一种利伐沙班的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳/强生公司研制开发的全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(APTT) 和凝血酶原时间(PT)。利伐沙班与磺达肝素钠和肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。2009年6月，该药获准在中国上市,商品名为拜瑞妥(Xarelto ),此后又在2011年7月获得FDA批准在美国正式上市，化学名为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，其分子式C19H18ClN3O5S，CAS号：366789-02-8，结构式如下：

。

目前公开了多种关于利伐沙班即5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备方法，主要有以下几种：

方法一：原研公司德国拜耳在专利WO0147919A1中首次公开了利伐沙班的合成方法，以3-吗啉酮和对氟硝基苯为起始原料，经对接、还原、缩合、成环、脱保护和酰胺化等六步反应得到利伐沙班的技术路线，该技术路线的反应方程式如下所示：

；

该路线需要使用价格昂贵的二甲氨基吡啶和钯碳，致使生产成本较高，且采用钠氢拔氢需要严格控制水分，易冲料易爆炸，反应条件苛刻，对生产操作要求较高，并不适宜工业化生产。

方法二：2005年，拜耳公司在WO2005068456A1又对利伐沙班的工业合成路线进行了改进，以5-氯噻吩-2-甲酰氯和1,2-二羟基丙胺为原料，经酰胺化、溴代、缩合、环化等四步反应得到利伐沙班的路线，其合成路线如下：

；

该路线使用了氢溴酸作溴化试剂，其区域选择性不高，副反应多，杂质较大，加大了纯化难度，且碳酰氯的毒性强，增加了工业生产中的安全风险，不适宜工业化生产。

方法三：专利WO2006055952A2报道了一种利伐沙班的制备方法，其合成路线如下：

；

该路线同样以5-氯噻吩-2-甲酰氯为起始原料，经酰胺化、氧化、缩合、环合四步反应得到消旋的利伐沙班，再经过手性柱分离得到利伐沙班，该路线所使用的手性柱价格较高，且浪费了一半的最终产物，明显不适宜工业化生产。

现阶段也有关于利伐沙班即5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备方法，如中国专利CN112159402A公开了一种利伐沙班的制备方法，其合成路线如下：

；

该路线是以对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为原料，经加成、环合、水解、酰胺化、还原、加成、环合七步反应得到利伐沙班，虽采用了价格便宜且易获得的对硝基苯胺，降低了成本，但该路线的反应条件较为苛刻，对生产操作要求较高，并不适宜工业化生产。

综上所述，现阶段所报道的制备利伐沙班的合成路线存在反应条件苛刻，对生产操作要求较高，收率或成本较高，不能满足工业化生产的要求。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利伐沙班的制备方法，以解决上述背景技术中提出的现阶段利伐沙班的合成路线存在反应条件苛刻，对生产操作要求较高，收率或成本较高，不能满足工业化生产要求的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种利伐沙班的制备方法，具体合成路线如下：

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具体合成步骤如下：

S1、以式Ⅰ化合物作为反应起始原料，在质子性溶剂中，与S-环氧氯丙烷加热至60～80℃进行缩合反应得到式Ⅱ化合物，合成路线如下：

，

其中，式Ⅰ化合物与S-环氧氯丙烷的摩尔比为1:1.5～3.0，质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种的组合；

S2、式Ⅱ化合物分散于反应溶剂Ⅰ中，在CDI的作用下进行环合反应式Ⅲ化合物，合成路线如下：

，

其中，反应溶剂Ⅰ为甲苯、醋酸异丙酯中的一种，式Ⅱ化合物与CDI的摩尔比为1：1.1～1.5；

S3、式Ⅲ化合物溶于反应溶剂Ⅱ中，并与邻苯二甲酰亚胺钾盐在金属催化剂的作用并在80～100℃下发生取代反应得到式Ⅳ化合物，合成路线如下：

，

其中，反应溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮的一种，金属催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜的一种；

S4、式Ⅳ化合物溶于反应溶剂Ⅲ中，在金属催化剂和酸作用并在50～80℃下进行还原反应得到式Ⅴ化合物，合成路线如下：

，

其中，反应溶剂Ⅲ为乙醇、乙酸、浓盐酸中的一种或几种，金属催化剂为铁粉、锌粉中的一种，酸为盐酸、乙酸中的一种；

S5、式Ⅴ化合物溶于反应溶剂Ⅳ中，在缚酸剂作用下，与2-溴乙醇对接得到式Ⅵ化合物，合成路线如下：

，

其中，反应溶剂Ⅳ为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一种，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种；

S6、式Ⅵ化合物分散于反应溶剂Ⅴ中，在缚酸剂作用下，与氯乙酰氯发生环合反应得到式Ⅶ化合物，合成路线如下：

，

其中，式Ⅵ化合物、氯乙酰氯、缚酸剂的摩尔比为1：3～5：6～10，缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的一种，反应溶剂Ⅴ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；

S7、式Ⅶ化合物溶于反应溶剂Ⅵ中，在甲胺溶液下脱邻苯二甲酰保护，再进行盐酸中成盐得到式Ⅷ化合物，合成路线如下：

，

其中，式Ⅶ化合物和甲胺溶液的摩尔比为1:4～6，甲胺溶液为甲胺水溶液、甲胺乙醇溶液中的一种，反应溶剂Ⅵ为乙醇、N，N-二甲基甲酰胺中的一种；

S8、式Ⅷ化合物分散于反应溶剂Ⅶ中，在缚酸剂作用下，与5-氯噻吩-2-甲酰氯酰进行胺化反应得到式Ⅸ化合物，即为目标产物利伐沙班，合成路线如下：

，

其中，反应溶剂Ⅶ为丙酮、四氢呋喃、乙腈中的一种，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1.本发明利用缩合-环合-取代-还原-对接-环合-脱保护-胺化的八步合成工艺制备利伐沙班，有效地简化了利伐沙班后处理的过程，无需繁琐的操作规程，极大地节约了生产时间，提高了生产效率，同时也使利伐沙班的合成反应更加温和，有效地避免了因反应条件苛刻而造成生产操作难道大的问题，降低了生产操作的要求，有效地提升了利伐沙班的生产量，采用便宜且易获得的原料及辅料，有效地降低了制备利伐沙班的成本，使每步中间体纯化更加方便，有效地提升利伐沙班的收率及经济效益，保证了利伐沙班制备的可操作性和安全性，从而使该制备方法适用于工业规模化的生产。

2.本发明利用铁粉和酸或锌粉和酸来还原硝基成氨基，相比钯碳更为经济化，且还原反应中的锌或铁均可除尽，残留危害较钯碳要小，更切合绿色化学的理念，通过使用金属催化剂介入反应，有效地避免因使用钠氢而产生大量气体和热量的问题，保证了工业化生产的安全性。

3.本发明利用反应条件较温和的缩合-环合-取代-还原-对接-环合-脱保护-胺化的八步合成工艺，使利伐沙班的生产操作过程更加安全可靠，有效地避免了因反应条件苛刻而造成生产操作难道大的问题，有效地提升了利伐沙班的生产量，采用化工常用的试剂作为辅料，有效地降低了制备利伐沙班的成本，使每步中间体纯化更加方便，有效地提升利伐沙班的收率及经济效益，保证了利伐沙班制备的可操作性和安全性，从而使该制备方法适用于工业规模化的生产。

具体实施方式

以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。

实施例1：

步骤一、式Ⅱ化合物的制备：

先选用式Ⅰ化合物（4-硝基苯胺）作为式Ⅱ化合物的起始原料，甲醇作为质子性溶剂；

再将式Ⅰ化合物（4-硝基苯胺）（200g，1.45mol）、甲醇（2.4L）、水（800ml）和S-环氧氯丙烷（200.9g，2.17mol）依次加入至5L反应瓶中，搅拌均匀，加热至60～70℃进行20小时保温缩合反应，反应结束后将温度冷却至室温后抽滤，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅱ化合物（325.6g，摩尔收率为97.5%）；

步骤二、式Ⅲ化合物的制备：

先选用步骤一得到的式Ⅱ化合物作为式Ⅲ化合物的起始原料，醋酸异丙酯作为反应溶剂Ⅰ；

再将式Ⅱ化合物（100g，0.43mol）、醋酸异丙酯（600ml）和CDI（N,N'-羰基二咪唑）（77.3g，0.48mol）依次加入至1L反应瓶中，搅拌均匀，加热至89℃，3小时回流环合反应，反应结束后降温至50℃，加入乙醇（100ml），保温搅拌0.5小时，降至室温0.5小时后抽滤，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅲ化合物（107.2g，摩尔收率为96.3%）；

步骤三、式Ⅳ化合物的制备：

先选用步骤二得到的式Ⅲ化合物作为式Ⅳ化合物的起始原料，N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂Ⅱ，氯化亚铜作为金属催化剂；

再将式Ⅲ化合物（100g，0.39mol）、N,N-二甲基甲酰胺（1L）、邻苯二甲酰亚胺钾盐（108.3g，0.58mol）和氯化亚铜（3.9g，0.039mol）依次加入至2L反应瓶中，在氮气的保护下，搅拌均匀，加热至80～90℃进行24小时保温取代反应，反应结束后降温至室温，将反应液缓慢滴加至10℃的水（1.5L）中，滴加水的过程中温度控制30℃以下，滴毕后，于室温下搅拌0.5小时后抽滤，再用水（300ml）漂洗，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅳ化合物（135.1g, 摩尔收率为94.4%）；

步骤四、式Ⅴ化合物的制备：

先选用步骤三得到的式Ⅳ化合物作为式Ⅴ化合物的起始原料，乙醇作为反应溶剂Ⅲ，铁粉作为金属催化剂，乙酸作为酸；

再将式Ⅳ化合物（100g，0.27mol）、乙醇（800ml）和乙酸（64.8g，1.08mol）依次加入至2L反应瓶中，加热至50～60℃进行搅拌溶解，在此温度下分批多加入铁粉（39.7g，0.71mol），加毕后保温搅拌进行2小时还原反应，反应结束后趁热抽滤，取滤液，并蒸除大部分溶剂，剩余部分加入二氯甲烷（600ml）和水（300ml），搅拌溶清后分层，取有机层，再用水（100ml）洗涤一次，取有机层，加入无水硫酸钠（5g）干燥0.5小时，抽滤，取滤液，蒸干得到式Ⅴ化合物（86.2g，摩尔收率为93.9%）；

步骤五、式Ⅵ化合物的制备：

先选用步骤四得到的式Ⅴ化合物作为式Ⅵ化合物的起始原料，乙腈作为反应溶剂Ⅳ，碳酸铯作为缚酸剂；

再将式Ⅴ化合物（100g，0.30mol）、乙腈（900ml）、2-溴乙醇（112g，0.90mol）、碳酸铯（194.2g，0.60mol）和水（300ml）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，加热至80～90℃进行48小时保温对接反应，反应结束后冷却至40℃，加入乙酸乙酯（1L）和水（500ml），搅拌0.5小时后分层，水层用乙酸乙酯（200ml*2）萃取两次，合并有机层，再用5%食盐水（400ml*2）洗涤两次，分层取有机层，而后在50℃下减压浓缩得到式Ⅵ化合物（103.8g，摩尔收率为91.8%）；

步骤六、式Ⅶ化合物的制备：

先选用步骤五得到的式Ⅵ化合物作为式Ⅶ化合物的起始原料，乙醇作为反应溶剂Ⅴ，氢氧化钠作为缚酸剂；

再将式Ⅵ化合物（100g，0.26mol）、乙醇（800ml）和水（200ml）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，用氢氧化钠（93.6g，2.34mol）和水（200ml）溶液调至PH＞11，再滴加氯乙酰氯（88.1g，0.78mol），滴加氯乙酰氯的过程中保持PH＞11且T＜30℃，滴毕后在室温下搅拌进行12小时环合反应，反应结束后抽滤，滤饼用水（100ml）漂洗，取滤饼，再将滤饼和乙醇（500ml）加入1L单口瓶中进行搅拌，而后加热至回流，保温10分钟后降至25～30℃，并保温搅拌1小时，抽滤取滤饼，在50℃下鼓风干燥得到式Ⅶ化合物（99.1g，摩尔收率为89.7%），其制备的式Ⅶ化合物的质谱和核磁氢谱数据如下：

；

步骤七、式Ⅷ化合物的制备：

先选用步骤六得到的式Ⅶ化合物作为式Ⅷ化合物的起始原料，乙醇作为反应溶剂Ⅵ，40%甲胺水溶液作为甲胺溶液；

再将式Ⅶ化合物（100g，0.24mol）、乙醇（800ml）和40%甲胺水溶液（74.4g，0.96mol）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，加热至60～70℃进行6小时保温搅拌（即为脱邻苯二甲酰保护），再降温至40℃，维持T<60℃，滴加盐酸（88ml），滴毕后此时PH值为2，析出大量固体，降温至25～30℃，抽滤，取滤饼，而后将滤饼、二氯甲烷（400ml）加入至单口瓶中，打浆1小时，抽滤取滤饼，在40℃下鼓风干燥得到式Ⅷ化合物（69.2g，摩尔收率为88.9%），其制备的式Ⅷ化合物的质谱和核磁氢谱数据如下：

；

步骤八、式Ⅸ化合物的制备：

先选用步骤七得到的式Ⅷ化合物作为式Ⅸ化合物的起始原料，丙酮作为反应溶剂Ⅶ，碳酸钠作为缚酸剂；

再将碳酸钠（64.7g，0.61mol）和水（700ml）加入至2L反应瓶中，搅拌溶清并控温在10～20℃下加入式Ⅷ化合物（100g，0.305mol），保温搅拌10分钟，再加入丙酮（400ml），并在此温度下滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯（66.25g，0.366mol），滴毕后保温搅拌进行3小时胺化反应，反应结束后抽滤，滤饼用水洗涤，取滤饼，在50℃下鼓风干燥得到式Ⅸ化合物（即为目标产物利伐沙班）（126.5g，摩尔收率为95.1%）。

实施例2：

步骤一、式Ⅱ化合物的制备：

先选用式Ⅰ化合物（4-硝基苯胺）作为式Ⅱ化合物的起始原料，乙醇作为质子性溶剂；

再将式Ⅰ化合物（4-硝基苯胺）（200g，1.45mol）、乙醇（2.4L）、水（800ml）和S-环氧氯丙烷（301.4g，3.26mol）依次加入至5L反应瓶中，搅拌均匀，加热至65～75℃，进行20小时保温缩合反应，反应结束后将温度冷却至室温后抽滤，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅱ化合物（326.9g，摩尔收率为97.9%）；

步骤二、式Ⅲ化合物的制备：

先选用步骤一得到的式Ⅱ化合物作为式Ⅲ化合物的起始原料，甲苯作为反应溶剂Ⅰ；

再将式Ⅱ化合物（100g，0.43mol）、甲苯（600ml）和CDI（N,N'-羰基二咪唑）（91.3g，0.56mol）依次加入至1L反应瓶中，搅拌均匀，加热至110℃，3小时回流环合反应，反应结束后降温至50℃，加入乙醇（100ml），保温搅拌0.5小时，降至室温搅拌0.5小时后抽滤，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅲ化合物（108.4g，摩尔收率为97.4%）；

步骤三、式Ⅳ化合物的制备：

先选用步骤二得到的式Ⅲ化合物作为式Ⅳ化合物的起始原料，乙二醇作为反应溶剂Ⅱ，溴化亚铜作为金属催化剂；

再将式Ⅲ化合物（100g，0.39mol）、乙二醇（1L）、邻苯二甲酰亚胺钾盐（108.3g，0.58mol）和溴化亚铜（5.6g，0.039mol）依次加入至2L反应瓶中，在氮气的保护下，搅拌均匀，加热至90～100℃进行24小时保温取代反应，反应结束后降温至室温，将反应液缓慢滴加至10℃的水（1.5L）中，滴加水的过程中温度控制30℃以下，滴毕后，于室温搅拌0.5小时后抽滤，再用水（300ml）漂洗，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅳ化合物（136.3g, 摩尔收率为95.2%）；

步骤四、式Ⅴ化合物的制备：

先选用步骤三得到的式Ⅳ化合物作为式Ⅴ化合物的起始原料，乙醇作为反应溶剂Ⅲ，锌粉作为金属催化剂，乙酸作为酸；

再将式Ⅳ化合物（100g，0.27mol）、乙醇（800ml）和乙酸（64.8g，1.08mol）依次加入至2L反应瓶中，加热至60～70℃，进行搅拌溶解，在此温度下分批多加入锌粉（46.4g，0.71mol），加毕后保温搅拌进行2小时还原反应，反应结束后趁热抽滤，取滤液，并蒸除大部分溶剂，剩余部分加入二氯甲烷（600ml）和水（300ml），搅拌溶清后分层，取有机层，再用水（100ml）洗涤一次，取有机层，加入无水硫酸钠（5g）干燥0.5小时，抽滤，取滤液，蒸干得到式Ⅴ化合物（85.7g，摩尔收率为93.3%）；

步骤五、式Ⅵ化合物的制备：

先选用步骤四得到的式Ⅴ化合物作为式Ⅵ化合物的起始原料，N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂Ⅳ，碳酸钠作为缚酸剂；

再将式Ⅴ化合物（100g，0.30mol）、N，N-二甲基甲酰胺（500ml）、2-溴乙醇（112g，0.90mol）、碳酸钠（63.2g，0.60mol）和水（200ml）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，加热至90～100℃，进行48小时保温对接反应，反应结束后冷却至40℃，加入乙酸乙酯（1L）和水（500ml），搅拌0.5小时后分层，水层用乙酸乙酯（200ml*2）萃取两次，合并有机层，再用5%食盐水（400ml*2）洗涤两次，分层取有机层，在50℃下减压浓缩得到式Ⅵ化合物（102.5g，摩尔收率为90.6%）；

步骤六、式Ⅶ化合物的制备：

先选用步骤五得到的式Ⅵ化合物作为式Ⅶ化合物的起始原料，甲醇作为反应溶剂Ⅴ，甲醇钠作为缚酸剂；

再将式Ⅵ化合物（100g，0.26mol）、甲醇（500ml）和水（400ml）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，用甲醇钠（168.5g，3.12mol）和甲醇（400ml）溶液调至PH＞11，再滴加氯乙酰氯（117.4g，1.04mol），滴加氯乙酰氯的过程中保持PH＞11且T＜30℃，滴毕后在室温下搅拌进行12小时环合反应，反应结束后抽滤，滤饼用水（100ml）漂洗，取滤饼，再将滤饼和乙醇（500ml）加入1L单口瓶进行搅拌，而后加热至回流，保温10分钟后降至25～30℃，并保温搅拌1小时，抽滤取滤饼，在50℃下鼓风干燥得到式Ⅶ化合物（97.9g，摩尔收率为88.6%）；

步骤七、式Ⅷ化合物的制备：

先选用步骤六得到的式Ⅶ化合物作为式Ⅷ化合物的起始原料，N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂Ⅵ，40%甲胺水溶液作为甲胺溶液；

再将式Ⅶ化合物（100g，0.24mol）、N，N-二甲基甲酰胺（600ml）和40%甲胺水溶液（93.0g，1.20mol）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，加热至60～70℃进行6小时保温搅拌（即为脱邻苯二甲酰保护），再降温至40℃，维持T<60℃，滴加盐酸（108ml），滴毕后此时PH值为2，析出大量固体，降温至25～30℃，抽滤，取滤饼，而后将滤饼、二氯甲烷（400ml）加入至单口瓶中，打浆1小时，抽滤取滤饼，在40℃下鼓风干燥得到式Ⅷ化合物（66.9g，摩尔收率为86.0%）；

步骤八、式Ⅸ化合物的制备：

先选用步骤七得到的式Ⅷ化合物作为式Ⅸ化合物的起始原料，乙腈作为反应溶剂Ⅶ，碳酸钾作为缚酸剂；

再将碳酸钾（84.3g，0.61mol）和水（700ml）加入至2L反应瓶中，搅拌溶清并控温在10～20℃下加入式Ⅷ化合物（100g，0.305mol），保温搅拌10分钟，再加入乙腈（400ml），并在此温度下滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯（66.25g，0.366mol），滴毕后保温搅拌进行3小时胺化反应，反应结束后抽滤，滤饼用水洗涤，取滤饼，在50℃下鼓风干燥得到式Ⅸ化合物（即为目标产物利伐沙班）（125.2g，摩尔收率为94.1%）。

实施例3：

步骤一、式Ⅱ化合物的制备：

先选用式Ⅰ化合物（4-硝基苯胺）作为式Ⅱ化合物的起始原料，异丙醇作为质子性溶剂；

再将式Ⅰ化合物（4-硝基苯胺）（200g，1.45mol）、异丙醇（2.4L）、水（800ml）和S-环氧氯丙烷（401.8g，4.34mol）依次加入至5L反应瓶中，搅拌均匀，加热至70～80℃，进行20小时保温缩合反应，反应结束后将温度冷却至室温后抽滤，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅱ化合物（327.4g，摩尔收率为98.0%）；

步骤二、式Ⅲ化合物的制备：

先选用步骤一得到的式Ⅱ化合物作为式Ⅲ化合物的起始原料，甲苯作为反应溶剂Ⅰ；

再将式Ⅱ化合物（100g，0.43mol）、甲苯（600ml）和CDI（N,N'-羰基二咪唑）（105.4g，0.65mol）依次加入至1L反应瓶中，搅拌均匀，加热至110℃，3小时回流环合反应，反应结束后降温至50℃，加入乙醇（100ml），保温搅拌0.5小时，降至室温搅拌0.5小时后抽滤，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅲ化合物（108.9g，摩尔收率为97.8%）；

步骤三、式Ⅳ化合物的制备：

先选用步骤二得到的式Ⅲ化合物作为式Ⅳ化合物的起始原料，N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂Ⅱ，碘化亚铜作为金属催化剂；

再将式Ⅲ化合物（100g，0.39mol）、N-甲基吡咯烷酮（1L）、邻苯二甲酰亚胺钾盐（108.3g，0.58mol）和碘化亚铜（7.4g，0.039mol）依次加入至2L反应瓶中，在氮气的保护下，搅拌均匀，加热至85～95℃进行24小时保温取代反应，反应结束后降温至室温，将反应液缓慢滴加至10℃的水（1.5L）中，滴加水的过程中温度控制30℃以下，滴毕后，于室温搅拌0.5小时后抽滤，再用水（300ml）漂洗，滤饼于50℃下鼓风干燥得到式Ⅳ化合物（135.4g, 摩尔收率为94.6%）；

步骤四、式Ⅴ化合物的制备：

先选用步骤三得到的式Ⅳ化合物作为式Ⅴ化合物的起始原料，乙醇作为反应溶剂Ⅲ，锌粉作为金属催化剂，浓盐酸作为酸；

再将式Ⅳ化合物（100g，0.27mol）、乙醇（800ml）和浓盐酸（90ml，1.08mol）依次加入至2L反应瓶中，加热至70～80℃，进行搅拌溶解，在此温度下分批多加入锌粉（46.4g，0.71mol），加毕后保温搅拌进行2小时还原反应，反应结束后趁热抽滤，取滤液，并蒸除大部分溶剂，剩余部分加入二氯甲烷（600ml）和水（300ml），搅拌溶清后用5%碳酸氢钠水溶液调PH值为6～7进行分层，取有机层，再用水（100ml）洗涤一次，取有机层，加入无水硫酸钠（5g）干燥0.5小时，抽滤，取滤液，在50℃下减压浓缩得到式Ⅴ化合物（84.5g，摩尔收率为92.0%）；

步骤五、式Ⅵ化合物的制备：

先选用步骤四得到的式Ⅴ化合物作为式Ⅵ化合物的起始原料，N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂Ⅳ，碳酸钾作为缚酸剂；

再将式Ⅴ化合物（100g，0.30mol）、N-甲基吡咯烷酮（500ml）、2-溴乙醇（112g，0.90mol）、碳酸钾（82.4g，0.60mol）和水（200ml）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，加热至100～110℃，进行48小时保温对接反应，反应结束后冷却至40℃，加入乙酸乙酯（1L）和水（500ml），搅拌0.5小时后分层，水层用乙酸乙酯（200ml*2）萃取两次，合并有机层，再用5%食盐水（400ml*2）洗涤两次，分层取有机层，在50℃下减压浓缩得到式Ⅵ化合物（104.6g，摩尔收率为92.5%）；

步骤六、式Ⅶ化合物的制备：

先选用步骤五得到的式Ⅵ化合物作为式Ⅶ化合物的起始原料，乙醇作为反应溶剂Ⅴ，氢氧化钾作为缚酸剂；

再将式Ⅵ化合物（100g，0.26mol）、乙醇（1000ml）和水（100ml）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，用氢氧化钾（218.8g，3.90mol）和水（400ml）溶液调至PH＞11，再滴加氯乙酰氯（146.8g，1.3mol），滴加氯乙酰氯的过程中保持PH＞11且T＜30℃，滴毕后在室温下搅拌进行12小时环合反应，反应结束后抽滤，滤饼用水（100ml）漂洗，取滤饼，再将滤饼和乙醇（500ml）加入1L单口瓶中进行搅拌，而后加热至回流，保温10分钟后降至25～30℃，并保温搅拌1小时，抽滤取滤饼，在50℃下鼓风干燥得到式Ⅶ化合物（101.2g，摩尔收率为91.6%）；

步骤七、式Ⅷ化合物的制备：

先选用步骤六得到的式Ⅶ化合物作为式Ⅷ化合物的起始原料，乙醇作为反应溶剂Ⅵ，30%甲胺乙醇溶液作为甲胺溶液；

再将式Ⅶ化合物（100g，0.24mol）、N，N-二甲基甲酰胺（600ml）和40%甲胺水溶液（93.0g，1.20mol）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，加热至60～70℃进行6小时保温搅拌（即为脱邻苯二甲酰保护），再降温至40℃，维持T<60℃，滴加盐酸（108ml），滴毕后此时PH值为2，析出大量固体，降温至25～30℃，抽滤，取滤饼，而后将滤饼、二氯甲烷（400ml）加入至单口瓶中，打浆1小时，抽滤取滤饼，在40℃下鼓风干燥得到式Ⅷ化合物（66.9g，摩尔收率为86.0%）；

将式Ⅶ化合物（100g，0.24mol）、乙醇（700ml）和30%甲胺乙醇溶液（148.8g，1.44mol）依次加入至2L反应瓶中，搅拌均匀，加热至60～70℃进行6小时保温搅拌（即为脱邻苯二甲酰保护），再降温至40℃，维持T<60℃，滴加盐酸（128ml），滴毕后此时PH值为2，析出大量固体，降温至25～30℃，抽滤，取滤饼，而后将滤饼、二氯甲烷（400ml）加入至单口瓶中，打浆1小时，抽滤取滤饼，在40℃下鼓风干燥得到式Ⅷ化合物（70.4g，摩尔收率为90.5%）；

步骤八、式Ⅸ化合物的制备：

先选用步骤七得到的式Ⅷ化合物作为式Ⅸ化合物的起始原料，四氢呋喃作为反应溶剂Ⅶ，氢氧化钠作为缚酸剂；

再将氢氧化钠（36.6g，0.915mol）和水（700ml）加入至2L反应瓶中，搅拌溶清并控温在10～20℃下加入式Ⅷ化合物（100g，0.305mol），保温搅拌10分钟，再加入四氢呋喃（400ml），并在此温度下滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯（66.25g，0.366mol），滴毕后保温搅拌进行3小时胺化反应，反应结束后抽滤，滤饼用水洗涤，取滤饼，在50℃下鼓风干燥得到式Ⅸ化合物（即为目标产物利伐沙班）（126.1g，摩尔收率为94.8%），其制备的式Ⅸ化合物的质谱和核磁氢谱数据如下：

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