一种哌拉西林酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种哌拉西林酸的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

哌拉西林酸，分子式C

哌拉西林酸常见的合成路线都是以4-乙基-2,3-双氧哌嗪为起始原料，加入三甲基氯硅烷(约1.3eq)后，加入三乙胺(约1.2eq)作为缚酸剂和催化剂，生成活性中间体，然后加入三光气(约0.35eq)，反应生成4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯，然后在碳酸氢钠的水溶液中，氨苄西林和4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯反应，在乙酸乙酯-水体系中结晶生成哌拉西林酸，其反应过程如下。

该路线中，4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯会继续反应生成副产物，并且使用过量三甲基氯硅烷，后续反应会生成大量副产物六甲基二硅氧烷。且4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯以二氯甲烷溶液的形式参与反应，成品中二氯甲烷残留多。此外，该工艺缩合反应条件温和，但缚酸剂使用碳酸氢钠，会产生大量不溶性气体二氧化碳，结晶体系含乙酸乙酯，成品存放过程容易生成降解杂质。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种哌拉西林酸的制备方法。该方法不同于传统的酰化反应顺序，采取先加入三光气和催化量三甲基氯硅烷，然后加入碱性树脂和DMAP的方法，减少了三甲基氯硅烷的使用，同时减少了双氧哌嗪甲酰氯杂质的生成；使用固体酰氯，提高酰氯纯度，减少杂质和溶剂的引入；酰化和缩合步骤使用可循环使用的树脂作为缚酸剂，避免盐酸盐和不溶性气体废物的生成，更加绿色环保。结晶步骤仅用乙醇作为分散剂，一次出成品，工艺简单且能减少产品存储过程中降解杂质的增长；通过分段调节pH和温度的析晶方式，有利于产物晶型的控制和晶体充分析出，从而有利于提高反应的总收率。

本发明的技术方案是：一种哌拉西林酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)酰化：将4-乙基-2,3-双氧哌嗪、三光气和催化量的三甲基氯硅烷加入二氯甲烷中，加入碱性树脂，降温至-20～0℃加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，-10～0℃保温反应，反应完毕后分离树脂后蒸干，得到4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯；

2)缩合：将氨苄西林和碱性树脂加入水和乙酸乙酯的混合溶剂中，控温30～35℃加入4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯，期间用碱性树脂维持pH6.0～8.0，反应完毕后经后处理得到哌拉西林粗品料液；

3)结晶：水相加入乙醇，分次滴加稀盐酸至pH1.5～2.0降温析晶，得到哌拉西林酸成品。合成路线如下：

进一步的，步骤1)酰化过程中，所用树脂为弱碱性阴离子树脂，以重量计，4-乙基-2,3-双氧哌嗪：二氯甲烷：强碱性阴离子树脂＝1：(6～8)：(0.8～1.2)，优选1：7：(0.9～1.1)。

进一步的，步骤1)酰化过程中，以摩尔比计，4-乙基-2,3-双氧哌嗪：三光气：三甲基氯硅烷：4-二甲氨基吡啶＝1：(0.33～0.35)：(0.1～0.3)：(0.001～0.002)，优选摩尔比1：0.34：0.1：0.0015。

进一步的，步骤2)以重量计，氨苄西林：乙酸乙酯：水＝1：(5～7)：(8～10)，优选1：6：8。

进一步的，步骤2)所用树脂为弱碱性阴离子树脂，以重量计，氨苄西林：弱碱性阴离子树脂＝1：(0.6～1.0)，优选1：(0.8～0.9)。

进一步的，步骤2)缩合过程中，以摩尔比计，氨苄西林：4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯＝1：(1.0～1.2)，优选1：1.05。

进一步的，步骤2)后处理为分去有机相，加入活性炭脱色，水洗。

进一步的，步骤3)结晶过程中，以重量计，氨苄西林：水：乙醇＝1:(10～12):(4～6)，优选1：11：5。

进一步的，步骤3)结晶过程为：控温30～35℃，滴加稀盐酸至pH3～4，保温30～40min，然后缓慢降温15～20℃，充分析晶后继续滴加稀盐酸至1.5～2.0，继续降温至5～10℃，保温30～40min，抽滤。

本发明的技术效果是：

1、该方法在传统的4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯合成路线基础上，调整物料加入顺序为先加入双氧哌嗪、三光气和催化量的三甲基氯硅烷，加入碱性树脂，然后加入DMAP，调整顺序减少了副产物的生成，大量减少了三甲基氯硅烷的使用，同时使用碱性树脂作为缚酸剂，避免盐酸盐的生成，没有固体危废，并且树脂能够循环使用，更加绿色环保。

2、采用酰氯固体参与反应，提高了酰氯纯度，减少了杂质和有机溶剂的引入，有利于提高成品质量；使用弱碱性树脂替代碳酸盐的使用，能减少产物降解，同时避免二氧化碳的生成，使哌拉西林的合成更加环保；

3、通过采用乙醇和水作为结晶溶剂，降低了哌拉西林中乙酸乙酯的残留，提高产品稳定性；通过分段调节pH和温度的析晶方式，有利于产物晶型的控制和充分结晶析出，从而有利于提高反应的总收率(总收率≥85％)。

具体实施方式

以下结合实施例来说明其效果。

实施例1(改进后)：

1)酰化：将14.2g的4-乙基-2,3-双氧哌嗪(0.1mol)加入到100g二氯甲烷中，控温0～10℃，加入1.1g三甲基氯硅烷(0.01mol)和10.1g三光气(0.034mol)，加入14.0g强碱性阴离子树脂，降温至-10～0℃滴加0.02g DMAP，保温反应40分钟，反应完毕后，过滤，将滤液蒸干，得到酰氯固体(外标19.4g，收率94.9％)；

2)缩合：将36.4g氨苄西林三水化物加入310g纯化水中，加入225g乙酸乙酯，30g弱碱性阴离子树脂，控温30～35℃，加入4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯，过程保持pH7.0～8.0；加毕反应30min，分去有机相，水相加入2.0g活性炭脱色，过滤，91g水洗炭，得到哌拉西林粗品料液；

3)结晶：向水相中加入164g 95％乙醇，控温30～35℃，滴加稀盐酸至pH3～4，保温30～40min，然后缓慢降温15～20℃，充分析晶后继续滴加稀盐酸至pH1.5～2.0，继续降温至5～10℃，保温30～40min，抽滤。乙醇洗涤，得到哌拉西林酸成品，烘干得44.7g，收率92.8％。按EP药典方法检测有关物质，产品质量及溶剂残留结果如表1所示。

实施例2(改进后)：

1)酰化：将14.2g的4-乙基-2,3-双氧哌嗪(0.1mol)加入到100g二氯甲烷中，控温0～10℃，加入1.3g三甲基氯硅烷和10.1三光气(0.034mol)，加入13.9g强碱性阴离子树脂，降温至-10～0℃滴加0.02g DMAP，保温反应40分钟，反应完毕后，过滤，将滤液蒸干，得到酰氯固体(外标19.2g，收率93.9％)；

2)缩合：将36.1g氨苄西林三水化物加入299g纯化水中，加入223g乙酸乙酯，30g弱碱性阴离子树脂，控温30～35℃，加入4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯，过程保持pH7.0～8.0。加毕反应30min，分去有机相，水相加入2.0g活性炭脱色，过滤，101g水洗炭，得到哌拉西林粗品料液；

3)结晶：向水相中加入180g 95％乙醇，控温30～35℃，滴加稀盐酸至pH3～4，保温30～40min，然后缓慢降温15～20℃，充分析晶后继续滴加稀盐酸至1.5～2.0，继续降温至5～10℃，保温30～40min，抽滤。乙醇洗涤，得到哌拉西林酸成品。烘干得44.8g，收率93.0％。按EP药典方法检测有关物质，产品质量及溶剂残留结果如表1所示。

实施例3(改进后)：

1)酰化：将14.2g的4-乙基-2,3-双氧哌嗪(0.1mol)加入到100g二氯甲烷中，控温0～10℃，加入1.2g三甲基氯硅烷和10.1三光气(0.034mol)，加入14.2g强碱性阴离子树脂，降温至-10～0℃滴加0.02g DMAP，保温反应40分钟，反应完毕后，过滤，将滤液蒸干，得到酰氯固体(外标19.3g，收率94.4％)。

2)缩合：将36.2g氨苄西林三水化物加入312g纯化水中，加入228g乙酸乙酯，30g弱碱性阴离子树脂，控温30～35℃，加入4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯，过程保持pH7.0～8.0。加毕反应30min，分去有机相，水相加入2.0g活性炭脱色，过滤，83g水洗炭，得到哌拉西林粗品料液；

3)结晶：向水相中加入200g 95％乙醇，控温30～35℃，滴加稀盐酸至pH3～4，保温30～40min，然后缓慢降温15～20℃，充分析晶后继续滴加稀盐酸至1.5～2.0，继续降温至5～10℃，保温30～40min，抽滤。乙醇洗涤，得到哌拉西林酸成品。烘干得44.9g，收率93.3％。按EP药典方法检测有关物质，产品质量及溶剂残留结果如表1所示。

对照例(改进前)：

1)酰化：将14.2g的4-乙基-2,3双氧哌嗪加入到100g二氯甲烷中，降温至0～10℃，加入14.1g三甲基氯硅烷(0.13mol)，降温至-10～0℃滴加12.1g三乙胺(0.12mol)，同温度下加入10.4g三光气(0.035mol)，保温反应40分钟，抽滤分离滤饼，得到4-乙基-2,3双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷料液，浓缩后备用(外标18g，收率88.1％)；

2)缩合：反应瓶中加入300g水、135g乙酸乙酯、33.8g(0.084mol)氨苄西林三水化物，控温20～30℃，加入20g碳酸氢钠，滴加4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯二氯甲烷溶液，分层，水层用2.0g活性炭脱色；

3)精制：脱色毕，抽滤，60g水洗炭，水层加入200g乙酸乙酯，控温15～20℃，滴加稀盐酸调节pH1.8，保温90min抽滤，烘干得39.4g，收率87.8％。按EP药典方法检测有关物质，产品质量及溶剂残留结果如表1所示。

表1实施例1-3和对照例的产品溶剂残留结果

从表1可以看出：对照例的产品中有二氯甲烷、硅醚、乙酸乙酯残留，而本发明的产品中结晶步骤避免了乙酸乙酯的使用，成品中乙酸乙酯残留很低；使用固体酰氯减少了酰氯料液中二氯甲烷和三甲基氯硅烷的引入，大幅降低成品中硅醚和二氯甲烷残留，提高了产品质量，且产品总收率提高10％以上。

取实施例1-3及对照例中得到的哌拉西林酸成品，均按照双层聚乙烯塑料袋以U型扎口的方式密封包装，同时置于恒温干燥箱内，在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下，分别于0、1、2、3、6月时取出，用高效液相色谱(HPLC)测定含量。在加速试验条件下，测定实施例1-3与对照例的哌拉西林降解情况，结果见表2。

表2稳定性试验结果

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通过稳定性试验可以发现，本发明的哌拉西林酸在制备和储存过程中具有良好的稳定性，能有效控制杂质水平，保证产品疗效。