一种制备鲁拉西酮基毒杂质的方法

技术领域

本发明涉及一种制备鲁拉西酮基毒杂质的方法，属于有机合成领域。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride，商品名为Latuda)是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。该药于2010年10月28日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市。

环氧化合物通常作为原料药或原料药中间体合成中使用非常广泛的起始物料，例如抗凝药物利伐沙班中，利用(S)-2,3-环氧丙醇来合成其关键中间体，S-环氧氯丙烷则是利奈唑胺原料药合成中用到的一个关键起始物料。由于环氧化物三元环的刚性结构，环张力较大，具有很高的反应活性，在药物合成过程中易与胺基、有机金属试剂、卤代化合物、芳香化合物、氰化物等亲核试剂发生反应而开环，环氧化物的两个亲电性碳原子能够与DNA结构中的亲核中心反应，形成烷基化产物，导致DNA突变而危害人类健康。

环氧化物具有警示结构，是已知的潜在基因毒性杂质，其结构种类繁多，是基因毒性杂质中较为常见的一类。药品生产过程中是否有环氧化合物的残留已成为基因毒性杂质是现阶段药物研究过程中重要讨论和控制的内容，也已成为国内外药品注册审评不可缺少的项目。

盐酸鲁拉西酮在其制备过程中，极易产生如下环氧结构的基因毒性杂质，其含量直接影响产品的质量品质，杂质产生的过程如下图1所示。

在检测杂质IM-F的过程中，需要有高纯度的标准物作为参照，以提高检测的准确性和效率，因此，迫切需要大批量合成高纯度的杂质IM-F。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备鲁拉西酮基毒杂质的方法。

所述鲁拉西酮基毒杂质，其结构式如下所示：

本发明所提供的制备鲁拉西酮基毒杂质的方法，包括以下步骤：

1)以化合物1为原料，经间氯过氧苯甲酸氧化，得到中间体；

2)在碱存在下，微波加热下，使得中间体与化合物2反应，得到鲁拉西酮基毒杂质IM-F，

上述方法步骤1)中，所述氧化在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷；

化合物1与间氯过氧苯甲酸的质量比可为5.00g：7.00-8.00g，具体可为5.00g：7.47g；

所述反应的温度可为室温，时间可为10-15h；

上述方法步骤1)的具体操作如下：向三口瓶中加入二氯甲烷，搅拌下加入化合物1，间氯过氧苯甲酸，反应，体系析出白色固体，TLC监测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/2，体积比，显色：UV254)，原料反应完全，抽滤，滤液35℃减压浓缩，得白色固体，柱层析纯化，得中间体纯品。

上述方法步骤2)中，所述碱具体可为碳酸钾；

中间体与化合物2、碳酸钾的质量比依次可为：3.08g：7.70g：7.70g；

所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为DMF；

所述反应在微波加热回流下进行，微波功率为1000W～5000W，具体可为2000W；

所述反应的时间可为1-2h；

步骤2)中还可进一步加入相转移催化剂，所述相转移催化剂可为三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中任一种；具体可为十二烷基三甲基氯化铵；

所述中间体与相转移催化剂的质量比可为：3.08g：0.5-0.8g，具体可为3.08g：0.6g；

上述方法步骤2)的具体操作如下：向三口瓶中加入化合物2，中间体，碳酸钾，相转移催化剂，DMF，微波加热回流，TLC监测至反应完全(展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色UV254)，关闭微波加热，降温，室温下体系转移进单口瓶，加入纯化水析晶，抽滤，得到白色固体，真空干燥，得白色固体粗品，柱层析纯化，得鲁拉西酮基毒杂质IM-F纯品。

上述鲁拉西酮基毒杂质IM-F纯品作为标准品在鲁拉西酮基毒杂质检测中的应用也属于本发明的保护范围。

本发明具有以下优点：通过两步反应制得鲁拉西酮基毒杂质化合物，在第二步反应中采用微波加热代替传统的水浴或油浴加热，同时加入合适的相转移催化剂，大大缩短反应时间，且反应收率和所得产品的纯度均有明显提高，本发明可为鲁拉西酮基毒杂质检测提供高质量的标准品，为进一步提高鲁拉西酮质量品质提供保障。

附图说明

图1为盐酸鲁拉西酮在制备过程中产生环氧结构基因毒性杂质的流程图。

图2为中间体化合物的制备流程图。

图3为目标产物的制备流程图。

图4为目标产物的高分辨质谱。

图5和图6均为目标产物的核磁氢谱。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

本发明提供一种制备鲁拉西酮基毒杂质的方法。

所述鲁拉西酮基毒杂质，其结构式如下所示：

本发明所提供的制备鲁拉西酮基毒杂质的方法，包括以下步骤：

1)以化合物1为原料，经间氯过氧苯甲酸氧化，得到中间体；

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2)在碱存在下，微波加热下，使得中间体与化合物2反应，得到鲁拉西酮基毒杂质IMF，

上述鲁拉西酮基毒杂质IM-F纯品作为标准品在鲁拉西酮基毒杂质检测中的应用也属于本发明的保护范围。

本发明具有以下优点：通过两步反应制得鲁拉西酮基毒杂质化合物，在第二步反应中采用微波加热代替传统的水浴或油浴加热，同时加入合适的相转移催化剂，大大缩短反应时间，且反应收率和所得产品的纯度均有明显提高，本发明可为鲁拉西酮基毒杂质检测提供高质量的标准品，为进一步提高鲁拉西酮质量品质提供保障。

实施例、

中间体的制备

根据图2所示反应流程图制备中间体。

向250mL三口瓶中加入100mL二氯甲烷为溶剂，搅拌下加入5.00gLAD-SM-C2，7.47g间氯过氧苯甲酸(7.47*85％，折纯后数量)，反应12h，体系析出白色固体，TLC监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/2，显色：UV254，原料反应完全，抽滤，滤液35℃减压浓缩。得4.46g白色固体LAD-SM-C-IM02粗品，柱层析纯化，得3.08g LAD-SM-C-IM02纯品。

目标产物的制备

根据图3所示的反应流程图制备目标产物

向100mL三口瓶中加入7.70gLAD-2，3.08LAD-SM-C-IM02，7.70g碳酸钾，0.6g十二烷基三甲基氯化铵，DMF(77ml)，微波(微波功率2000W)加热回流，TLC监测至反应完全(1.5h)，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色UV254，关闭微波加热，降温，室温下体系转移进2L单口瓶，加入1L纯化水析晶，抽滤，得到白色固体，40℃真空干燥，得7.68g白色固体粗品，柱层析纯化，得6.66g LAD-IM-F纯品，纯度98％。

取样送检高分辨质谱(图4)和核磁氢谱(图5和图6)，命名：LAD-IM-F。

由图4-6可知，所得产物确为如下结构式所示的鲁拉西酮基毒杂质：

实施例2、

向100mL三口瓶中加入7.70gLAD-2，3.08LAD-SM-C-IM02，7.70g碳酸钾，0.6g三辛基甲基氯化铵，DMF(77ml)，微波(微波功率2000W)加热回流，TLC监测至反应完全(1.5h)，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色UV254，关闭微波加热，降温，室温下体系转移进2L单口瓶，加入1L纯化水析晶，抽滤，得到白色固体，40℃真空干燥，得7.02g白色固体粗品，柱层析纯化，得6.08g LAD-IM-F纯品，纯度97％。

实施例3、

向100mL三口瓶中加入7.70gLAD-2，3.08LAD-SM-C-IM02，7.70g碳酸钾，0.6g十四烷基三甲基氯化铵，DMF(77ml)，微波(微波功率2000W)加热回流，TLC监测至反应完全(1.5h)，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色UV254，关闭微波加热，降温，室温下体系转移进2L单口瓶，加入1L纯化水析晶，抽滤，得到白色固体，40℃真空干燥，得6.85g白色固体粗品，柱层析纯化，得5.91g LAD-IM-F纯品，纯度97％。

对比例1

向100mL三口瓶中加入7.70gLAD-2，3.08LAD-SM-C-IM02，7.70g碳酸钾，DMF(77ml)，油浴加热回流，TLC监测至反应完全(19h)，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色UV254，关闭加热，降温，室温下体系转移进2L单口瓶，加入1L纯化水析晶，抽滤，得到白色固体，40℃真空干燥，得4.55g白色固体粗品，柱层析纯化，得3.61g LAD-IM-F纯品，纯度90％。

对比例2

向100mL三口瓶中加入7.70gLAD-2，3.08LAD-SM-C-IM02，7.70g碳酸钾，DMF(77ml)，微波(微波功率2000W)，TLC监测至反应完全(8.5h)，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色UV254，关闭加热，降温，室温下体系转移进2L单口瓶，加入1L纯化水析晶，抽滤，得到白色固体，40℃真空干燥，得5.82g白色固体粗品，柱层析纯化，得5.04g LAD-IM-F纯品，纯度92％。