杂芳基取代的吡啶及使用方法

本申请是申请日为2017年5月24日、申请号为201780033214.0、发明名称为“杂芳基取代的吡啶及使用方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,315的优先权，其出于所有目的以全文并入本文中。

发明背景

技术领域

本发明涉及经取代的吡啶化合物，其是囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白的调节剂，并且可用于治疗由CFTR介导并且调节的疾病和病症。本发明还涉及含有本发明化合物的组合物、其制备方法以及使用其的治疗方法。

背景技术

ABC转运蛋白是调节种类繁多的药理学物质(例如药物、异源物质、阴离子等)的转运的同源膜转运蛋白家族，这些转运蛋白针对特定活性结合并且使用细胞三磷酸腺苷(ATP)。发现这些转运蛋白中的一些使恶性癌细胞对抗化疗药物，充当多药耐药蛋白(如MDR1-P糖蛋白、或多药耐药蛋白MRP 1)。迄今为止，已鉴别出48种ABC转运蛋白，基于其序列同一性及功能分成7个家族。

ABC转运蛋白通过调节体内多种重要的生理作用来提供对抗有害环境化合物的保护，并且因此代表了用于治疗与转运蛋白缺陷、向外细胞药物转运相关疾病、和其他其中ABC转运蛋白活性调节可能是有益的疾病的重要潜在药物靶标。

cAMP/ATP调介的阴离子通道CFTR是通常与疾病有关的ABC转运蛋白家族的一个成员，其表达在各种细胞类型(包含吸收性及分泌性上皮细胞)中，其中其调控阴离子跨膜通量以及其他离子通道及蛋白质的活性。上皮细胞中的CFTR活性对在维持贯穿身体(包含呼吸及消化组织)的电解质运输至关重要(Quinton，P.M.，1990.Cystic fibrosis：a diseasein electrolyte transport.[囊性纤维化：电解质转运疾病]FASEB J.4，2709-2717)。

已鉴别编码CFTR的基因并进行了测序(Kerem，B.，Rommens，J.M.，Buchanan，J.A.，Markiewicz，D.，Cox，T.K.，Chakravarti，A.，Buchwald，M.，Tsui，L.C.，1989.Identification of the cystic fibrosisgene：genetic analysis.[囊性纤维化基因鉴定：遗传分析]Science[科学]245，1073-1080)。CFTR包含对由跨膜结构域的串联重复序列组成的蛋白质进行编码的约1480个氨基酸，每个跨膜结构域包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。这对跨膜结构域由大的极性调节(R)-结构域连接，该(R)-结构域具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化位点。

囊性纤维化(CF)是由此基因中诱导CFTR中的突变的缺陷所引起。囊性纤维化是人类中的最常见致命遗传性疾病，且影响约0.04％的白人(Bobadilla，J.L.，Macek，M.，Jr，Fine，J.P.，Farrell，P.M.，2002.Cystic fibrosis：a worldwide analysis of CFTRmutations--correlation with incidence data and application to screening.[囊性纤维化：CFTR突变的全球分析--与发病率数据和应用筛查的关联性]Hum.Mutat.[人类突变]19，575-606.doi：10.1002/humu.10041)，举例而言，在美国，每2500个婴儿中约有一个婴儿受到影响，且多达1000万人携带具有缺陷性基因的单拷贝且并无明显疾病效应；另外，具有基因单拷贝的受试者对霍乱及源自腹泻的脱水展现增加的抗性。这种效应可能解释了人群中CF基因的频率较高的情况。

相比之下，具有CF相关基因双拷贝的个体遭受CF引起的衰弱和致死作用，包含慢性肺部感染。

在囊性纤维化患者中，内源性呼吸系统上皮CFTR的突变不能赋予肺和其他组织中上皮细胞氯化物和碳酸氢盐渗透性，从而导致顶端阴离子(apical anion)分泌减少以及离子和流体运输中断。阴离子转运的这种下降导致肺中增加的黏液和病原体积聚，从而引发最终导致CF患者死亡的微生物感染。

除呼吸疾病外，CF患者还患有胃肠道问题及胰功能不全，若不予以治疗，则可引起死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者的生育力下降，而患有囊性纤维化的男性不育。

已经通过CF染色体的CFTR基因的序列分析鉴定了多种引起疾病的突变(Kerem，B.，Rommens，J.M.，Buchanan，J.A.，Markiewicz，D.，Cox，T.K.，Chakravarti，A.，Buchwald，M.，Tsui，L.C.，1989.Identification of the cystic fibrosis gene：genetic analysis[鉴定囊性纤维化基因：遗传分析].Science[科学]245，1073-1080)。最常见的CF突变并且在大约70％的囊性纤维化病例中发生的ΔF508-CFTR(存在于约90％的CF患者中的至少1个等位基因中)包含苯丙氨酸508的单个氨基酸缺失。此缺失会阻止初生蛋白正确折叠，该初生蛋白继而不能离开内质网(ER)并输送至质膜，且然后迅速降解。因此，存在于膜中的通道数远低于在表达野生型CFTR的细胞中的通道数。除了受损的运输之外，突变导致通道门控缺陷。实际上，即使通过低温(27℃)拯救使ΔF508-CFTR到达细胞血浆膜(在此其可作为cAMP活化氯化物通道发挥作用)，但与WT-CFTR相比，其活性显著降低(Pasyk，E.A.，Foskett，J.K.，1995.Mutant(ΔF508)Cystic Fibrosis Transmembrane ConductanceRegulator Cl-Channel Is Functional WhenRetained in Endoplasmic Reticulum ofMammalian Cells.[突变体(ΔF508)当保留在哺乳动物细胞内质网中时，囊性纤维化跨膜传导调节物Cl-通道具有功能性]J.Biol.Chem.[生物化学杂志]270，12347-12350)。

还鉴别出改变通道调节或通道传导的具有较低发生率的其他突变。在通道调节突变体的情况下，突变的蛋白质适当地被运输并定位于质膜但是不能被激活或不能作为氯离子通道发挥作用(例如位于核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例是G551D、G178R和G1349D。影响氯离子传导的突变具有被正确地运输到细胞膜但产生减少的氯离子流的CFTR蛋白(例如位于膜跨越结构域内的错义突变)，这些突变的实例是R117H和R334W。

除了囊性纤维化之外，CFTR活性调节可能对不直接由CFTR突变引起的其他疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和舍格伦综合征有益。

COPD特征在于由于粘液分泌过多、毛细支气管炎和肺气肿引起的进行性和不可逆性气流受限。在COPD中常见的粘液分泌过多和粘膜纤毛清除受损的潜在治疗可以在于使用突变型或野生型CFTR的激活剂。具体而言，跨越CFTR的阴离子分泌增加可促进流体输送到气道表面液体中以水合粘液并且优化纤周流体粘度。由此产生的增强的粘膜纤毛清除将有助于减轻与COPD相关的症状。

干眼病特征在于泪液产生减少和泪膜脂质、蛋白质和黏蛋白谱异常。许多因素可引起干眼病，一些因素包含年龄、关节炎、Lasik眼科手术、化学/热损伤、药物、过敏及诸如囊性纤维化及舍格伦综合征等疾病。经由CFTR增加阴离子分泌可以增强来自角膜内皮细胞和眼周围分泌腺的流体转运，并且最终改善角膜水化，从而有助于减轻与干眼病相关的症状。舍格伦综合征是自身免疫性疾病，其中免疫系统对人体内部产生水分的腺体造成伤害，包括眼睛、口腔、皮肤、呼吸道组织、肝脏、阴道和肠道。随之而来的症状包括干眼、口腔和阴道疾病，连同肺部疾病。合格伦综合征也与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、和多肌炎/皮肌炎有关。该疾病的原因被认为是存在于有缺陷的蛋白质运输中，其治疗选择是有限的。因此，调节CFTR活性可以有助于保湿不同器官并且帮助提升相关症状。

除CF外，已展示，由ΔF508-CFTR诱导的缺陷性蛋白质输送是各种其他疾病(特别是其中内质网(ER)的功能缺陷可阻止CFTR蛋白离开EP和/或可降解错误折叠的蛋白质的疾病)的潜在基础(Morello，J.-P.，Bouvier，M.，Petaja-Repo，U.E.，Bichet，D.G.，2000.Pharmacological chaperones：a new twist on receptorfolding.[药物分子伴侣：受体折叠的新情况]Trends Pharmacol.Sci.[药理科学趋势]21，466-469.doi：10.1016/S0165-6147(00)01575-3；Shastry，B.S.，2003.Neurodegenerative disorders ofprotein aggregation.[蛋白聚集的神经退行性障碍]Neurochem.Int.[国际神经化学]43，1-7.doi：10.1016/S0197-0186(02)00196-1；Zhang，W.，Fujii，N.，Naren，A.P.，2012.Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy ofcystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas.[靶向CFTR用于治疗囊性纤维化和肠毒素诱导的分泌性腹泻的最新发展和新前景]Future Med.Chem.[未来医药化学]4，329-345.doi：10.4155/fmc.12.1)。

诸多遗传性疾病与等效于在CF中使用CFTR所观察到的缺陷的缺陷性ER处理有关，例如1型糖锁异常(glycanosis)CDG、遗传性肺气肿(α-1-抗胰蛋白酶(PiZ变体))、先天甲状腺机能亢进、成骨不全(I型、II型或IV型前胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原)、ACT缺陷(α-1-抗胰凝乳蛋白酶)、糖尿病尿崩症(DI)、神经垂体性DI(加压激素N2-受体)、肾源性DI(水通道蛋白II)、夏-马-图三氏综合征(Charcot-Marie Tooth syndrome)(周边髓磷脂蛋白22)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神经退化疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease))(APP和早老素)、帕金森氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、若干多谷氨酰胺神经性障碍(例如亨廷顿病)、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状红核苍白球肌萎缩症和肌强直性营养不良以及海绵样脑病(例如遗传性克罗伊茨费尔特-雅各布病(hereditary Creutzfeldt-Jakobdisease))(朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(Fabry disease)(溶酶体α-半乳糖苷酶A)、格斯特曼-施特劳斯纳综合征(Straussler-Scheinker syndrome)、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和舍格伦综合征。

除了上调CFTR的活性之外，通过CFTR调节剂造成的阴离子分泌减少会有益于分泌性腹泻的治疗，其中由于促分泌素活化的氯化物转运，上皮水转运显著增加。该机制涉及cAMP的升高和CFTR的刺激。

不论病因如何，在所有腹泻中皆看到过量氯化物运输，且会引起脱水、酸中毒、生长受损和死亡。急性腹泻和慢性腹泻仍为全世界的重大医学问题，且是营养不良的重要因素，其会在5岁以下的儿童中引起死亡(5百万例死亡/年)。此外，在患有慢性炎性肠病(IBD)和/或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者中，腹泻是危险病症。

因此，需要能够调节CFTR的新颖化合物。具体而言，本发明披露了可以充当用于治疗囊性纤维化的CFTR调节剂的化合物。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过给予本发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。

发明内容

在一方面，本发明提供了具有式I的化合物及其药学上可接受的盐，

其中

X

H；

卤基；

C

C

-OH；

C

-NR

-NR

环丙基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

苯氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R

R

C

-OH；

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R

包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

或

-NR

R

每个R

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

苯基；其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

-OR

-OH；

卤基；

-CN；

-OC(O)R

-OS(O)

-NHC(＝S)R

-OP(O)(OH)(OH)；

-C(O)NH

苯基，其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

每个R

卤基；

C

C

-OH；

卤基；

C

C

R

R

C

卤基；

苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代卤基；

C

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

每个R

H；以及

C

R

H；

C

C

每个R

C

苯基；其中苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基；其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

苯基；其中苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

每个R

-CN，

卤基；

C

C

本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物和药物载体的药物组合物。可根据本发明方法，通常作为治疗方案的一部分，给予这类组合物，以用于治疗或预防与囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白活性相关的病症和障碍。在一个具体的方面，药物组合物可另外包含适合与本发明的化合物组合使用的其他治疗活性成分。在一个更具体的方面，所述另外的治疗活性成分是用于治疗囊性纤维化的药剂。

另外，可用在本文所披露药物组合物和治疗方法中的本发明化合物在制备以及使用时是药学上可接受的。

本发明的又一方面涉及用于治疗或预防哺乳动物中与囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白活性相关的病症和障碍的方法。更具体地，该方法可用于治疗或预防与囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、或慢性阻塞性气道疾病有关的病症和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可用作治疗或预防囊性纤维化跨膜传导调节物调节的疾病的药物。

本文进一步描述了化合物，包含这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及通过给予这些化合物治疗或预防病症和障碍的方法。

在一个具体的方面，提供本发明化合物以用于在治疗囊性纤维化中使用。在一个具体的方面，本发明的化合物被提供用于治疗由I、II、III、IV、V和/或VI类突变引起的囊性纤维化。

本发明还提供了包含本发明化合物和用于在医学中使用的适宜药物载体的药物组合物。在一个具体的方面，该药物组合物用于在治疗囊性纤维化中使用。

以下段落描述了本发明的这些目的和其他目的。不应认为这些目的缩小本发明的范围。

具体实施方式

本文描述了具有式I的化合物，

其中X

本文包括的化合物可以含有在任何取代基中或在本文的式中出现多于一次的一个或多个变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。

定义

注意，如本说明书和预期的权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“化合物”的提及包括单一化合物连同一种或多种相同或不同的化合物，提及“药学上可接受的载体”意指单一的药学上可接受的载体连同一种或多种药学上可接受的载体等。

除非指定相反的情形，否则描述书及随附权利要求书中所用的下列术语具有下文所呈现的含义：

本文所用的术语“烷氧基”意指经由氧原子附接到母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在一些情况下，烷氧基部分中的碳原子数是由前缀“C

这里使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数是由前缀“C

除非另外指示，否则本文所用的术语“C

除非另外指示，否则本文所用的术语“C

除非另外指示，否则本文所用的术语“C

本文所用的术语“卤基”或“卤素”意指氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和氟(F)。

本文所用的术语“单环杂环(monocyclic heterocycle或monocyclicheterocycli)”意指三元、四元、五元、六元、七元或八元完全饱和的单环碳环，其中一个或多个碳环原子由独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子代替。3元和4元单环杂环中的一个碳环原子由选自由O、N和S组成的组的杂原子代替。5元、6元、7元和8元单环杂环中的一个、两个或三个碳环原子可由选自由O、N和S组成的组的杂原子代替。五元单环杂环的实例包括在环中含有以下的那些：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N。5元单环杂环基的非限制性实例包含1，3-二氧戊环基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑烷基。六元单环杂环的实例包括在环中含有以下的那些：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。6元单环杂环基的实例包含四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二噁烷基、1，4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑吡啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、噻喃基和三噻烷基。

本文所用的术语“4元至6元单环杂环(4-6membered monocyclic heterocycle或4-6membered monocyclic heterocyclic)”意指如上文所定义的4元、5元或6元单环杂环。4元至6元单环杂环的非限制性实例包含氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基和吗啉基。

本文所用的术语“3元至6元单环杂环(3-6membered monocyclic heterocycle或3-6membered monocyclic heterocyclic)”意指如上文所定义的3元、4元、5元或6元单环杂环。3元至6元单环杂环的非限制性实例包含吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基和吗啉基。

本文所用的术语“5元至11元螺杂环”意指如下3元至6元单环杂环：其中3元至6元单环杂环的同一碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成第二环系统；其中第二环系统是C

本文所用的术语“7元至11元螺杂环”意指如下4元至6元单环杂环：其中4元至6元单环杂环的同一碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成第二环系统；其中第二环系统是C

除非另外指示，否则单环杂环和螺杂环(包含示例性环)任选地经取代，且经由含在环系统内的任一碳原子或任一氮原子连结至母体分子部分。杂环内的氮原子可任选地经氧化或可任选地经季铵化。

本文所用的术语“5元至6元单环杂芳基”意指5元或6元单环芳香族环结构，其中一个或多个环碳原子经独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子代替。5元环含有两个双键。5元环还可以包含一个选自由O和S组成的组的杂原子；或可含有一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一种个氧原子或一个硫原子。6元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。5元至6元单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、例如1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。除非另外指示，否则5元至6元单环杂芳基(包含示例性环)任选地经取代，且经由含在环系统内的任一可取代碳原子或任一可取代氮原子连结至母体分子部分。杂芳基环中的氮原子可任选地经氧化或可任选地经季铵化。

本文所用的术语“苯氧基”意指经由氧原子附接到母体分子部分的苯基。

本文所用的术语“杂原子”意指氮(N)、氧(O)或硫(S)。

术语“放射性标记”是指本发明化合物中的至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中放射性原子或同位素自发地发射γ射线或能量粒子(例如α粒子或β粒子)或正电子。这类放射性原子的实例包含(但不限于)

若某一部分阐述为“经取代”，则非氢基团代替该部分的任一可取代原子上的氢基团。因此，举例而言，经取代杂环部分是至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应认识到，若某一部分上有一个或多个取代，则每个非氢基团可相同或不同(除非另有说明)。

如果一个部分被描述为“任选地被取代”，则该部分可以是(1)未被取代的，或(2)被取代的。如果一个部分被描述为任选被至多具体数目的非氢基团取代，则该部分可以是(1)未被取代的；或者(2)被至多该具体数目的非氢基团取代的或被取代至多该部分上的可取代位置的最大数目，取较小值。因此例如，如果一个部分被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被多达仅仅与可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。

术语“经一个或多个……取代”是指一至四个取代基。在一个实施例中，其是指一至三个取代基。在其他实施例中，其是指一个或两个取代基。在又另一个实施例中，其是指一个取代基。

术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善至少一个可能不被受试者辨别的身体参数。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指在物理方面调节疾病或障碍(例如稳定可感受到的症状)、在生理学方面调节疾病或障碍(例如稳定物理参数)或二者皆有。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指减缓疾病或障碍的进展。

术语“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)是指预防疾病和/或其伴随症状发作或使受试者免于获得疾病的方法。如本文中所使用，“预防(prevent、preventing和prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作并且降低受试者获得或发生疾病或障碍的风险。

词组“治疗有效量”意指化合物或其药学上可接受的盐的如下量：在具体受试者或受试者群体中单独或结合另一治疗剂或治疗给予时，足以预防所治疗病症或障碍的发生或在一定程度上缓解其一种或多种症状。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的受试者的年龄、体重、健康等情况而变化。举例而言，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以实验方式在实验室或临床环境中确定，或可为根据美国食品药品管理局(United States Food and Drug Administration)或同等国外机构的导则所治疗的具体疾病及受试者所需的量。

术语“受试者”在本文中被定义为是指动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施例中，受试者是人类。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。

如本文使用，“一种或多种I类突变”是指干扰蛋白质合成的突变。它们导致在mRNA中引入翻译的提前终止信号(终止密码子)。截短的CFTR蛋白质是不稳定的并且迅速降解，所以净效果是在顶端膜上没有蛋白质。具体而言，一种或多种I类突变是指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G＞T(621+1G＞T)、或c.579+1G＞T(711+1G＞T)突变。更具体地，一种或多种I类突变是指G542X；或W1282X突变。

如本文中所使用，“一种或多种II类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这导致不能被正确地折叠和/或运输到顶端膜上其发挥功能的位点的CFTR蛋白质的产生。具体而言，一种或多种II类突变是指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del、或p.Asn1303Lys(N1303K)突变。更具体地，一种或多种II类突变是指F508del或N1303K突变。

如本文使用，“一种或多种III类突变”是指改变CFTR通道的调节的突变。突变的CFTR蛋白适当地被运输并定位于质膜但不能被激活，或者它不能作为氯离子通道发挥作用。具体而言，一种或多种III类突变是指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G；G1349D；S1251N、G178R、S549N突变。更特别地，一种或多种III类突变是指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R、或S549N突变。

如本文使用，“一种或多种IV类突变”是指影响氯离子传导的突变。CFTR蛋白被正确地运输到细胞膜，但产生减少的氯流或“门控缺陷”(大部分是位于跨膜结构域内的错义突变)。具体而言，一种或多种IV类突变是指p.Arg117His(R117H)、R347P、或p.Arg334Trp(R334W)突变。

如本文使用，“一种或多种V类突变”是指降低顶端膜处正常起作用的CFTR的水平或导致“传导缺陷”的突变(例如部分异常剪接突变或低效运输错义突变)。具体而言，一种或多种V类突变是指c.1210-12T[5](5T等位基因)、c.S3140-26A＞G(3272-26A＞G)、c.3850-2477C＞T(3849+10kbC＞T)突变。

如本文使用，“一种或多种VI类突变”是指降低存在的CFTR的稳定性的突变或影响其他通道的调节进而导致CFTR蛋白固有不稳定性的突变。实际上，尽管具有功能，但CFTR蛋白在细胞表面不稳定，并且其被细胞机器迅速去除并降解。具体而言，一种或多种VI类突变是指拯救的F508del、120de123、N287Y、4326dellTC、或4279insA突变。更具体地，一种或多种VI类突变是指拯救的F508del突变。

化合物

本发明化合物具有如上文所阐述的通式I。

变量基团的具体值如下所述。若适当，这类值可与上文或下文所定义的其他值、定义、权利要求或实施例中的任一者一起使用。

某些实施例涉及具有式I的化合物，

其中

X

H；

卤基；

C

C

-OH；

C

-NR

-NR

环丙基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

苯氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R

R

C

-OH；

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R

包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

-NR

R

每个R

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

苯基；其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

-OR

-OH；

卤基；

-CN；

-OC(O)R

-OS(O)

-NHC(＝S)R

-OP(O)(OH)(OH)；

-C(O)NH

苯基；其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基；其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

每个R

卤基；

C

C

-OH；

卤基；

C

C

R

C

卤基；

苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代卤基；

C

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

每个R

H；以及

C

R

H；

C

C

每个R

C

苯基；其中苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基；其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

苯基；其中苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

每个R

-CN，

卤基；

C

C

某些实施例涉及具有式I的化合物，

其中

X

卤基；

C

C

-OH；

C

-NR

-NR

环丙基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

苯氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R

R

C

-OH；

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R

包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

-NR

R

每个R

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

苯基；

C

-OR

-OH；

卤基；

-CN；

-OC(O)R

-OS(O)

-NHC(＝S)R

-OP(O)(OH)(OH)；

-C(O)NH

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

每个R

卤基；

C

C

每个R

-OH；

卤基；

C

C

R

R

C

卤基；

苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代卤基；

C

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

每个R

H；以及

C

R

H；

C

C

每个R

C

苯基；并且

每个R

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基；

C

苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代：

卤基。

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，每个R

在式I的某些实施例中，每个R

在式I的某些实施例中，每个R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

R

R

C

C

C

氟；

C

C

C

C

在式I的某些实施例中，R1是-NR

R

R

C

经1、2或3个氟取代的C

C

氟；

C

C

C

C

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，R

R6是-CH

R

C

氟；

C

C

C

C

在式I的某些实施例中，R

R

R

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，X

在式I的某些实施例中，R

每个R

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

苯基；其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

-OR

-OH；

卤基；

-CN；

-OC(O)R

-OS(O)

-NHC(＝S)R

-OP(O)(OH)(OH)；

-C(O)NH

苯基；其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基；其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，每个R

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

苯基；其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

-OR

-OH；

卤基；

-CN；

-OC(O)R

-OS(O)

-NHC(＝S)R

-OP(O)(OH)(OH)；

-C(O)NH

苯基；其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基；其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

在式I的某些实施例中，每个R

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

苯基；

C

-OR

-OH；

卤基；

-NHC(＝S)R

-OP(O)(OH)(OH)；

-C(O)NH

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环。

在式I的某些实施例中，每个R

在式I的一些实施例中，每个R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，每个R

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

苯基；

C

-OR

-OH；

卤基；

-NHC(＝S)R

-OP(O)(OH)(OH)。

在式I的某些实施例中，每个R3独立地是C

在式I的某些实施例中，每个R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

在式I的某些实施例中，R

本文包括具有式I-a的化合物或其药学上可接受的盐：

其中n是0、1或2，R

在式I-a的某些实施例中，X

在式I-a的某些实施例中，n是0或1。在式I-a的某些实施例中，n是0。在式I-a的某些实施例中，n是1。

在式I-a的某些实施例中，R

在式I-a的某些实施例中，R

在式I-a的某些实施例中，R

在式I-a的某些实施例中，n是0或1，R

在式I-a的某些实施例中，R

在式I-a的某些实施例中，n是0并且R

在式I-a的某些实施例中，n是0并且R

在式I-a的某些实施例中，n是0并且R

在式I-a的某些实施例中，X

本文包括具有式I-b的化合物或其药学上可接受的盐：

并且X

某些实施例涉及具有式I-b的化合物，

其中

X

H；

卤基；

C

C

C

-NR

-NR

环丙基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

苯氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R

R

C

-OH；

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；

苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R

包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R

C

-NR

R

每个R

C

C

-OH；

卤基；

-CN；

-OC(O)R

-OS(O)

-OP(O)(OH)(OH)取代；

每个R

卤基；

C

C

每个R

-OH；

卤基；

C

C

R

C

卤基；

苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代卤基；

C

C

C

包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R

每个R

H；以及

C

R

H；

C

C

每个R

C

苯基。[00143]在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在式I-b的某些实施例中，X

在一个实施例中，本发明针对具有式I-b的化合物，其中

X

H；

R

苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

R

每个R

C

卤基；或

-OP(O)(OH)(OH)取代；并且

每个R

C

在一个实施例中，本发明针对具有式I-b的化合物，其中

X

H；

R

苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

R

每个R

C

-OH；

卤基；或

-OP(O)(OH)(OH)取代；并且

每个R

C

在一个实施例中，本发明针对具有式I-b的化合物，其中

X

H；

R

苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的R

R

每个R

C

-OH；

卤基；或

-OP(O)(OH)(OH)取代；并且

每个R

C

取代基X

具有式I的化合物包含但不限于：

(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基二氢磷酸酯；

2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇；

1-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；

(2-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-5-基)甲醇；

2-(1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺；

{5-[3-氨基-5-(4-氟苯-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲醇；

2-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(S)-甲氧基(苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(环丙基甲氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[5-(苯氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(环戊基氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-2-{5-[(三氟甲氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}吡啶-3-胺；

2-(5-{[(氧杂戊环-3-基)氧基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

N-[(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺；

2-{5-[(S)-甲氧基(苯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

(2S)-2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇；

2-{5-[(1R)-1-甲氧基乙基]-l，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[5-(1-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(环丙基甲氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[5-(乙氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-(5-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-2-{5-[(三氟甲氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}吡啶-3-胺；

2-(5-{[(氧杂戊环-3-基)氧基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(二氟甲氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-(5-{[(2S)-氧杂戊环-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-(5-{[(2R)-氧杂戊环-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(1R)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[5-(乙氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-(5-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{5-[(二氟甲氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-(5-{[(2S)-氧杂戊环-2-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-(5-{[(2R)-氧杂戊环-2-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

1-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙-1-醇；

2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丙-2-醇；

(1S)-1-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙-1-醇；

(S)-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)(苯基)甲醇；

2-[3-(2-甲氧基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[3-(1-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[3-(噁烷-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-{3-[(氧杂戊环-2-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[3-(氧杂戊环-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

2-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺；

(5-{3-氨基-4-氯-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

(5-{3-氨基-5-[3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

(5-{3-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

5-氨基-N-苄基-6-[5-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；

{5-[3-氨基-5-(苯磺酰基)吡啶-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲醇；

(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇；

(5-{3-氨基-6-溴-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

(5-{3-氨基-6-氯-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

(5-{3-氨基-5-[2-(丙-2-基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

(5-{3-氨基-4-溴-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇；

2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)乙-1-醇；以及其药学上可接受的盐。

通过使用名称2015命名算法(Advanced Chemical Development)或Struct＝名称命名算法(作为

本发明化合物可以立体异构体形式存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”。本文中使用的术语“R”和“S”是IUPAC 1974Recommendaions for Section E，Fundamental Stereochemistry[IUPAC1974中的部分E基础立体化学建议]，于：Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学]1976，45：13-30中定义的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明的化合物的单独的立体异构体可以从包含不对称或手性中心的可商购的起始材料经合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法经合成制备。这些拆分方法示例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂附接，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体的混合物，并可任选地从辅助剂中释放光学纯的产物，如下中所述：Furnis，Hannaford，Smith，和Tatchell，“Vogel′s Textbook of P外消旋tical Organic Chemistry[沃格尔的实用有机化学教科书]”，第5版(1989)，LongmanScientific&Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM20 2JE，英格兰，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(3)分步重结晶方法。

本发明的化合物可以顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以按相对于彼此在环的相同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的此种方式附接。例如，环丁烷可以按顺式或反式构型存在，并且可以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明的化合物的单独的顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化从可商购的起始材料经合成制备，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括通过重结晶或色谱分离异构体。

应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些形式也构成本发明的一方面。

本发明包含所有药学上可接受的同位素标记的具有式I和I-a的化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子数但具有与在自然界中占优势的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子代替。适合包括在本披露的化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢例如

因此，本说明书内的式图只能表示可能的互变异构形式、几何异构形式、或立体异构形式之一。应该理解，本发明涵盖任何互变异构形式、几何异构形式、或立体异构体形式，以及它们的混合物，并且不仅限于在式图内利用的任何一种互变异构形式、几何异构体、或立体异构体形式。

具有式I、I-a、和I-b的化合物可以药学上可接受的盐形式来使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。

药学上可接受的盐已经描述于S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，1977，66：1-19中。

具有式I、I-a、和I-b的化合物可含有碱性或酸性功能或二者，且可在期望时通过使用适宜酸或碱转化成药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。

酸加成盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。

可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铝盐等，以及无毒季铵及胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用在形成碱加成盐的有机胺的实例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

本文中所述的化合物可以按非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。

药物组合物

当用作药物时，本发明的化合物典型地以药物组合物的形式给予。在一个实施例中，这类组合物可以药学技术中熟知的方式制得且包括治疗有效量的具有式I、I-a、I-b的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。

可经口、经直肠、非经肠、经脑池内、经阴道内、经腹膜腔内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂形式)、经颊或以口服或鼻喷雾剂形式将包括具有式I、I-a、或I-b的化合物(单独或与另一治疗活性成分组合)的药物组合物给予受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给予方式。

如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容的润滑剂例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方师的判断存在于组合物中。

用于胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。

这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。

在一些情况下，为了延长药物的作用，令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。

可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。

用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及粒剂。在某些实施例中，固体剂型可含有1％至95％(w/w)的具有式I、I-a、或I-b的化合物。在某些实施例中，具有式I、I-a、或I-b的化合物或其药学上可接受的盐可以5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或如下混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)黏合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂例如高岭土以及膨润土；和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。

药物组合物可为单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1％至95％(w/w)的单位剂量。希望的话，组合物还可以含有其他相容治疗剂。

有待给予给受试者的剂量可以由所用的具体化合物的功效和受试者的病症以及有待治疗的受试者的体重或体表面积确定。还根据具体受试者体内伴随具体化合物的给予的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。

对于给予，化合物可以按以下因素所确定的速率进行给予，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于，化合物的LD

类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的载体。

片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可用包埋组合物的实例包含聚合物质及蜡。

活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。

用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。

除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。

用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可以通过将化合物与适合的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合来制备，这些载体在室温为固体，但在体温为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。

化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体可通过分散在水性介质中的单-或多层水合液晶形成。可使用任何可形成脂质体的生理上可接受且可代谢的无毒脂质。除本发明的化合物外，呈脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，Prescott编辑，Methods inCell Biology[细胞生物学方法]，第XIV卷，纽约学术出版社，纽约(1976)，第33页及以下。

用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉末、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也被考虑在本发明的范围内。

本发明的化合物还可以按缓释形式或从缓释药物递送系统给予。

使用方法

可以使用任何量和任何给予途径将化合物和组合物给予受试者用于治疗或预防囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)、或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。

术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予化合物。此外，可以通过吸入(例如经鼻)给予在本文描述的化合物。另外，可经皮、局部、经由植入、经皮、局部及经由植入给予化合物。在某些实施例中，可经口递送化合物及其组合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质，可以使用化合物及其组合物预防性地、急性地和慢性地治疗CFTR-调节的障碍和病症。典型地，这些方法中的每一种中的宿主或受试者都是人，尽管如上所述，其他哺乳动物也可以从给予化合物及其组合物中受益。

本发明的化合物可用作CFTR的调节剂。因此，这些化合物和组合物特别可用于治疗其中涉及CFTR活性亢进或无活性的疾病、障碍或病症或减轻其严重性或进展。因此，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化、胰脏功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的方法，其中该方法包括以下步骤：向该受试者给予治疗有效量的具有式I、I-a、或I-b的化合物或如上文所陈述的其优选实施例且给予或不给予药学上可接受的载体。特别地，该方法用于治疗或预防囊性纤维化。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。

在另一个实施例中，本发明提供用于在医学中使用的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施例中，本发明提供用于在医学中使用的本发明化合物或其药学上可接受的盐或包括本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施例中，本发明提供用于在治疗囊性纤维化、胰脏功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)中使用的本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物。在一个更具体的实施例中，本发明提供用于在治疗囊性纤维化中使用的本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。

一个实施例针对具有式I、I-a或I-b的化合物或其药学上可接受的盐用在制备药剂中的用途。该药物任选地可包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该药物用于在囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的治疗中使用。在一个具体的实施例中，该药物用于在囊性纤维化的治疗中使用。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。

本发明还针对具有式I、I-a或I-b的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗囊性纤维化、舍格伦综合征、胰脏功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性气道疾病的药剂的用途。该药物任选地可包含一种或多种另外的治疗剂。在一个具体的实施例中，本发明针对根据式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗囊性纤维化的药剂的用途。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。

在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物。在另一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物，其中其他治疗剂是选自由CFTR调节剂及CFTR放大剂组成的组。在另一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物，其中其他治疗剂是CFTR调节剂。

在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物。在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种矫正剂的药物组合物。在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施例中，另一治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂。在另一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂，其中其他治疗剂是选自由CFTR调节剂及CFTR放大剂组成的组。在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂，其中其他治疗剂是CFTR调节剂。在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐及另一治疗剂。在一个具体的实施例中，另一治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在一个具体的实施例中，这一种或多种另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成：CFTR调节剂和CFTR放大剂。在一个具体的实施例中，其他治疗剂是一种或多种矫正剂。在另一个实施例中，其他治疗剂是CFTR调节剂。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为唯一的活性剂给予，或者可与其他治疗剂(包括其他化合物或其药学上可接受的盐)共给予，所述其他治疗剂显示出相同或相似的治疗活性并且经测量是安全的且可有效用于该组合给予。本发明的化合物可以共给予至受试者。术语“共给予”是指将两种或更多种不同的治疗剂在单一药物组合物中或分开的药物组合物中给予受试者。因此，共给予涉及同时给予包含两种或更多种治疗试剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂共给予以治疗CFTR介导的疾病，其中治疗剂的实例包括但不限于抗生素(例如氨基糖苷类、粘菌素、氨曲南、环丙沙星、和阿奇霉素)，祛痰剂(例如高渗盐水、乙酰半胱氨酸、阿法链道酶和、地纽福索)，胰酶补充剂(例如胰酶、和胰脂肪酶)，上皮钠通道阻断剂(ENaC)抑制剂，CFTR调节剂(例如CFTR增效剂，CFTR校正剂)、和CFTR放大剂。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病、胰功能不全、或舍格伦综合征。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化。

在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或两种CFTR调节剂和一种CFTR放大剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂、一种或多种矫正剂、和一种CFTR放大剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与三种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种或多种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和两种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种矫正剂、和一种放大剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种矫正剂、和一种放大剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种矫正剂、和一种放大剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种矫正剂共给予。

CFTR增效剂的实例包括但不限于伊伐卡托(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、PTI-808、N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺。增效剂的实例还披露在以下公开中：WO 2005120497、WO2008147952、WO 2009076593、WO 2010048573、WO 2006002421、WO 2008147952、WO 2011072241、WO2011113894、WO 2013038373、WO 2013038378、WO 2013038381、WO 2013038386、和WO2013038390；以及美国申请14/271,080、14/451,619和15/164,317。

在一个实施例中，增效剂可以选自由以下组成的组：

依伐卡托(VX-770，N-(2，4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺)；

CTP-656；

NVS-QBW251；

FD1860293；

PTI-808；

2-(2-氟苯甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

5，5，7，7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

5-叔丁基-N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基1-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

2-(2-羟基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺；

4-溴-N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

2-(2-羟基-3，3-二甲基丁酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

2-[[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-[[(2R)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-丁酰基)氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

[5-[(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯；

[3-[(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯；

N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(1，4-二噁烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

5，5，7，7-四甲基-2-[[(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；

3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3，3，3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮；

(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(羟基甲基)氮杂啶-1-基]甲酮；

(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；

3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；

(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；

外消旋3-氨基-N-[(3R，4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；

(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-l-基]甲酮；

3-氨基-N-(2-羟基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；

3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-N-[2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-N-[2-氧代-2-(丙-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；

(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-N-[2-羟基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

3-氨基-N-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；

[3-氨基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基][3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

{3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；以及

3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺。

矫正剂的非限制性实例包括Lumacaft或(VX-809)、1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)、VX-983、GL，PG2222、GLPG2665、GLPG2737、GLPG2851、GLPG3221、PTI-801、VX-152、VX-440、VX-659、VX-445、FDL169、FDL304、FD2052160和FD2035659。矫正剂的实例还披露在美国申请14/925649、14/926727、15/205512、15/496094、15/287922和15/287911中。

在一个实施例中，所述一种或多种校正剂可以选自由以下组成的组：

鲁玛卡托(VX-809)；

1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)；

VX-983；

GLPG2665；

GLPG2737；

GLPG3221；

PTI-801；

VX-152；

VX-440；

VX-659；

VX-445

FDL169

FDL304；

FD2052160；

FD2035659；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-({3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]苯甲酰胺；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-7-(苄氧基)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；

4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；

外消旋-3-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

外消旋-4-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2S，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

外消旋3-[(2R，4S，6S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2S，4R，6R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R，4S，6S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙烷磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

1-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)-4-(1′-甲基[4，4′-联哌啶]-1-基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(噁茂烷-3-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-N-(二甲基磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-联哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；

3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；

3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；

5-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸；

6-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；

反式-4-[(2S，4S)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

6-[(2R，4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；

反式-4-[(2S，4S)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

乙基反式-4-[(2S，4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；

顺式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

反式-4-[(2S，4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

1-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸；

反式-4-[(2R，4R)-4-{[(5S)-2，2-二氟-5-甲基-6，7-二氢-2H，5H-茚并[5，6-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

反式-4-[(2R，4R)-4-{[(5S)-2，2-二氟-5-甲基-6，7-二氢-2H，5H-茚并[5，6-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

反式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

反式-4-[(2R，4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

反式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

4-{(2R，4R)-4-[2-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰胺]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；

4-[(2R，4R)-4-{[1-(3，4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[(2R，4R)-4-{[1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[(2R，4R)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[(2R，4R)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-{(2R，4R)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；

3-[(2R，4R)-4-{[(1S)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[(2R，4R)-4-{[(1S)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

反式-4-[(2R，4R)-4-{[1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；

反式-4-[(2R，4R)-4-{[1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；以及

4-[(2R，4R)-4-{[1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸。

在一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR放大剂。CFTR放大剂增强已知CFTR调节剂(例如增效剂和矫正剂)的作用。CFTR放大剂的实例包括PTI130和PTI-428。放大剂的实例还披露在国际专利公开号：WO 2015138909和WO 2015138934中。

在一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR稳定剂。CFTR稳定剂增强已用矫正剂、矫正剂/增效剂或其他一种或多种CFTR调节剂组合处理的经校正的CFTR的稳定性。CFTR稳定剂的实例是cavosonstat(N91115)。稳定剂的实例还披露在国际专利公开号：WO2012048181中。

在一个实施例中，另外的治疗剂是降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性的药剂，该降低是直接地通过阻断通道或间接地通过调节导致ENaC活性增加的蛋白酶(例如丝氨酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)进行的。这样的药剂的实例包括卡莫司他(camostat)(胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、阿米洛利、和VX-371。降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)活性的另外的药剂可以在例如国际专利公开号WO 2009074575和WO2013043720；以及美国专利号US 8999976中找到。

在一个实施例中，ENaC抑制剂是VX-371。

在一个实施例中，ENaC抑制剂是SPX-101(S18)。

本发明还针对包含一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选的一种或多种另外的治疗剂的试剂盒。

本发明还针对使用本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒(例如)调节囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白及治疗可通过调节囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白来治疗的疾病(包含囊性纤维化、合格伦综合征、胰脏功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性气道疾病)的方法。

通用合成

结合以下合成方案和方法可以更好地理解本披露的化合物，所述合成方案和方法说明可以制备化合物的手段。

本披露的化合物可以通过各种合成程序来制备。代表性程序显示在方案1-3中但不限于方案1-3。在方案1-3中，变量X

方案1

如方案1所示，具有式(1-6)的化合物可以从具有式(1-1)的化合物来制备。具有式(1-1)的化合物，其中Hal是卤素，可以首先在溶剂，例如但不限于N，N-二甲基乙酰胺中，在碱，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸钾存在下，与硫醇(R1-SH)反应，常规加热抑或用微波辐射加热，以给出中间体硫醚。在第二步，中间体硫醚可以在溶剂，例如冷却的三氟乙酸中，用过氧化氢氧化，以给出具有式(1-2)的化合物。具有式(1-2)的羧酸可以与具有式(1-4)的酰肼偶联，以给出具有式(1-5)的化合物。已知从羧酸和酰肼的混合物产生式(1-5)的化合物的条件的实例包括但不限于添加偶联剂，如但不限于：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)或相应的盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCI)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物或2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HBTU)、和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物

方案2

如方案2所示，具有式(1-6)的化合物可以按照方案1中显示的顺序的替代，从具有式(1-2)的化合物制备。在两步法的情况下，可以将具有式(1-2)的化合物转化为具有式(2-1)的化合物。在第一步中，可以通过在酸催化剂，例如但不限于硫酸存在下，将具有式(1-2)的化合物与甲醇或乙醇组合，将具有式(1-2)的化合物酯化。加热混合物提供了中间体酯。在第二步中，可以在加热的溶剂，例如四氢呋喃中，用水合肼处理所述中间体酯，以给出具有式(2-1)的化合物。可以使用在方案1中描述的条件，将具有(2-1)的化合物偶联至具有式(2-2)的化合物，以将羧酸偶联至酰肼，从而给出具有式(1-5)的化合物。可以如在方案1中所述，将具有(1-5)的化合物脱水，以给出具有式(1-6)的化合物。具有式(1-6)的化合物是具有式(I)的化合物的代表。

方案3

如方案3所示，具有式(3-3)的化合物可以从具有式(1-2)的化合物来制备。在两步法的情况下，可以将具有式(1-2)的化合物转化为具有式(3-1)的化合物。可以使用在方案1中描述的偶联条件，将具有(1-2)的化合物与氨偶联，以偶联羧酸和酰肼，从而给出中间体伯酰胺。在溶剂，例如但不限于四氢呋喃和甲苯的加热的混合物中，在酸，例如1M盐酸存在下，所述伯酰胺可以与五硫化二磷反应，以给出具有式(3-1)的硫代酰胺。在加热的溶剂，例如但不限于2-甲基四氢呋喃中，在碱，例如但不限于吡啶存在下，具有式(3-1)的硫代酰胺可以与具有式(3-2)的α-溴代醛反应，以给出具有(3-3)的化合物。具有式(3-3)的化合物是具有式(I)的化合物的代表。

方案4

如方案4所示，具有式(4-1)的化合物可以按照与方案2中显示的顺序类似的顺序，从具有式(1-2)的化合物制备。在两步法的情况下，可以将具有式(1-2)的化合物转化为具有式(2-1)的化合物。在第一步，可以使用本领域技术人员已知，并且在文献中广泛可得的标准肽偶联条件，将具有(1-2)的化合物偶联至肼基甲酸叔丁酯。可以用酸，例如但不限于TFA(三氟乙酸)处理Boc-保护的底物，以提供具有(2-1)的化合物。可以使用在方案1中描述的条件，将具有(2-1)的化合物偶联至具有式(2-2)的化合物，以将羧酸偶联至酰肼，从而给出具有式(1-5)的化合物。可以用劳维森试剂处理具有式(1-5)的化合物，以给出具有式(4-1)的化合物。典型地，在溶剂(例如但不限于甲苯)中，在高温下进行该反应。具有式(4-1)的化合物是具有式(I)的化合物的代表。

方案5

如方案5所示，具有式(5-2)的化合物可以从具有式(1-2)的化合物来制备。可以使用偶联条件，例如在2-(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在下，将具有式(1-2)的化合物与具有式(5-1)的化合物反应，其中R

化学合成程序

实例部分中所用的缩写的列表：min代表分钟；DBU代表1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCI代表解吸化学电离；DMSO代表二甲基亚砜；EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；ESI代表电喷射电离；HATU代表1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐；HPLC代表高效液相色谱法；MS代表质谱；NMR代表核磁共振；wt代表重量，并且UPLC代表超高效液相色谱。

本发明化合物可自容易获得的起始材料使用下列一般方法及程序来制备。应当认识到的是，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)之处，除非另做说明，其他工艺条件也可以使用。最适宜的反应条件可随所用具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域普通技术人员通过常规最优化程序来确定。

另外，如本领域普通技术人员所了解，可能需要常规保护基团以防止某些官能团发生不期望的反应。用在具体官能团的适宜保护基团以及用在保护及去保护的适宜条件在业内已众所周知(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition[有机合成中的保护基第三版]；Greene，T W及Wuts，P G M编辑；纽约：威利国际科学出版公司(Wiley-Interscience∶New York)，1991)。

详细呈现下列方法以制备上文所定义的本发明化合物及对比实例。本发明化合物可由熟习有机合成技术者自习知或市售起始材料及反应物制备。

除非另外指明，否则所有试剂都是商业级别的并且在没有进一步纯化的情况下按原样使用。市售无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外指明，所有其他情况下都使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱法。使用预涂覆的硅胶F-254板(厚度为0.25mm)实施薄层色谱法。在Bruker Advance 300NMR光谱仪(300MHz)、Agilent 400MHzNMR光谱仪或500MHz NMR上记录

反相纯化方法

三氟乙酸方法

将样品通过制备型HPLC在

制备型LC/MS方法TFA6

将样品通过反相制备型HPLC在

制备型LC/MS方法TFA8

将样品通过反相制备型HPLC在

制备型LC/MS方法TFA10

将样品通过反相制备型HPLC在

制备型LC/MS方法AA6

将样品通过反相制备型HPLC在

制备型LC/MS方法AA7

将样品通过反相制备型HPLC在

实例1

(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

步骤1：3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯基磺酰基)-吡啶-2-甲酸

在N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中制备3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸(CAS：870997-85-6，3.26g，15mmol)、4-(三氟甲氧基)苯-1-硫醇(CAS：169685-29-4，3.5g，18mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，2.22mL，15mmol)的溶液。将此混合物在140℃在微波反应器中加热45分钟。接下来，使用1％乙酸在水中的混合物稀释混合物。获得悬浮液，随后过滤。使用1％乙酸/水混合物洗涤此所收集固体，随后使用石油醚洗涤。在真空烘箱中干燥之后，获得标题化合物。

步骤2：3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸

将3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯基磺酰基)-吡啶-2-甲酸(12.5g，40mmol，步骤1)溶解在三氟乙酸(80mL)中，并且用冰浴将所得混合物冷却至0℃。接下来，添加H

步骤3：3-氨基-N′-(羟基乙酰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-碳酰肼(A-1654077.0)

向40mL小瓶添加3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(0.50g，1.311mmol，步骤2)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。然后添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，0.548g，1.442mmol)，并且将所得溶液在室温搅拌30分钟。然后将此溶液经由套管转移至含有N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-羟基乙酰肼(0.154g，1.704mmol)的另一20mL小瓶中。添加N，N-二甲基甲酰胺(1mL)作为冲洗液。然后逐滴添加Hunig碱(0.458mL，2.62mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(20mL)和5％NaHCO

步骤4：3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N′-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙酰基)吡啶-2-碳酰肼

将3-氨基-N′-(羟基乙酰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-碳酰肼(0.5315g，1.224mmol，步骤3)悬浮于50-mL圆底烧瓶中的10mL的二氯甲烷中，并且用冰浴将烧瓶冷却至0℃。添加三乙胺(0.341mL，2.447mmol)，随后逐滴添加三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.660mL，2.447mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，此时将烧瓶升温至室温，并且再搅拌2.5小时。通过添加水，将反应混合物淬灭。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。经由快速色谱法纯化残余物，用40g硅胶柱上的CH

步骤5：5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-2-[5-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡啶-3-胺

向二氯甲烷(1.8mL)中的3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N′-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙酰基)吡啶-2-碳酰肼(0.4638g，0.785mmol，步骤4)和三乙胺(0.219mL，1.570mmol)的溶液添加对甲苯磺酰氯(0.299g，1.570mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌3天。然后用饱和NaHCO

步骤6：(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

向四氢呋喃(3mL)中的5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-2-[5-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡啶-3-胺(0.2664g，0.465mmol，步骤5)的溶液逐滴添加氟化四丁基铵的溶液(1M在四氢呋喃中，0.465mL，0.465mmol)，并且将反应在室温搅拌1.5小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。然后将残余物在二氯甲烷中超声处理，以给出白色固体，将其经由过滤分离并且干燥至恒重，以给出168mg的标题化合物。

3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N′-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙酰基)吡啶-2-碳酰肼的可替代制备

步骤1：甲基{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙酸酯

在干N，N-二甲基甲酰胺(1L)中，将甲基2-羟基乙酸酯(CAS：96-35-5，80g，888.9mmol)与咪唑(CAS：288-32-4，182g，2.7mol)混合。向此溶液中，添加三异丙基氯硅烷(CAS：13154-24-0，228mL，1.1mol)。在氮气氛下，将所得混合物在环境温度搅拌。搅拌过夜后，将混合物用饱和NaHCO

步骤2：2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙酰肼

将甲基{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙酸酯(199g，808.4mmol)溶解在四氢呋喃(1L)中。添加含水肼溶液(35％w/w，200mL，2.2mol)，并且将混合物回流过夜。接下来，将混合物用NaHCO

步骤3：3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N′-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙酰基)吡啶-2-碳酰肼

在二氯甲烷(2L)中，将3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(107.3g，296.4mmol)与2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}乙酰肼(87.5g，355.7mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，CAS：1892-57-5，68.3g，355.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(CAS：1122-58-3，43.4g，355.7mmol)混合。将所得混合物在环境温度搅拌过夜。接下来，将反应用1N HCl溶液(1L，1mol)淬灭，并且用二氯甲烷萃取。然后将有机层用盐水和H

实例2

(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基二氢磷酸酯

步骤1：(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基二叔丁基磷酸酯

用N，N-二甲基乙酰胺(19.22mL)稀释1H-四唑(0.45M在CH

步骤2：(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基二氢磷酸酯

将(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基二叔丁基磷酸酯(5.0g，8.22mmol，步骤1)溶解在乙酸(20.0mL)中。经由注射器添加HCl(1M在乙酸中，41.1mL，41.1mmol)，并且将所得溶液在室温剧烈搅拌。在大约1分钟后，开始从溶液中沉淀出固体。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟后，此时用烧结漏斗收集固体。将滤饼用5mL的乙酸和2×10mL的庚烷洗涤，并且然后在35℃，在真空烘箱中干燥16小时至恒重，以给出呈固体的标题化合物(3.7g)。

实例3

2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇

步骤1：甲基3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-吡啶-2-甲酸酯

向3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(1.08g，3mmol，实例1-步骤2)在CH

步骤2：3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-吡啶-2-碳酰肼

将水合肼(CAS：7803-57-8，80％在水中，4mL)添加至甲基3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-吡啶-2-甲酸酯(0.92g，2.44mmol，步骤1)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。将溶液在55℃、在密封小瓶中加热。搅拌过夜后，将混合物在水中稀释，并且过滤所得悬浮液以给出固体，将该固体用水洗涤。在真空烘箱(50℃)中干燥之后，给出标题化合物(0.7g)，将其未经另外纯化即使用。MS(ESI+)m/z 377[M+H]

步骤3：3-氨基-N′-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-碳酰肼

向含有3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-吡啶-2-碳酰肼(188mg，0.5mmol，1当量，步骤2)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(190mg，0.5mmol，HATU，1当量)和三乙胺(139μL，1mmol，2当量)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(4mL)，添加3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(72mg，0.5mmol，[CAS号114715-77-4]，1当量)。在室温下搅拌所得混合物直至反应完成为止。在用乙酸乙酯萃取，和合并的有机级分的浓缩后，获得标题化合物。MS(ESI+)m/z 517[M+H]

步骤4：3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N′-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙酰基)吡啶-2-碳酰肼

在0℃下，向3-氨基-N′-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-碳酰肼(258mg，0.5mmol，1当量，步骤3)和三乙胺(28μL，1mmol，2当量)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液逐滴添加三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(108μL，1mmol CAS：80522-42-5，2当量)。将所得混合物在0℃搅拌15分钟，此后允许达到室温。在完全反应后，将混合物添加至水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分经Na

步骤5：5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-2-[5-(1，1，1-三氟-2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡啶-3-胺

向干二氯甲烷(10mL)中的3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N′-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙酰基)吡啶-2-碳酰肼(336mg，0.5mmol，1当量，步骤4)和三乙胺(209μL，1.5mmol，3当量)的溶液添加对甲苯磺酰氯(286mg，1.5mmol，CAS：98-59-9，3当量)。在环境温度搅拌混合物直至完成为止。接下来，将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分用NaHCO

步骤6：2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇

向5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-2-[5-(1，1，1-三氟-2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡啶-3-胺(98mg，0.15mmol，1当量，步骤5)的四氢呋喃(5mL)溶液添加四氢呋喃(0.15mL，0.15mmol，1当量)中的1M氟化四丁基铵溶液。在环境温度搅拌混合物直至完成为止。接下来，将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分干燥并且浓缩。通过制备色谱法纯化残余物，使用XSelect

实例4

1-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇

使用实例3中的合成中描述的程序制备标题化合物，并且在步骤3中用3，3，3-三氟-2-羟基丙酸代替3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸，并且给出以下顺序的中间体：3-氨基-N′-(3，3，3-三氟-2-羟基丙酰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-碳酰肼(MS(ESI+)m/z 503[M+H]

实例5

(2-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-5-基)甲醇

步骤1：3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-甲酰胺

用三乙胺(108μL，0.773mmol)处理3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(140mg，0.386mmol，实例1-步骤2)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(294mg，0.773mmol，HATU)在N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中的溶液，在室温下搅拌20分钟，使用过量37％氢氧化铵水溶液(407μL，3.86mmol)处理，并且搅拌过夜。使用水(20mL)稀释混合物并搅拌15分钟。通过过滤收集所形成固体，用水洗涤并且在真空下干燥以提供标题化合物(129mg，0.357mmol，92％产率)。MS(DCI+)m/z 362[M+H]

步骤2：3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-硫代甲酰胺

将3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-甲酰胺(80mg，0.221mmol，步骤1)和五硫化二磷(49.2mg，0.221mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在55℃搅拌45分钟。用1M HCl(约10mL)和甲苯(20mL)处理混合物。然后将混合物剧烈搅拌，并且加热至95℃持续2小时，并且然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO

步骤3：2-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-5-甲醛

将3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-硫代甲酰胺(30mg，0.079mmol，步骤2)和2-溴代丙二醛(48.0mg，0.318mmol)在2-甲基四氢呋喃中的混合物用吡啶(12.86μL，0.159mmol)处理，并且将混合物加热至70℃持续90分钟。将混合物冷却，并且在乙酸乙酯(50mL)和0.1M HCl水溶液(15mL)之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO

步骤4：(2-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-5-基)甲醇

将2-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-5-甲醛(7mg，0.016mmol，步骤3)在甲醇(1mL)中的溶液用过量NaBH

实例6

2-(1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

将碘苯(696mg，2.162mmol)、(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)氧化物(TEMPO，45.0mg，0.288mmol)和(5-(3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇(300mg，0.721mmol，实例1)在1，4-二噁烷(20mL)和水(6.00mL)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。LC/MS分析显示主要是希望的产物。将混合物用60mL的乙酸乙酯和20mL的水萃取。将有机层分离并且在真空中去除溶剂。在20mL乙酸乙酯中搅拌原料，并且过滤，以给出标题化合物(177mg，0.458mmol，63.6％产率)。

实例7

(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

步骤1：3-氨基-5-((4-(三氟甲基)苯基)硫代)吡啶甲酸

将3-氨基-5-溴吡啶甲酸(15.00g，69.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)和4-(三氟甲基)苯硫酚(11.37mL，83mmol)中的溶液用N

步骤2：3-氨基-5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡啶甲酸

将3-氨基-5-((4-(三氟甲基)苯基)硫代)吡啶甲酸(2.000g，6.36mmol)溶解在TFA(15mL)中，并且用冰浴将所得混合物冷却至0℃。接下来，在0℃添加H

步骤3：3-氨基-N′-(2-羟基乙酰基)-5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼

将3-氨基-5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡啶甲酸(3.00g，8.66mmol)、3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-醇(0.059g，0.433mmol)和2-羟基乙酰肼(0.858g，9.53mmol)添加至N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。将混合物在25℃搅拌10分钟。一齐添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.491g，13.00mmol)。将混合物在45℃搅拌2小时。添加水(20mL)。过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤(3x10mL)，并且在减压下干燥，以给出标题化合物(3.4g，7.96mmol，92％产率)；MS(ESI+)m/z 419.7(M+H)

步骤4：3-氨基-5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-N′-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙酰基)吡啶甲酰肼

向3-氨基-N′-(2-羟基乙酰基)-5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼(6.00g，14.34mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物添加三乙胺(5.00mL，35.9mmol)。将混合物冷却至0℃，并且添加三氟甲基三异丙基硅烷磺酸酯(5.03mL，18.64mmol)。将反应混合物在20℃搅拌3小时。添加水(100mL)。过滤固体，用水洗涤(50mL x2)，用乙酸乙酯洗涤(2x15mL)，并且在减压下干燥，以给出标题化合物(7.2g，12.53mmol，87％产率)。MS(ESI+)m/z 575.7(M+H)

步骤5：5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-胺

将装备有搅拌磁铁的250mL三口圆底烧瓶填充3-氨基-5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-N′-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙酰基)吡啶甲酰肼(3.50g，6.09mmol)，并且将其放置在N

步骤6：(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

在室温，将5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-胺(5.80g，10.42mmol)在乙腈(50mL)中的溶液混合5分钟。添加在四氢呋喃中的四正丁基氟化铵(1.0M TBAF，10.94mL，10.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应浓缩至约10mL。添加水(30mL)。过滤固体，并且用水(2x30m)和甲醇(15mL x 3)洗涤。在真空下干燥固体，以提供标题化合物(3.57g，8.92mmol，86％产率)。

实例8

5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺

步骤1：2-(2-(3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰基)肼基)-2-氧代乙酰胺

将20mL小瓶用3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酸(0.5g，1.380mmol，步骤2实例1)、2-肼基-2-氧代乙酰胺(0.213g，2.070mmol)、3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-醇(9.39mg，0.069mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)填充。将混合物在室温搅拌15分钟。一齐添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.397g，2.070mmol)，并且将混合物在45℃加热一小时。添加水(8mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，并且过滤，以提供标题化合物(0.431g，0.963mmol，69.8％产率)。

步骤2：5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺

将20mL小瓶用2-(2-(3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰基)肼基)-2-氧代乙酰胺(390mg，0.872mmol，步骤1)、4-二甲基氨基吡啶(10.65mg，0.087mmol)、对甲苯磺酰氯(316mg，1.656mmol)和乙腈(5.1mL)填充。在45℃加热所得浆液。缓慢逐滴添加Hunig碱(N，N-二异丙基乙基胺，0.533mL，3.05mmol)，并且继续在45℃加热两小时。添加水(8mL)，并且将浆液在室温下搅拌30分钟。使用重力，将固体用滤纸过滤。在60℃加热下，将固体溶解在5mL的DMSO中，冷却，并且过滤。在真空下干燥所得固体16小时，以提供标纯的标题化合物(180mg，0.420mmol，48.1％产率)。

实例9

{5-[3-氨基-5-(4-氟苯-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲醇

步骤1：3-氨基-5-((4-氟苯基)硫代)吡啶甲酸

在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中搅拌3-氨基-5-溴吡啶甲酸(5g，23.04mmol)。添加4-氟苯硫酚(3.54g，27.6mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(8.05mL，46.1mmol)。将反应混合物在100℃加热5小时。将混合物冷却至室温。将反应混合物缓慢倒入冰水中，并且用1N HCl水溶液将pH调解至5。过滤固体，并且用冷水，随后是石油醚洗涤固体，以给出标题化合物(5.6g，20.77mmol，90％产率)；MS(ESI+)m/z 265.7(M+H)

步骤2：3-氨基-5-((4-氟苯基)磺酰基)吡啶甲酸

将3-氨基-5-((4-氟苯基)硫代)吡啶甲酸(3g，11.35mmol)溶解在三氟乙酸(21mL)，并且用冰浴将所得混合物冷却至0℃。接下来，在0℃添加过氧化氢(4.64mL，45.4mmol，30％在水中)，并且在0℃搅拌混合物1小时。允许混合物升温至20℃并且搅拌1小时。用水中的1％乙酸的混合物(150mL)稀释反应混合物。获得悬浮液，随后过滤。用冰水(200mL)洗涤所收集固体，并且在减压下干燥，以提供标题化合物(3.0g，10.02mmol，88％产率)。

步骤3：3-氨基-5-((4-氟苯基)磺酰基)-N′-(2-羟基乙酰基)吡啶甲酰肼

将在二甲基甲酰胺(30mL)中的3-氨基-5-((4-氟苯基)磺酰基)吡啶甲酸(5g，16.88mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.115g，0.844mmol)和2-羟基乙酰肼(1.672g，18.56mmol)在25℃搅拌10分钟。在25℃的内部温度下，一齐添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.85g，25.3mmol)。将溶液在25℃下搅拌10分钟，并且加热至45℃持续1小时。将反应混合物添加至冰水中，并且搅拌3小时。通过过滤收集固体，并且用冰水洗涤以提供标题化合物(5.7g，14.70mmol，87％产率)。MS(ESI+)m/z 369.7(M+H)

步骤4：3-氨基-5-((4-氟苯基)磺酰基)-N′-(2((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙酰基)吡啶甲酰肼

在0℃，在N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中，搅拌3-氨基-5-((4-氟苯基)磺酰基)-N′-(2-羟基乙酰基)吡啶甲酰肼的溶液(6.2g，16.83mmol)。添加三乙胺(7.04mL，50.5mmol)，并且缓慢添加三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(8.77g，28.6mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物添加至冰水中，并且搅拌2小时。通过过滤收集固体，并且用冰水洗涤以提供标题化合物(8.5g，15.39mmol，91％产率)。MS(ESI+)m/z 525.7(M+H)

步骤5：5-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-胺

在乙腈(40mL)中，搅拌3-氨基-5-((4-氟苯基)磺酰基)-N′-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙酰基)吡啶甲酰肼(4g，7.62mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.931g，7.62mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.453g，7.62mmol)的溶液。将该反应混合物加热至45℃。缓慢添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.985g，7.62mmol)。将反应混合物在45℃加热2小时，并且然后冷却至室温。添加水，并且将混合物搅拌1小时。将混合物过滤，并且用水洗涤以提供标题化合物(3.8g，7.13mmol，93％产率)。MS(ESI+)m/z 507.7(M+H)

步骤6：(5-(3-氨基-5-((4-氟苯基)磺酰基)吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

在乙腈(120mL)中，将5-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-胺(8g，15.79mmol)的混合物搅拌5分钟。添加四正丁基氟化铵(18.95mL，18.95mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。将0.53mL的85％H

实例10

2-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

步骤1：叔丁基2-(3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰基)肼基甲酸酯

向20mL小瓶中添加N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中的3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酸(100mg，0.276mmol)。添加2-(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(115mg，0.304mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.145mL，0.828mmol)，随后添加肼基甲酸叔丁酯(43.8mg，0.331mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在氮气流下去除溶剂。将残余物用4mL乙酸乙酯稀释并且用水洗涤(1x 5mL)。使用硅胶色谱法浓缩和纯化有机层(使用庚烷中的乙酸乙酯作为梯度，5％-100％，4g柱)，以提供标题化合物。

步骤2：3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼

将三氟乙酸(1mL，12.98mmol)添加至叔丁基2-(3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰基)肼基甲酸酯，并且将反应混合物在室温搅拌1小时。在氮气流下去除溶剂。将原料悬浮在1mL庚烷中，并且搅拌过夜。经由过滤收集所得固体，以给出标题化合物。

步骤3：3-氨基-N′-(环己烷羰基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼

向4mL小瓶中添加N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的环己烷甲酸(25.7mg，0.201mmol)、2-(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(70.0mg，0.184mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.088mL，0.502mmol)。添加3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼(63mg，0.167mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。使用反相TFA6纯化程序纯化反应混合物，以提供标题化合物(20mg，24.6％产率)。

步骤4：2-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

在4mL小瓶中，将3-氨基-N′-(环己烷羰基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼(20mg，0.041mmol)添加至乙腈(1mL)。添加对甲苯磺酰氯(15.68mg，0.082mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.022mL，0.123mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。通过HPLC，反应混合物仅50％完成，所以将反应混合物加热至65℃，经过周末。将混合物直接使用制备型HPLC/MS方法TFA6纯化，以提供标题化合物(5.2mg，27％产率)。

实例11

2-{5-[(S)-甲氧基(苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸代替环己烷甲酸。

实例12

2-{5-[(环丙基甲氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-(环丙基甲氧基)乙酸代替环己烷甲酸。

实例13

2-[5-(苯氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-苯氧基乙酸代替环己烷甲酸。

实例14

2-{5-[(环戊基氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-(环戊基氧基)乙酸代替环己烷甲酸。

实例15

5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-2-{5-[(三氟甲氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-(三氟甲氧基)乙酸代替环己烷甲酸。

实例16

2-(5-{[(氧杂戊环-3-基)氧基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-((四氢呋喃-3-基)氧基)代替环己烷甲酸。

实例17

2-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

步骤1：3-氨基-N′(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼

向4mL小瓶中添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(0.4M在N，N-二甲基乙酰胺中，199μL，0.08mmol，1.5当量)和2-(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.12M在N，N-二甲基乙酰胺中，500μL，0.063mmol，1.2当量)。添加来自实例10中步骤2的3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼(0.10M在N，N-二甲基乙酰胺中，500μL，0.053mmol，1.0当量)，随后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(27μL，0.16mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物使用反相程序TFA6纯化，以提供标题化合物。

步骤2：2-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

将来自步骤1的化合物转移至4mL小瓶中，并且添加甲苯(500μL)。只添加劳维森试剂(32mg，0.08mmol，1.5当量)至小瓶中，并且将反应加热至110℃持续1小时。在氮气流下去除溶剂。添加水和二氯甲烷，并且将混合物涡旋。去除有机相，在氮气流下干燥，并且在DMSO/CH

实例18

N-[(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-(环丙甲酰氨基)乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例19

2-{5-[(S)-甲氧基(苯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用(S)-甲氧基-苯基-乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例20

(2S)-2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例21

2-{5-[(1R)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用(R)-2-甲氧基丙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例22

2-[5-(1-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-甲氧基丙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例23

2-{5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用(S)-2-甲氧基丙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例24

2-{5-[(环丙基甲氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-(环丙基甲氧基)乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例25

2-[5-(乙氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-乙氧基乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例26

2-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-甲氧基乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例27

2-(5-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-(吡啶-3-基氧基)乙酸盐酸盐代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例28

5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-2-{5-[(三氟甲氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-(三氟甲氧基)乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例29

2-(5-{[(氧杂戊环-3-基)氧基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-((四氢呋喃-3-基)氧基)乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例30

2-{5-[(二氟甲氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用2-(二氟甲氧基)乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例31

2-(5-{[(2S)-氧杂戊环-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用(S)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例32

2-(5-{[(2R)-氧杂戊环-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例17中描述的程序制备标题化合物，用(R)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。

实例33

2-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸代替环己烷甲酸。

实例34

2-{5-[(1R)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用(R)-2-甲氧基丙酸代替环己烷甲酸。

实例35

2-{5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用(S)-2-甲氧基丙酸代替环己烷甲酸。

实例36

2-[5-(乙氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-乙氧基乙酸代替环己烷甲酸。

实例37

2-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-甲氧基乙酸代替环己烷甲酸。

实例38

2-(5-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-(吡啶-3-基氧基)乙酸盐酸盐代替环己烷甲酸。

实例39

2-{5-[(二氟甲氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用2-(二氟甲氧基)乙酸代替环己烷甲酸。

实例40

2-(5-{[(2S)-氧杂戊环-2-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用(S)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸代替环己烷甲酸。

实例41

2-(5-{[(2R)-氧杂戊环-2-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例10中描述的程序制备标题化合物，用(R)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸代替环己烷甲酸。

实例42

1-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙-1-醇

步骤1：(S)-3-氨基-N′-(2-羟基丙酰基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼

向4mL小瓶中添加在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的(S)-2-羟基丙酸(10.8mg，0.12mmol，1.5当量)和2-(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(36.4mg，0.10mmol，1.2当量)。添加来自实例10步骤2的3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰肼(30.0mg，0.08mmol，1.0当量)，随后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(42μL，0.24mmol，3.0当量)。将反应在室温搅拌1小时。使用反相方法TFA10纯化反应，以提供标题化合物。

步骤2：(S)-3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-N′-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙酰基)吡啶甲酰肼

将来自步骤1的纯化的材料悬浮在500μL二氯甲烷中。添加三乙胺(30μL，0.21mmol，2.5当量)，随后添加TIPS三氟甲磺酸酯(三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，50μL，0.21mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时。用水洗涤反应混合物两次。分离有机层，经Na

步骤3：(S)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-2-(5-(1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-胺

将来自步骤2的残余物溶解在500μL CH

步骤4：1-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙-1-醇

将来自步骤3的化合物溶解在四氢呋喃(500μL)中。在室温下添加四丁基氟化铵(1M在四氢呋喃中，70μL，0.07mmol，1.0当量)，并且搅拌反应混合物，直至通过LC反应完成。经由制备型反相HPLC/MS方法TFA8纯化反应混合物。纯化后，样品仍含有痕量的四丁铵盐，并且使用相同方法重新纯化，以提供标题化合物。

实例43

2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丙-2-醇

根据实例42中描述的程序制备标题化合物，用2-羟基-2-甲基丙酸代替(S)-2-羟基丙酸。

实例44

(1S)-1-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙-1-醇

根据实例42中描述的程序制备标题化合物，用(S)-2-

羟基-3-苯丙酸代替(S)-2-羟基丙酸。

实例45

(S)-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)(苯基)甲醇

根据实例42中描述的程序制备标题化合物，用(S)-2-h羟基-2-苯乙酸代替(S)-2-羟基丙酸。

实例46

2-[3-(2-甲氧基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

向4mL小瓶添加N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶甲酸(60.4mg，0.167mmol，1.0当量)。添加2-(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(69.7mg，0.183mmol，1.1当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.087mL，0.500mmol，3.0当量)，随后添加(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(26.4mg，2mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时，此时LC/MS显示该反应完成。在氮气流下去除溶剂。将残余物用2mL二氯甲烷稀释并且用水洗涤(1x5mL)。用1mL四氢呋喃稀释来自第一步的残余物。添加氢氧化四丁基铵(40％wt在水中，108mg，0.167mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。在氮气流下去除溶剂。将残余物溶解在0.5mLCH

实例47

2-[3-(1-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′-羟基-2-甲氧基-丙酰胺代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例48

2-[3-(噁烷-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′-羟基四氢吡喃-4-甲脒代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例49

2-{3-[(4-氟苯氧基)甲基]-l，2，4-噁二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用2-(4-氟苯氧基)-N′-羟基-乙脒代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例50

2-[3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用2-环丙基-N′-羟基-乙脒代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例51

2-{3-[(氧杂戊环-2-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′-羟基-2-四氢呋喃-2-基-乙脒代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例52

2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′-羟基环丙烷甲脒代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例53

2-[3-(氧杂戊环-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′-羟基四氢呋喃-3-甲脒代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例54

2-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例55

2-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′-羟基-3-甲氧基-丙酰胺代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例56

2-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-3-胺

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′-羟基-3-甲氧基-乙脒代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

实例57

(5-{3-氨基-4-氯-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

将{5-[3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲醇(200mg，0.48mmol)溶解在乙酸(5mL)中。添加N-氯代琥珀酰亚胺(CAS：128-09-6，640mg，4.8mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物，添加水，并且过滤所得悬浮液，以提供250mg的原料。通过反相制备型HPLC(97％10mM NH

实例58

(5-{3-氨基-5-[3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

步骤1：甲基2-三异丙基甲硅烷基氧基乙酸酯

在N

步骤2：2-三异丙基甲硅烷基氧基乙酰肼

将甲基2-三异丙基甲硅烷基氧基乙酸酯(199g，889mmol)溶解在四氢呋喃(1L)中。添加一水合肼(CAS：7803-57-8，35％w/w，203mL，2.222mol)，并且回流混合物。在回流下搅拌过夜后，薄层色谱法(乙酸乙酯/石油醚，5∶95)显示起始材料的完全消耗。将反应混合物冷却，并且用饱和NaHCO

步骤3：3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯基磺酰基)-吡啶-2-甲酸

在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中制备3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸(CAS：870997-85-6，500mg，2.3mmol)、3-(三氟甲氧基)苯硫酚(CAS：220239-66-7，534mg，2.76mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.344mL，2.3mmol)的溶液。将混合物在微波反应器(Biotage，SW版本2.2)中在150℃加热45分钟。添加水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO

步骤4：3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸

将3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯基磺酰基)-吡啶-2-甲酸(783mg，2.37mmol)溶解在三氟乙酸(5mL)中，并且用冰浴将所得混合物冷却至0℃。接下来，添加H

步骤5：3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸N′-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙酰基)-酰肼

向含有3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(336mg，0.93mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)添加二异丙基乙基胺(0.323mL，1.86mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(354mg，0.93mmol)和2-三异丙基甲硅烷基氧基乙酰肼(231mg，0.93mmol)。在室温下搅拌所得混合物直至反应完成为止。用水稀释混合物并且用二氯甲烷萃取。将有机层用NaHCO

步骤6：5-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(5-三异丙基硅烷基氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-基胺

在氩气氛下，在二氯甲烷中，将3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸N′-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙酰基)-酰肼(540mg，0.91mmol)与对甲苯磺酰氯(522mg，2.74mmol)和三乙胺(381μL，2.74mmol)混合。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将反应混合物用1N NaOH水溶液淬灭，并且随后用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，经Na

步骤7：{5-[3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲醇

将5-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(5-三异丙基硅烷基氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-基胺(68mg，0.12mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中。添加四丁基氟化铵的溶液(CAS：429-41-4，1M在四氢呋喃中，0.12mL，0.12mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌10分钟。将混合物浓缩。将原料用H

实例59

(5-{3-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

如实例58中描述制备标题化合物，用2-(三氟甲氧基)-苯硫酚(CAS：175278-01-0)代替3-(三氟甲氧基)苯硫酚。

实例60

5-氨基-N-苄基-6-[5-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺

步骤1：3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸N′-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙酰基)-酰肼

向含有3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸(CAS：870997-85-6，10g，46mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)添加二异丙基乙基胺(16mL，92mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(17.49g，46mmol)和2-三异丙基甲硅烷基氧基乙酰肼(11.35g，46mmol)。将所得溶液在室温搅拌18小时。用水稀释混合物并且用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和NaHCO

步骤2：3-氨基-5-(4-甲氧基-苄基磺酰基)-吡啶-2-甲酸N′-(2-三异丙基硅烷基氧基乙酰基)-酰肼

将填充有3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸、N′-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙酰基)-酰肼(1g，2.2mmol)、二异丙基乙基胺(0.768mL，4.4mmol)和甲苯(10mL)的容器派工，并且用氩气填充反应容器。接下来，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(68mg，007mmol)、Xantphos(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(76mg，0.13mmol)和(4-甲氧基-苯基)-甲硫醇(432mg，2.8mmol)。将反应容器再一次用氩气填充，并且将反应混合物在110℃搅拌18小时。通过二氧化硅塞过滤反应混合物(使用乙酸乙酯作为洗脱液)，并且浓缩，以提供759mg的标题化合物。

步骤3：5-(4-甲氧基-苄基磺酰基)-2-(5-三异丙基硅烷基氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-基胺

在氩气氛下，在二氯甲烷(10mL)中，将3-氨基-5-(4-甲氧基-苄基磺酰基)-吡啶-2-甲酸N′-(2-三异丙基硅烷基氧基乙酰基)-酰肼(160mg，0.29mmol)与对甲苯磺酰氯(166mg，0.87mmol)和三乙胺(0.121mL，0.87mmol)混合。将反应混合物在环境温度搅拌2天。将混合物用1N NaOH水溶液淬灭，并且随后用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，经Na

步骤4：5-氨基-6-(5-三异丙基硅烷基氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-磺酰氯

将5-(4-甲氧基-苄基磺酰基)-2-(5-三异丙基硅烷基氧基甲基[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-基胺(69mg，0.14mmol)在2mL的CH

步骤5：5-氨基-6-(5-三异丙基硅烷基氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-磺酸苄基-甲基-酰胺

用吡啶(0.051mL，0.63mmol)和N-甲基-苄基胺(CAS：103-67-3，0.037mL，0.28mmol)处理5-氨基-6-(5-三异丙基硅烷基氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-磺酰氯(98mg，0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌18小时。通过柱色谱法(SiO

步骤6：5-氨基-N-苄基-6-[5-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺

将5-氨基-6-(5-三异丙基硅烷基氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-磺酸苄基-甲基-酰胺(36mg，0.07mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中。添加四丁基氟化铵的溶液(TBAF，CAS：429-41-4，1M在四氢呋喃中，0.02mL，0.02mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌10分钟。浓缩混合物以去除大部分四氢呋喃。将反应混合物用H

实例61

{5-[3-氨基-5-(苯磺酰基)吡啶-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲醇

如实例58中描述制备标题化合物，用3-苯硫酚(CAS：108-98-5)代替3-(三氟甲氧基)苯硫酚。

实例62

(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇

步骤1：5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[5-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-3-胺

向3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-N′-(2-三异丙基甲硅烷基氧基乙酰基)吡啶-2-碳酰肼(200mg，0.35mmol)在干甲苯(8mL)中的悬浮液添加劳维森试剂(CAS号19172-47-5，155mg，0.38mmol)，并且将溶液回流1小时。添加水，并且将混合物用乙酸乙酯提取，干燥(用Na

步骤2：[5-[3-氨基-5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲醇

将5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[5-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-3-胺(107mg，0.18mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中。添加四丁基氟化铵的溶液(TBAF，CAS：429-41-4，1M在四氢呋喃中，0.18mL，0.18mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌10分钟。浓缩混合物以去除大部分四氢呋喃。将反应混合物用H

实例63

(5-{3-氨基-6-溴-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

将5-[3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲醇(200mg，0.48mmol)溶解在乙酸(5mL)中。添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，85mg，0.48mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。添加另外的NBS(170mg，0.41mmol)，并且将混合物在室温再搅拌24小时。再一次，添加另外量的NBS(340mg，0.82mmol)，并且将混合物在室温搅拌24小时。浓缩反应混合物，添加水，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且用饱和NaHCO

实例64

(5-{3-氨基-6-氯-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

将{5-[3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲醇(200mg，0.48mmol)溶解在乙酸(5mL)中。添加N-氯代琥珀酰亚胺(CAS：128-09-6，640mg，4.8mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物，添加水，并且过滤所得悬浮液，以提供250mg的粗产物。通过反相制备型HPLC(使用洗脱液的混合物，97％10mM NH

实例65

(5-{3-氨基-5-[2-(丙-2-基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

如实例58中描述制备标题化合物，用2-异丙基-苯硫酚(CAS：6262-87-9)代替3-(三氟甲氧基)苯硫酚。

实例66

(5-{3-氨基-4-溴-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇

将5-[3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲醇(200mg，0.48mmol)溶解在乙酸(5mL)中。添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，85mg，0.48mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。添加另外的NBS(170mg，0.41mmol)，并且将混合物在室温再搅拌24小时。添加另外量的NBS(340mg，0.82mmol)，并且将混合物在室温搅拌24小时。浓缩反应混合物，添加水，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且用饱和NaHCO

实例67

2-(5-{3-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)乙-1-醇

根据实例46中描述的程序制备标题化合物，用N′，3-二羟基丙酰胺代替(Z)-N′-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺并且通过在第一步和第二步后纯化样品。

生物学实例

生物学实例部分中所用的缩写的列表：cAMP代表环腺苷磷酸；DMSO代表二甲基亚砜；D-PBS代表Dulbecco磷酸盐缓冲盐水；并且PBS代表磷酸盐缓冲盐水。

活体外分析

CFTR-ΔF508突变的YFP-卤化物流入测定

YFP卤化物流入分析测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)通道在囊性纤维化支气管上皮细胞是CFBE41o-中的功能性。使用该分析来评估化合物增加现有CFTR通道在膜中的开放机率的能力。其利用以下观察：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q，I152L，F47L的荧光实质上由卤离子(例如Cl

出于此目的，将CFBE41o-细胞接种在384孔板(3000个CFBE细胞/孔)中。在接种之后一天，使用引导表达CFTRΔF508突变体及YFP报导基因的腺病毒载体转导CFBE细胞。将细胞在27℃、5％CO

第二天，通过以下方式来活化CFTR信道：使用cAMP诱导物佛司可林(forskolin)(10.67μM)及测试化合物在1xD-PBS(总体积为30μL，来自Gibco，目录编号：14090-041)处理10分钟，然后添加30μL下列碘化物溶液(375mM NaI、7.5mM KI、1.76mM KH

表I.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-ΔF508所测量的阐释性EC

用在CFTR-G551D突变的YFP-卤化物流入分析

YFP卤化物流入分析测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)信道的功能性。使用该分析来评估化合物增加现有突变体CFTR信道在膜中的信道开放的能力。其利用以下观察：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q、I152L、F47L的荧光实质上由卤离子(例如Cl-及I-)淬灭(Galietta，L.J.V.，Haggie，P.M.，Verkman，A.S.，2001.Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities.[具有改进的氯和碘亲和力的基于绿色荧光蛋白的卤化物标志]FEBS Lett.[欧洲生物化学学会联盟通讯]499，220-224.doi：10.1016/S0014-5793(01)02561-3)。

出于此目的，将HEK293-细胞接种在96孔板中。在接种期间，使用引导表达CFTRG551D突变体及YFP报导基因的质体载体逆转染细胞。将细胞在37℃、5％CO

第二天，通过以下方式来活化CFTR信道：使用cAMP诱导物佛司可林(10.67μM)及测试化合物在D-PBS(Gibco)中处理10分钟，然后添加I-溶液(137mM NaI、2.7mM KI、1.76mMKH

研发用在其他信道门控缺陷性或通道传导缺陷性CFTR突变体的类似YHA分析以测量化合物对通道活性的效应。突变体的实例G178R、G1349D、S549N、R117H、R334W。此分析还用于其他I类CFTR突变体，包含G542X、W1282X；II类突变体，包含N1303K；及III类突变体，包含S1251N；或野生型CFTR。

表II.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-G551D所测量的阐释性EC

表III.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-G178R所测量的阐释性EC

表IV.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-G1349D所测量的阐释性EC

表V.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-S549N所测量的阐释性EC

表VI.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-R117H所测量的阐释性EC

细胞分析

对在原代人类支气管上皮细胞培养物的电生理学测量是临床效能的有用临床前替代方式(Rowe，S.M.，Verkman，A.S.，2013.Cystic Fibrosis Transmembrane RegulatorCorrectors and Potentiators.[囊性纤维化穿膜传导调节蛋白矫正剂和增效剂]ColdSpring Harb.Perspect.Med.[冷泉港实验室医药展望]3，a009761.doi：10.1101/cshperspect.a009761)，由此在尤斯室(Ussing chamber)和/或TECC分析(其是电生理学测量分析)中评估化合物。

尤斯室分析

方案

尤斯室分析通过测量在肺上皮细胞的基底外侧及顶端膜中生成的短路电流(Isc)来测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的功能性。

为了测量Isc，通过注入通过反馈放大器调节以将跨上皮电势(Vt)保持在0mV的电流来使上皮短路。通过反馈电路调节所需电流的量且同时加以测量。将电压间歇性地箝位至不为0mV的值，由此使得能够近似跨上皮电阻(R

出于此目的，将自对在CFTR ΔF508突变(hAEC-CF，Epithelix)同型接合或对在CFTR G551D及ΔF508突变(北卡罗来纳大学(University of North Carolina)，教堂山(Chapel Hill))异型接合的CF患者分离的支气管上皮细胞平铺在经IV型胶原涂覆的Snapwell

对在电生理学记录而言，将人类气道上皮安装在尤斯室中以用在测量短路电流(Isc)。将上皮浸渍在基底外侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl、25mM NaHCO

TECC分析

原代支气管上皮细胞方案

TECC(跨上皮箝位电路，EP设计)测定通过测量在肺上皮细胞的基底外侧及顶端膜中生成的短路电流(I

出于此目的，将自CFTRΔF 508突变(hAEC-CF，McGill，UNC)的同型接合CF患者分离的支气管上皮细胞平铺在经IV型胶原涂覆的

可在同型接合ΔF508 CFTR标本上撷取关在化合物的信息，以在以急性模式或以慢性模式添加化合物时观察到CFTR活性的增加。

对在急性模式而言，为进行电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中用在电生理学测量且保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO

使用原代细胞针对其他通道门控缺陷性或通道传导缺陷性CFTR突变体实施类似TECC记录以测量化合物对信道活性的效应。突变体的实例包含R117H、G178R。类似地，可使用含有I类CFTR突变体(包含G542X、W1282X)及其他II类突变体(包含N1303K)的原代细胞进行电生理学记录。

结果

在实施此方案时，获得下列值。以DMSO(基线)测量ΔIsc之间的差异，并且用测试化合物测量ΔIsc。

CFTR ΔF508 TECC分析EC

表VII.阐释性本发明化合物的CFTR ΔF508 EC

本申请中所提供的数据显示，本发明化合物显示活体外活性，且可在活体内用在治疗囊性纤维化。

通过阅读本专利申请，申请人的发明的另外的益处对于本领域技术人员将是显而易见的。

应理解，前面的详细描述和随附的实例仅仅是说明性的，并且不被视为对本发明的范围的限制，本发明范围仅由所附权利要求书及其等同物限定。对在那些本领域普通技术人员而言，对实施例的各种改变及修改应是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行本发明用途的这样的改变和修饰(这些改变和修饰包括但不限于：与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法相关的那些)，或这样的改变和修饰的任何组合。