一种吡喃香豆素类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及吡喃香豆素衍生物生物活性骨架的合成方法和应用。

背景技术

香豆素作为重要的医药中间体，常用于生产抗凝血药物，并在抗肿瘤药物的应用上具有相当的研究价值。功能化吡喃香豆素作为香豆素衍生物中重要的含氧杂环化合物，有着较为广泛的应用。近年来该类化合物在生物医药方面的应用报道较多，如抗银屑病，抗结核分枝杆菌，抗炎，抗病毒肝炎，抗细胞毒性，抗真菌，抗凝血，杀虫，抗癌，抗菌，抗肿瘤，抗艾滋病毒和抗增殖应用方面有一定的作用。

关于吡喃香豆素衍生物的合成研究报道非常少，其中非专利文献(3-Benzoyl-3,4-dihydro-2H,5H-1-benzopyrano[4,3-b]pyran-5-ones by condensation of 4-hydroxycoumarins with enonemannich bases.Journal of Heterocyclic Chemistry,Volume35,Issue6,1455-1460)公开了一种吡喃香豆素骨架的合成方法，反应方程式如下：

该方法使用苯乙酮衍生物经两步反应先得到烯胺酮中间体，然后与4-羟基香豆素反应得到吡喃香豆素，反应过程复杂且底物适用范围较窄。除了以上方法外，其他未见报道。

发明内容

本发明提供了一种无金属催化下高效合成吡喃香豆素骨架化合物的新方法。

本发明技术方案如下：

一种具有式(I)结构的吡喃香豆素的合成方法，包含以下步骤：

(1)将4-羟基香豆素衍生物(式(II))和苯乙酮衍生物(式(III))在二甲亚砜中混合均匀，并加入吗啡啉，在加热条件下反应。待反应结束后，反应液依次经过水洗和乙酸乙酯萃取后浓缩，浓缩液经柱层析纯化后即可得到所述的式(I)结构的吡喃香豆素衍生物；

其中，上述的4-羟基香豆素衍生物(式(II))的结构式如下：

其中，上述的苯乙酮衍生物(式(III))的结构式如下：

其中，R

其中，m、n各自独立地表示0、1、2、3。

在本发明的优选技术方案中，R

在本发明的优选技术方案中，R

在本发明的优选技术方案中，R

在本发明的优选技术方案中，R

在本发明的优选技术方案中，m表示0、1、2、3。

在本发明的优选技术方案中，n表示0、1、2、3。

在本发明的优选技术方案中，反应温度为110-140度，反应时间为10-30小时。

在本发明的优选技术方案中，由于4-羟基香豆素具有一定的酸性，能够活化二甲亚砜参与反应。同时也可以在反应中额外添加酸性活化剂包括常见的有机酸甲酸、乙酸、丙酸和常见无机酸盐酸、硫酸、磷酸等。

在本发明的优选技术方案中，所述添加剂为常见的活化羰基的胺类，包括四氢吡咯，吗啡啉，六氢哌啶，脯氨酸。

本发明取得的优点和效果是：

1、本发明的合成方法原料便宜易得，直接选用苯乙酮类、4-羟基香豆素类和二甲亚砜作为反应原料，操作简单，直接一锅法得到目标产物且反应效率较高。

2、本发明中的原料4-羟基香豆素既是反应物，同时也能作为酸活化另一原料二甲亚砜参与反应，不需要添加其他试剂，是底物诱导的反应；二甲亚砜既是反应溶剂也是反应原料，不需要添加其他溶剂。

附图说明

图1-图2是本发明实施例1中目标化合物A的氢谱、碳谱图；

图3-图4是本发明实施例2中目标化合物B的氢谱、碳谱图；

图5-图6是本发明实施例3中目标化合物C的氢谱、碳谱图；

图7-图8是本发明实施例4中目标化合物D的氢谱、碳谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1目标化合物A的合成

反应方程式如下所示：

在50mL反应管中依次称取4-羟基香豆素(0.4mmol,49.2mg)、苯乙酮(0.2mmol,24μL)、吗啡啉(0.2mmol,18μL)和二甲亚砜(2.0mL)溶剂，然后反应混合液在140℃下加热搅拌24h。待反应结束后反应液水洗然后乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后利用柱层析纯化得到目标产物A(黄色固体，37mg，产率为60％)。该化合物结构经核磁确证结果如下：

经结构鉴定所合成的化合物确为所示目标化合物A。

实施例2目标化合物B的合成

反应方程式如下所示：

在50mL反应管中依次称取4-羟基香豆素(0.4mmol,49.2mg)、对甲基苯乙酮(0.2mmol,27μL)、吗啡啉(0.2mmol,18μL)和二甲亚砜(2.0mL)溶剂，然后反应混合液在140℃下加热搅拌24h。待反应结束后反应液水洗然后乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后利用柱层析纯化得到目标产物B(黄色固体，40.4mg，产率为63％)。该化合物结构经核磁确证结果如下：

经结构鉴定所合成的化合物确为所示目标化合物B。

实施例3目标化合物C的合成

反应方程式如下所示：

在50mL反应管中依次称取4-羟基香豆素(0.4mmol,49.2mg)、对溴苯乙酮(0.2mmol,39.8mg)、吗啡啉(0.2mmol,18μL)和二甲亚砜(2.0mL)溶剂，然后反应混合液在140℃下加热搅拌24h。待反应结束后反应液水洗然后乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后利用柱层析纯化得到目标产物C(黄色固体，42.4mg，产率为55％)。该化合物结构经核磁确证结果如下：

经结构鉴定所合成的化合物确为所示目标化合物C。

实施例4目标化合物D的合成

反应方程式如下所示：

在50mL反应管中依次称取4-羟基香豆素(0.4mmol,76.7mg)、苯乙酮(0.2mmol,24μL)、吗啡啉(0.2mmol,18μL)和二甲亚砜(2.0mL)溶剂，然后反应混合液在140℃下加热搅拌24h。待反应结束后反应液水洗然后乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后利用柱层析纯化得到目标产物D(黄色固体，44.3mg，产率：66％)。该化合物结构经核磁确证结果如下：

经结构鉴定所合成的化合物确为所示目标化合物D。