一种二氢苯并呋喃类化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种二氢苯并呋喃类化合物及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了二氢苯并呋喃类化合物是一类重要的杂环化合物，其骨架广泛存在于许多药物或具有生物活性的化合物分子中，在药物化学和临床治疗上有着极其重要的作用

邻碘酚衍生的烯丙基醚作为重要的有机合成砌块，在合成各类杂环化合物中有广泛的应用。在过渡金属催化下，邻碘酚衍生的烯丙基醚分子内的Heck偶联反应已经成为制备二氢苯并呋喃的有效途径。

基于现有技术的基础与现状，本申请的发明人拟提供一种二氢苯并呋喃类化合物及其制备方法；尤其涉及利用邻碘酚衍生的烯丙基醚分别和苯乙烯、烯酮、烯酯和烯酰胺化合物，高效简洁地合成结构复杂多样的二氢苯并呋喃类化合物。

与本发明相关的Reference有：

[1]LAJKIEWICZ N J.Remodeling natural products:Chemistry and serinehydrolase activity of a rocaglate-derivedβ-lactone[J].J Am Chem Soc,2014,136(6):2659-2664.

[2]YANG X.Photo-induced carboiodination:Asimple way to synthesizefunctionalized dihydrobenzofurans and indulines[J].Chem Eur J,2016,22(43):15252-15256.

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[4]AZUMA T.A dual arylboronic acid-aminothiourea catalytic system forthe asymmetric intramolecular Hetero-Michael reaction ofα,β-unsaturatedcarboxylic acids[J].Org Lett,2014,16(16):4256-4259.

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[6]LUO Z.Asynthetic approach for(S)-(3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-piperidin-1-yl-methanone,aselective CB2 receptor agonist[J].Tetrahedron Lett,2012,53(26):3316-3318.。

发明内容

本发明的目的在于，基于现有技术的基础与现状提供一种二氢苯并呋喃类化合物及其制备方法。

本发明利用邻碘酚衍生的烯丙基醚分别和苯乙烯、烯酮、烯酯和烯酰胺化合物，高效简洁地合成了结构复杂多样的二氢苯并呋喃类化合物。该反应具有条件温和、操作简单，可以进行大量制备等特点。本发明的二氢苯并呋喃类化合物具有优势的药物骨架结构，其化学结构类药性极强，具有潜在的生物活性，可以为新药研究提供物质基础。

具体的，本发明合成了具有式(1)化学结构的二氢苯并呋喃类化合物：

其中，R

进一步，本发明所述的二氢苯并呋喃类化合物具有如下化学结构：

本发明采用如下具体技术路线合成具有式(1)结构的二氢苯并呋喃类化合物，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。

其中，R

上述合成路线包括以下合成步骤：

步骤1：向化合物2和3(苯乙烯、不饱和酮、不饱和酯、不饱和酰胺)的一种有机溶剂溶液中依次加入一种金属催化剂，一种添加剂和一种碱，然后在80℃下持续搅拌数小时，TLC监测，反应结束后经柱层析纯化得化合物1。其中一种有机溶剂是指二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇和乙腈等，特别是指乙腈；一种金属催化剂是指氯化铜、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三氟乙酸钯、醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯/氯仿加合物、双(氰基苯)二氯化钯、氯化烯丙基钯二聚物、氯化钯等，特别是指氯化钯和双(氰基苯)二氯化钯；一种添加剂是指四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵等；一种碱是指三乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙烯二胺(DABCO)、N-甲基二环己基胺(Cy

本发明所述制备二氢苯并呋喃类化合物的方法，高效简洁、操作简单、底物普适性高、化学收率中等至良好，所涉及的原料简单易得，可适合克级制备。

具体实施方式

实施例1

将化合物2(0.5mmol)和3(1.5mmol，3.0eq)溶于乙腈溶剂中，依次加入双(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)

化合物1aa：

6.86(m,1H),6.84-6.74(m,1H),6.70-6.60(m,1H),6.08(d,J＝16.0Hz,1H),4.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(d,J＝8.8Hz,1H),2.52-2.42(m,4H),1.62-1.52(m,2H),1.33(s,3H),1.32-1.23(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm./>

化合物1ab：

6.75(m,1H),6.71-6.60(m,1H),6.06(d,J＝15.6Hz,1H),4.86(brs,1H),4.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),2.55-2.44(m,4H),1.78-1.70(m,2H),1.43(s,9H),1.39(s,3H)ppm.

化合物1ac：

1H),4.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),4.15-4.10(m,2H),4.09-4.02(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.82-3.75(m,1H),2.49(d,J＝7.6Hz,2H),2.04-1.95(m,1H),1.93-1.86(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.37(s,3H)ppm.

化合物1ad：

5.85(d,J＝15.6Hz,1H),4.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.49(d,J＝8.0Hz,2H),1.37(s,3H)ppm.

化合物1ae：

6.82(m,2H),6.81-6.76(m,1H),5.84(d,J＝15.6Hz,1H),4.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.21-4.11(m,3H),2.49(d,J＝7.6Hz,2H),1.37(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.

化合物1af：

6.86(m,1H),6.82-6.71(m,2H),5.78(d,J＝15.2Hz,1H),4.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),2.47(d,J＝7.6Hz,2H),1.47(s,9H),1.37(s,3H)ppm.化合物1ag：

6.81(m,2H),6.80-6.76(m,1H),5.85(d,J＝15.6Hz,1H),4.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),2.49(d,J＝8.0Hz,2H),1.98-1.88(m,1H),1.38(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H)ppm.

化合物1ah：

7.09(m,4H),7.09-7.00(m,1H),6.93-6.88(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.04(d,J＝15.6Hz,1H),4.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,1H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),1.42(s,3H)ppm.

化合物1ai：

5.94(d,J＝15.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.18(d,J＝8.8Hz,1H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),1.42(s,3H)ppm.

化合物1aj：

6.21(d,J＝15.2Hz,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),2.99(s,3H),2.98(s,3H),2.49(d,J＝7.6Hz,2H),1.39(s,3H)ppm.

化合物1ak：

6.77(m,1H),6.76-6.66(m,1H),5.75(d,J＝14.8Hz,1H),5.48(brs,1H),4.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(d,J＝8.8Hz,1H),2.45(d,J＝7.6Hz,2H),1.38(s,9H),1.37(s,3H)ppm.

化合物1al：

6.66(m,2H),5.77(d,J＝14.8Hz,1H),5.70(d,J＝7.6Hz,1H),4.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.13-4.09(m,2H),2.44(d,J＝7.6Hz,2H),1.36(s,3H),1.16(s,3H),1.15(s,3H)ppm.

化合物1am：

6.92-6.85(m,1H),6.83-6.78(m,1H),6.40(d,J＝15.6Hz,1H),6.10(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),2.50(d,J＝7.2Hz,2H),1.39(s,3H)ppm.

化合物1an：

6.92(m,2H),6.91-6.86(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.35(d,J＝15.6Hz,1H),5.99(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),2.48(d,J＝6.8Hz,2H),1.39(s,3H)ppm.

化合物1ao：

7.03(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.92-6.86(m,2H),6.83-6.78(m,1H),6.36(d,J＝15.6Hz,1H),6.10(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.15(d,J＝8.8Hz,1H),2.50(d,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,3H)ppm.

化合物1ap：

1H),6.16(dt,J＝16.0,7.6Hz,1H),4.44(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(d,J＝8.8Hz,1H),2.53(d,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,3H)ppm.

化合物1aq：

6.85(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.34(d,J＝15.6Hz,1H),6.06(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),2.49(d,J＝7.6Hz,2H),1.39(s,3H)ppm.

化合物1ar：

6.85(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),6.07(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.4Hz,1H),2.48(d,J＝7.6Hz,2H),1.39(s,3H)ppm.

化合物1as：

7.08(m,2H),6.92-6.86(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),6.18(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(d,J＝8.4Hz,1H),2.52(d,J＝7.2Hz,2H),1.40(s,3H)ppm.

化合物1at：

2H),6.93-6.88(m,1H),6.83-6.78(m,1H),6.45(d,J＝15.6Hz,1H),6.27(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,1H),2.55(d,J＝7.6Hz,2H),1.43(s,3H)ppm.

化合物1au：

7.02-6.97(m,2H),6.95-6.86(m,3H),6.82-6.77(m,1H),6.37(d,J＝15.6Hz,1H),6.00(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),2.49(d,J＝8.0Hz,2H),1.39(s,3H)ppm.

化合物1av：

6.85(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.37(d,J＝15.6Hz,1H),6.05(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(d,J＝8.4Hz,1H),2.48(d,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.38(s,3H)ppm.

化合物1aw：

6.85(m,1H),6.84-6.78(m,3H),6.34(d,J＝15.6Hz,1H),5.96(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.47(d,J＝7.2Hz,2H),1.38(s,3H)ppm.

化合物1ax：

7.06(m,2H),6.91-6.85(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.39(d,J＝15.6Hz,1H),6.07(dt,J＝16.0,7.2Hz,1H),4.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(d,J＝8.4Hz,1H),2.49(d,J＝7.6Hz,2H),1.38(s,3H),1.30(s,9H)ppm.

化合物1ay：

1H),7.47-7.38(m,2H),7.17-7.12(m,2H),6.93-6.87(m,1H),6.83-6.79(m,1H),6.56(d,J＝15.6Hz,1H),6.23(dt,J＝16.0,7.2Hz,1H),4.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,1H),2.56(d,J＝7.6Hz,2H),1.43(s,3H)ppm./>

化合物1ba：

J＝16.0Hz,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(d,J＝8.8Hz,1H),2.50-2.43(m,4H),1.61-1.53(m,2H),1.38(s,3H),1.33-1.22(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1ca：

6.68(m,1H),6.67-6.57(m,1H),6.09(d,J＝15.6Hz,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,1H),2.50-2.43(m,4H),1.62-1.53(m,2H),1.38(s,3H),1.34-1.22(m,4H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H)ppm.

化合物1da：

6.66(m,1H),6.66-6.56(m,1H),6.09(d,J＝15.6Hz,1H),4.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(d,J＝8.8Hz,1H),2.50-2.43(m,4H),1.62-1.53(m,2H),1.38(s,3H),1.35-1.23(m,4H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H)ppm.

化合物1ea：

-6.82(m,1H),6.67-6.56(m,1H),6.09(d,J＝15.6Hz,1H),4.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.24(d,J＝8.8Hz,1H),2.51(d,J＝8.0Hz,2H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),1.61-1.52(m,2H),1.43(s,3H),1.32-1.24(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.化合物1fa：

15.6Hz,1H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.51(d,J＝7.6Hz,2H),2.44(d,J＝7.6Hz,2H),1.60-1.51(m,2H),1.43(s,3H),1.30-1.25(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1ga：

6.60(m,2H),6.08(d,J＝15.6Hz,1H),4.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(d,J＝8.8Hz,1H),2.49-2.43(m,4H),2.29(s,3H),1.61-1.53(m,2H),1.37(s,3H),1.34-1.23(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm./>

化合物1gb：

6.79(m,1H),6.71-6.66(m,1H),5.85(d,J＝15.2Hz,1H),4.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),2.48(d,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),1.35(s,3H)ppm.

化合物1gc：

6.79(m,1H),6.71-6.66(m,1H),5.85(d,J＝15.2Hz,1H),4.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),4.11(d,J＝8.4Hz,1H),2.48(d,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),1.35(s,3H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1ha：

6.77(m,1H),6.67-6.58(m,1H),6.08(d,J＝15.6Hz,1H),4.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.18(d,J＝8.8Hz,1H),2.49-2.43(m,4H),1.61-1.53(m,2H),1.38(s,3H),1.33-1.24(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1ia：

6.57(m,1H),6.08(d,J＝15.6Hz,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.48-2.43(m,3H),1.61-1.52(m,2H),1.38(s,3H),1.31-1.23(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1ja：

1H),4.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.21(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(s,3H),2.51(d,J＝7.6Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.60-1.52(m,2H),1.42(s,3H),1.32-1.23(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1jb：

1H),4.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.72(s,3H),2.51(d,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,3H)ppm.

化合物1jc：

15.6Hz,1H),4.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.22-4.14(m,3H),3.90(s,3H),2.51(d,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1ka：

J＝15.6Hz,1H),4.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.18(d,J＝8.8Hz,1H),3.68(brs,2H),3.34(brs,2H),2.52-2.45(m,4H),1.72-1.50(m,8H),1.39(s,3H),1.33-1.25(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1la：

-6.53(m,1H),6.05(d,J＝15.6Hz,1H),4.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(d,J＝8.8Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),1.71(s,3H),1.49-1.43(m,2H),1.27-1.17(m,4H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.

化合物1mb：

4.27(d,J＝9.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.50(d,J＝9.2Hz,1H),3.43(d,J＝9.2Hz,1H),3.35(s,3H),2.70-2.60(m,2H)ppm.

化合物1mj：

4.32(d,J＝9.2Hz,1H),3.54(d,J＝9.2Hz,1H),3.47(d,J＝9.2Hz,1H),3.37(s,3H),3.00(s,6H),2.72-2.62(m,2H)ppm./>

化合物1na：

(d,J＝15.6Hz,1H),4.99(d,J＝9.6Hz,1H),4.38(d,J＝9.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.61-1.52(m,2H),1.33-1.23(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.

化合物1oa：

Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.00-2.92(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.46(t,J＝7.6Hz,2H),1.61-1.52(m,2H),1.32-1.24(m,7H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.。

实施例2

化合物1aa-1ay，1ba-1oa等的制备与实施例1相同。

合成化合物1aa

将化合物2(0.5mmol)和3(1.5mmol，3.0eq)溶于乙腈溶剂中，依次加入二氯化钯(PdCl

实施例3

化合物1aa-1ay，1ba-1oa等的制备与实施例1相同。

合成化合物1aa

将化合物2(0.5mmol)和3(1.5mmol，3.0eq)溶于乙腈溶剂中，依次加入二氯化钯(PdCl