以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学与结晶工艺技术领域，涉及以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶及其制备方法。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

依帕司他主要用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等，也可用于治疗或预防多种疾病。据发明人研究发现，依帕司他水溶性差，属于难溶性药物；同时，依帕司他的有效活性物质为其Z/E构型，依帕司他在光照条件或溶液状态下很容易异构化生成Z/Z、E/E以及E/Z三种构型的非活性物质。因此，提高依帕司他溶解度且能稳定其Z/E构型的共晶物对依帕司他的储存、运输和使用极为重要。

目前为止，关于依帕司他共晶物的相关报道较少：专利CN103951634B公开了依帕司他和羟基哌啶共晶物的制备方法；专利CN102216281B公开了依帕司他和新胆碱共晶物的制备方法；专利US2009051693公开了依帕司他甜菜碱共晶物的制备方法。但上述三种依帕司他共晶的前驱体仅为一种医药中间体，且毒性大，并无药用价值，不能真正应用到实际治疗之中。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶及其制备方法。本发明提供的以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶显著提高了依帕司他的水溶性以及储存中的化学稳定性，可以有效降低生产、储存和运输成本。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一方面，一种以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶，由烟酰胺与依帕司他按照摩尔比1:1结合形成；使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰。

烟酰胺(即维生素B

另一方面，一种上述以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶的制备方法，在加入有机溶剂的条件下，将依帕司他与烟酰胺进行球磨，即得；依帕司他与烟酰胺的总质量与有机溶剂的体积比为4.0～5.0:1g/mL。

第三方面，一种药物组合物，包括上述以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶和药用辅料。

第四方面，一种上述以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶或药物组合物在制备治疗糖尿病并发症的药物中的应用。

本发明的有益效果为：

本发明针对依帕司他水溶性差以及储存过程中化学稳定性差的问题，通过与烟酰胺共晶的技术手段合成了摩尔比为1:1的共晶物，达到提高水溶性以及化学稳定性的双重目的。该共晶显著提高了依帕司他的水溶性以及储存中的化学稳定性，可以有效降低生产、储存和运输成本。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1是本发明实施例1的依帕司他与烟酰胺共晶的核磁共振氢谱(

图2是本发明实施例1的依帕司他与烟酰胺共晶的X-射线粉末衍射(PXRD)图；

图3是本发明实施例1的依帕司他与烟酰胺共晶的差示扫描量热分析(DSC)图；

图4是本发明实施例1的依帕司他与烟酰胺共晶的红外(IR)图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

鉴于依帕司他水溶性差，同时依帕司他的有效活性物质为Z/E构型在光照条件或溶液状态下很容易异构化，本发明提出了以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶及其制备方法。

本发明的一种典型实施方式，提供了一种以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶，由烟酰胺与依帕司他按照摩尔比1:1结合形成；使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰。

在一些实施例中，使用Cu-Kα辐射的测定条件为：电压为40±4千伏，电流为40±4毫安，2θ角度范围为3～40°；步长为0.02±0.002°；速度为0.1±0.01秒/步。

在一些实施例中，X射线粉末衍射谱的特征峰的2θ角度为：9.56±0.2°，13.92±0.2°，22.53±0.2°，25.56±0.2°。

在一些实施例中，X射线粉末衍射谱的特征峰的2θ角度为：9.56±0.2°，13.92±0.2°，14.92±0.2°，16.06±0.2°，17.72±0.2°，22.53±0.2°，23.03±0.2°,25.56±0.2°。

在一些实施例中，X射线粉末衍射谱如图2所示。

在一些实施例中，核磁共振氢谱数据为：

在一些实施例中，红外谱图在3359、3174、1700、1686、1629、1572、1564、1367、1326、1229、1191、1114、1056、979、938、882、745、694、602cm

在一些实施例中，熔点为209±2℃。

本发明的另一种实施方式，提供了一种上述以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶的制备方法，在加入有机溶剂的条件下，将依帕司他与烟酰胺进行球磨，即得；依帕司他与烟酰胺的总质量与有机溶剂的体积比为4.0～5.0:1g/mL。

在一些实施例中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选为乙醇。

在一些实施例中，依帕司他与烟酰胺摩尔比为1:1。

在一些实施例中，球磨采用行星式球磨仪。

在一些实施例中，球磨时，添加不锈钢研磨球。不锈钢研磨球的质量为依帕司他与烟酰胺总质量为2～10倍，优选为3～5倍。

在一些实施例中，球磨时，转速为100～1000转/分钟，优选为300～6000转/分钟，进一步优为500转/分钟。

在一些实施例中，球磨时，研磨时间为1～5分钟，间隔时间为1～5分钟，循环次数为1～5次。

本发明的第三种实施方式，提供了一种药物组合物，包括上述以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶和药用辅料。

本发明所述的药用辅料为药用载体和/或赋形剂。所述药用载体例如氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂等，所述赋形剂例如填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。

本发明的第四种实施方式，提供了一种上述以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶或药物组合物在制备治疗糖尿病并发症的药物中的应用。

更为具体地，所述糖尿病并发症包括神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和/或微血管病变等。

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。本申请下述实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于示例性解释说明本申请，而不应当也不会用于限制权利要求书所详细描述的本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用Cu用Kα射线，电压为40千伏，电流为40毫安。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 6.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：2θ角度范围：3～40°；步长：0.02°；速度：0.1秒/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

差示扫描量热分析(DSC)数据采自于梅特勒托利多公司DSC1差示扫描量热仪，仪器控制软件及分析软件均为自带软件。以10℃/min的升温速度将样品从60℃升至300℃，同时软件记录样品在升温过程中的热量变化。

红外分析(IR)采用美国PerkinElmer公司的Frontier红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000～350cm

实施例1

用分析天平分别准确称取依帕司他1.59g及烟酰胺0.61g于50ml研磨罐中，用微量移液枪加入无水乙醇0.5ml，放入研磨球20g。将研磨罐放入行星式球磨仪BM6pro，设置转速为500转/分钟，设置研磨时间5分钟，间隔3分钟，循环5次。运行结束后，取下研磨罐，通过清洁刮刀刮下样品，即得到依帕司他与烟酰胺共晶。

本实施例制备的依帕司他与烟酰胺共晶的核磁氢谱数据为:

本实施例制备的依帕司他与烟酰胺共晶的X-射线粉末衍射谱图如图2所示，其在9.56°、13.92°、14.92°、16.06°、17.72°、22.53°、23.03°、25.56°处具有特征峰。图中依帕司他与烟酰胺共晶的PXRD特征峰出峰位置既不同于原料药依帕司他也不同于前驱体烟酰胺。3条曲线的PXRD谱峰有较大改变，证明有新相生成。

本实施例制备的依帕司他与烟酰胺共晶的差示扫描量热分析(DSC)图谱如图3所示，表明依帕司他与烟酰胺共晶的熔点为209℃，烟酰胺的熔点为130℃，依帕司他的熔点为227℃，共晶的熔点不同于原料药与前驱体的熔点，证明有新相生成。

本实施例制备的依帕司他与烟酰胺共晶的红外谱图如图4所示，在3359、3174、1700、1686、1629、1572、1564、1367、1326、1229、1191、1114、1056、979、938、882、745、694、602cm

实施例2

用分析天平分别准确称取依帕司他1.59g及烟酰胺0.61g于50ml研磨罐中，用微量移液枪加入甲醇0.5ml，放入研磨球16g。将研磨罐放入行星式球磨仪BM6pro，设置转速为600转/分钟，设置研磨时间4分钟，间隔2分钟，循环5次。运行结束后，取下研磨罐，通过清洁刮刀刮下样品，即得到依帕司他与烟酰胺共晶。

实施例3

用分析天平分别准确称取依帕司他1.59g及烟酰胺0.61g于50ml研磨罐中，用微量移液枪加入四氢呋喃0.2ml，放入研磨球18g。将研磨罐放入行星式球磨仪BM6pro，设置转速为500转/分钟，设置研磨时间5分钟，间隔2分钟，循环3次。运行结束后，取下研磨罐，通过清洁刮刀刮下样品，即得到依帕司他与烟酰胺共晶。

实施例4

用分析天平分别准确称取依帕司他1.59g及烟酰胺0.61g于50ml研磨罐中，用微量移液枪加入丙酮0.2ml，放入研磨球20g。将研磨罐放入行星式球磨仪BM6pro，设置转速为500转/分钟，设置研磨时间4分钟，间隔2分钟，循环3次。运行结束后，取下研磨罐，通过清洁刮刀刮下样品，即得到依帕司他与烟酰胺共晶。

实施例5：溶解度测定

取实施例1所得依帕司他与烟酰胺共晶、依帕司他原料各10mg，分别置不同250mL具塞三角瓶中，均加水100mL，超声30min(超声过程中避光操作)，超声结束后放置至室温，过滤，分别取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液的配制：取对照品10mg，精密称定，置100mL量瓶中，加甲醇30mL超声溶解，加流动稀释至刻度，摇匀。

高效液相色谱检测的条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇和体积浓度为0.4％的醋酸溶液以体积比65：35的混合液为流动相进行等度洗脱；流速为1.0mL/min；检测波长为290nm；柱温为30℃；进样体积为20μL。

精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪，按上述高效液相色谱检测条件进行检测，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按外标法以峰面积计算供试品中依帕司他含量。

结果为：依帕司他原料在水中的溶解度为9.0μg/mL；依帕司他与烟酰胺共晶在水中的溶解度为67.8μg/mL。

实施例6：稳定性测定

依帕司他原研品包衣片为购自小野药品工业株式会社，规格50mg*10s；以实施例1所得依帕司他共晶为原料，按照依帕司他原研品包衣片的制备方法，制备得到依帕司他共晶包衣片。

将依帕司他共晶包衣片和原研品包衣片置于温度40±2℃，湿度75±5％恒温恒湿箱，进行加速试验，结果如表1所示。

表1依帕司他共晶包衣片和原研品包衣片的加速试验测试结果

从表1可以看出：依帕司他共晶制备而成的包衣片质量及稳定性均优于原研品包衣片。

对比例

用分析天平分别准确称取依帕司他1.60g及糖精0.92g于50mL研磨罐中，用微量移液枪加入乙醇0.5mL，放入研磨球16g。将研磨罐放入行星式球磨仪BM6pro，设置转速为500转/分钟，设置研磨时间3分钟，间隔2分钟，循环5次。运行结束后，取下研磨罐，通过清洁刮刀刮下样品，得到依帕司他糖精共晶。

采用实施例5的溶解度测定方法，测定结果为：依帕司他原料在水中的溶解度为9.0μg/mL；依帕司他糖精共晶物在水中的溶解度为2.7μg/mL。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。