一种阿帕鲁胺的高效制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种阿帕鲁胺的高效制备方法。

背景技术

阿帕鲁胺(apalutamide)是由强生公司研发的雄激素受体(androgen receptor，AR)拮抗剂，于2018年2月经美国FDA批准上市。阿帕鲁胺选择性与AR结合，阻断AR与雄激素结合，并阻断AR核移位，它是雄激素受体的有效拮抗剂，用于治疗去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)以及早期疾病，包括局部前列腺癌(Pca)和转移性激素敏感的前列腺癌。阿帕鲁胺是美国FDA批准的第一个用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌药物，具有广阔的开发前景，结构式如下：

根据现有文献的报道，制备阿帕鲁胺主要的难点在于二氮杂螺环的制备，根据其扣环方式的不同包括如下工艺：

硫氰化钾法：中国专利申请CN108383749以酯化得到中间体化合物4为原料，与硫氰化盐反应环化得到化合物5，最后化合物5与化合物6偶联得到阿帕鲁胺。合成路线如下所示：

该路线以剧毒的硫氰化钾为原料环合，在工业生产中存在较大的安全隐患。

硫代异氰酸酯法：美国专利申请US2015/0191449A及中国专利申请CN104211683将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与氰化钠(或三甲基氰硅烷)、环丁酮进行Strecker反应得到的环丁氨腈中间体，再在微波条件下与硫代异氰酸酯中间体进行缩合环化、在盐酸-甲醇条件下水解得到阿帕鲁胺，合成路线如下所示：

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该法虽然反应路线短，但需要微波条件，设备要求较高，氰化物的制备需要使用剧毒物质氰化钠(或三甲基氰硅烷)，被吸入或者皮肤接触有极高毒性，工业生产中存在安全隐患。

硫代氯甲酸苯酯法：中国专利申请CN107108507及专利WO2016100652：以APAL-007和1-Boc-氨基环丁烷-1-羧酸为原料，经多步反应的化合物24与硫代氯甲酸苯酯在DMAP催化下反应得到阿帕鲁胺，合成路线如下所示：

以硫代氯甲酸苯酯为原料扣环得二氮杂螺环，但此法收率较低，不适合工业大生产。

胺氰反应：专利WO2016100645：3-氟-4-碘苯胺与环丁酮、氰化物的Strecker反应得到的环丁氨腈中间体与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶在硫代羰基化合物作用下缩合环化，再完成贵金属钯的催化下的羰基插入反应得到羧酸酯中间体或经格氏交换后与干冰反应得到羧酸(酯)中间体，最后再酰胺化得到最终产品阿帕鲁胺。合成路线如下所示。该路线中不仅使用了剧毒氰化钠，而且使用贵金属钯催化，放大生产成本较高：

硫代试剂法：以3-氟-4-碘苯胺为原料，先与氰化钠、环丁酮经Strecker反应得到中间体31，31与中间体6和1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮反应得到二氮杂螺环中间体，该法需要氮气保护，操作比较复杂，且使用了剧毒的氰化钠，工业生产中存在安全隐患：

因此，针对现有技术中二氮杂螺环扣环反应所存在的缺陷，迫切需要一种工艺简便、适合工业化生产、收率高、成本低的阿帕鲁胺合成方法，以满足市场需求。

发明内容

针对以上不足之处，本发明旨在提供一种适合工业化生产阿帕鲁胺的合成路线及方法。本路线中成功避免使用剧毒氰化物、重金属催化剂，降低了工艺成本，操作简便，反应条件温和、安全性高、污染性小，可得到高收率的产品，更适合工业放大。

本发明具体通过如下技术方案实现：

化合物I即2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶与1-氨基环丁烷-1-羧酸盐酸盐在碱作用下得阿帕鲁胺重要中间体4-(8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；该中间体在碱的作用下与4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺反应得阿帕鲁胺。

优选地，以下部分将详细描述上述步骤：

化合物III的制备

室温下，将化合物I、化合物II加入有机溶剂A中，低温条件下加入碱A，加毕升温至T

优选地，所述有机溶剂A选自甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈中的一种或其组合。

优选地，所述碱A选自三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的一种。

优选地，所述的化合物I、化合物II、碱A的投料摩尔比为1:1.0～2.0:2.0～3.0，其中特别优选1:1.5:2.5。

优选地，所述加入碱A时控制反应的温度为-5～5℃。

优选地，所述的反应温度T

在一优选方案中，反应需进行后处理，具体步骤为：冷却反应液，加入乙酸乙酯稀释反应液，依次用纯化水、稀盐酸、碱洗涤，干燥并减压浓缩除去有机溶剂，最后经乙酸乙酯/石油醚重结晶后得目标产物。

阿帕鲁胺的制备

将化合物III及化合物IV加入有机溶剂B中，低温下加入氢化钠，加毕，升至室温反应，反应经后处理得阿帕鲁胺。

优选地，所述化合物III、化合物IV及氢化钠的投料摩尔比为：1.0：1.0～2.0：1.2～2.0，其中特别优选1：1.2：1.5。

优选地，所述有机溶剂B选自DMF、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种。

优选地，所述加入氢化钠时控制的温度为-5～5℃。

在一优选方案中，反应需进行后处理，具体步骤为：向反应液中加入纯化水，过滤并将该滤饼加入到异丙醇中，加热回流，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得阿帕鲁胺。

与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

1、本发明提供的制备阿帕鲁胺的方法，反应条件温和，反应后处理简便，操作易行，避免使用氰化钠等剧毒试剂，降低废物排放，环境友好，适合工业化生产。

2、本专利以2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶与1-氨基环丁烷-1-羧酸盐酸盐为起始物料制备二氮杂螺环中间体4-(8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，起始物料廉价易，无需昂贵催化剂，常规操作即可实现，且收率高。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

对本发明得到的化合物结构确证：

化合物III结构表征

ESI-MS(m/z)：327.08[M+H]

化合物V结构表征

ESI-MS(m/z)：478.13[M+H]

化合物III的制备

实施例1

取化合物I(22.9g，100mmol)、化合物II(22.7g，150mmol)于甲苯(250mL)中，于0～5℃下加入三乙胺(25.3g，250mmol)，加毕，升温至95～100℃并搅拌反应0.5～1小时。冷却并以乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，依次用纯化水(250mL)、1N HCl(200mL)、20％NaHCO

实施例2

取化合物I(22.9g，100mmol)、化合物II(11.6g，100mmol)于1,4-二氧六环(250mL)中，于0～5℃下加入N,N-二异丙基乙胺(32.3g，250mmol)，加毕，升温至95～100℃并搅拌反应0.5～1小时。冷却并以乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，依次用纯化水(250mL)、1N HCl(200mL)、20％NaHCO

实施例3

取化合物I(22.9g，100mmol)、化合物II(23.2g，200mmol)于乙腈(250mL)中，于0～5℃下加入N-甲基吗啉(25.3g，250mmol)，加毕，升温至81～82℃并搅拌反应0.5～1小时。冷却并以乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，依次用纯化水(250mL)、1N HCl(200mL)、20％NaHCO

实施例4

取化合物I(22.9g，100mmol)、化合物II(22.7g，100mmol)于乙酸异丙酯(250mL)中，于-5～0℃下加入三乙胺(20.3g，200mmol)，加毕，升温至75～78℃并搅拌反应0.5～1小时。冷却并以乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，依次用纯化水(250mL)、1N HCl(200mL)、20％NaHCO

实施例5

取化合物I(22.9g，100mmol)、化合物II(22.7g，100mmol)于1,4-二氧六环(250mL)中，于0～5℃下加入三乙胺(30.4g，300mmol)，加毕，升温至95～100℃并搅拌反应0.5～1小时。冷却并以乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，依次用纯化水(250mL)、1N HCl(200mL)、20％NaHCO

实施例6

取化合物I(22.9g，100mmol)、化合物II(22.7g，100mmol)于乙酸乙酯(250mL)中，于-10～-5℃下加入三乙胺(18.2g，180mmol)，加毕，升温至70～75℃并搅拌反应0.5～1小时。冷却并以乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，依次用纯化水(250mL)、1N HCl(200mL)、20％NaHCO

实施例7

取化合物I(22.9g，100mmol)、化合物II(25.3g，220mmol)于甲苯(250mL)中，于5～10℃下加入N,N-二异丙基乙胺(41.2g，320mmol)，加毕，升温至100～105℃并搅拌反应0.5～1小时。冷却并以乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，依次用纯化水(250mL)、1N HCl(200mL)、20％NaHCO

阿帕鲁胺的制备

实施例8

取化合物III(16.3g，50mmol)、化合物IV(13.9g，60mmol)于DMF(100mL)中，于0～5℃下分批加入氢化钠(1.8g，75mmol)，加毕，于0～5℃下继续搅拌0.5小时后，恢复至室温并继续搅拌反应6小时。向反应液中加入纯化水(500mL)，过滤并将该滤饼加入到异丙醇(100mL)中，加热回流10分钟，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得阿帕鲁胺，收率96.8％，HPLC纯度99.93％。

实施例9

取化合物III(16.3g，50mmol)、化合物IV(11.6g，50mmol)于DMF(100mL)中，于0～5℃下分批加入氢化钠(1.8g，75mmol)，加毕，于0～5℃下继续搅拌0.5小时后，恢复至室温并继续搅拌反应6小时。向反应液中加入纯化水(500mL)，过滤并将该滤饼加入到异丙醇(100mL)中，加热回流10分钟，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得阿帕鲁胺，收率93.2％，HPLC纯度99.65％。

实施例10

取化合物III(16.3g，50mmol)、化合物IV(23.2g，100mmol)于DMF(100mL)中，于0～5℃下分批加入氢化钠(1.8g，75mmol)，加毕，于0～5℃下继续搅拌0.5小时后，恢复至室温并继续搅拌反应6小时。向反应液中加入纯化水(500mL)，过滤并将该滤饼加入到异丙醇(100mL)中，加热回流10分钟，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得阿帕鲁胺，收率94.5％，HPLC纯度99.61％。

实施例11

取化合物III(16.3g，50mmol)、化合物IV(13.9g，60mmol)于1,4-二氧六环(100mL)中，于-5～0℃下分批加入氢化钠(1.5g，60mmol)，加毕，于-5～0℃下继续搅拌0.5小时后，恢复至室温并继续搅拌反应6小时。向反应液中加入纯化水(500mL)，过滤并将该滤饼加入到异丙醇(100mL)中，加热回流10分钟，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得阿帕鲁胺，收率93.0％，HPLC纯度99.58％。

实施例12

取化合物III(16.3g，50mmol)、化合物IV(13.9g，60mmol)于乙腈(100mL)中，于0～5℃下分批加入氢化钠(2.4g，100mmol)，加毕，于0～5℃下继续搅拌0.5小时后，恢复至室温并继续搅拌反应6小时。向反应液中加入纯化水(500mL)，过滤并将该滤饼加入到异丙醇(100mL)中，加热回流10分钟，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得阿帕鲁胺，收率93.8％，HPLC纯度99.52％。

实施例13

取化合物III(16.3g，50mmol)、化合物IV(11.6g，50mmol)于四氢呋喃(100mL)中，于-10～-5℃下分批加入氢化钠(1.2g，50mmol)，加毕，于-10～-5℃下继续搅拌0.5小时后，恢复至室温并继续搅拌反应6小时。向反应液中加入纯化水(500mL)，过滤并将该滤饼加入到异丙醇(100mL)中，加热回流10分钟，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得阿帕鲁胺，收率87.8％，HPLC纯度98.93％。

实施例14

取化合物III(16.3g，50mmol)、化合物IV(25.4g，110mmol)于四氢呋喃(100mL)中，于5～10℃下分批加入氢化钠(2.6g，110mmol)，加毕，于5～10℃下继续搅拌0.5小时后，恢复至室温并继续搅拌反应6小时。向反应液中加入纯化水(500mL)，过滤并将该滤饼加入到异丙醇(100mL)中，加热回流10分钟，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得阿帕鲁胺，收率88.9％，HPLC纯度98.45％。