干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化得最终 产物2-苯基呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为60％。

所得目标产物的氢谱、碳谱如图1和图2所示，结构表征数据如 下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例2

取三口瓶备用，依次加入称量好的6,7-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮 (0.3mmol)、苯乙炔(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸 (0.6mmol)和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装 好回流装置，油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结 束后冷却至室温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有 机相并用无水硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶 柱的方式纯化得最终产物6,7-二甲基-2-苯基呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率 为76％。

所得目标产物的氢谱、碳谱如图3和图4所示，结构表征数据如 下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例3

取三口瓶备用，依次加入称量好的7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮 (0.3mmol)、苯乙炔(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸 (0.6mmol)和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装 好回流装置，油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结 束后冷却至室温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有 机相并用无水硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶 柱的方式纯化得最终产物2-苯基-6-(三氟甲基)呋喃[2,3-b]喹喔啉，产 率为60％。

所得目标产物的氢谱、碳谱如图5和图6所示，结构表征数据如 下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例4

取三口瓶备用，依次加入称量好的7-氟喹喔啉-2(1H)-酮(0.3 mmol)、苯乙炔(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物6-氟-2-苯基呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为74％。

所得目标产物的氢谱、碳谱如图7和图8所示，结构表征数据如 下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例5

取三口瓶备用，依次加入称量好的7-氯喹喔啉-2(1H)-酮(0.3 mmol)、苯乙炔(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物6-氯-2-苯基呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为83％。

所得目标产物的结构表征数据如下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例6

取三口瓶备用，依次加入称量好的7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(0.3 mmol)、苯乙炔(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物7-甲氧基-2-苯基呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为82％。

所得目标产物的结构表征数据如下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例7

取三口瓶备用，依次加入称量好的喹喔啉-2(1H)-酮(0.3mmol)、 3-溴苯乙炔(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物2-(3-溴苯基)呋喃[2，3-b]喹喔啉，产率为80％。

所得目标产物的结构表征数据如下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例8

取三口瓶备用，依次加入称量好的喹喔啉-2(1H)-酮(0.3mmol)、 3-氯苯乙炔(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物2-(3-氯苯基)呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为76％。

所得目标产物的结构表征数据如下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例9

取三口瓶备用，依次加入称量好的喹喔啉-2(1H)-酮(0.3mmol)、 3-乙炔基甲苯(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物2-(3-甲基苯基)呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为72％。

所得目标产物的结构表征数据如下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例10

取三口瓶备用，依次加入称量好的喹喔啉-2(1H)-酮(0.3mmol)、 1,4-二乙炔基苯(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物2-(4-乙炔基苯基)呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为65％。

所得目标产物的结构表征数据如下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例11

取三口瓶备用，依次加入称量好的喹喔啉-2(1H)-酮(0.3mmol)、 4-乙炔联苯(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物2-([1,1′-联苯]-4-基)呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为76％。

所得目标产物的结构表征数据如下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

实施例12

取三口瓶备用，依次加入称量好的喹喔啉-2(1H)-酮(0.3mmol)、 4-乙炔基苯乙醚(0.6mmol)、过硫酸钾(0.9mmol)、硼酸(0.6mmol) 和三氟甲磺酸铜(0.045mol)和DCE(2mL)，组装好回流装置， 油浴加热至80摄氏度反应12小时，TCL监测，反应结束后冷却至室 温，过滤后取滤液用乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相并用无水 硫酸镁干燥，过滤后减压旋蒸得粗产物，最后以过硅胶柱的方式纯化 得最终产物2-(4-乙氧基苯基)呋喃[2,3-b]喹喔啉，产率为77％。

所得目标产物的结构表征数据如下所示：

HRMS(ESI)m/z:calcd for C

经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：

上述实施方式为本发明方法的部分实施例，但这并不限制本发明 的具体实施方式，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作 的取代基替换、基本骨架改变、条件简化均应归属为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。