一种新烟碱杀虫剂及其合成方法

技术领域

本发明涉及新烟碱杀虫剂领域，特别涉及一种新烟碱杀虫剂及其合成方法。

背景技术

新烟碱杀虫剂是一类重要的农用杀虫剂产品。传统的新烟碱杀虫剂如吡虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺等，具有对哺乳动物毒性低，杀虫广谱，内吸性好，杀虫活性高的特点，但对传粉昆虫蜜蜂高毒，大规模使用导致蜜蜂种群减少，存活和繁殖能力下降，生态安全风险较高。Flupyrimin是一类新型的新烟碱杀虫剂，化学名为N-[(E)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)吡啶-2(1H)-亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺，不但有对哺乳动物毒性低，杀虫广谱，内吸性好，杀虫活性高的优点，而且还对多种蜂类昆虫低毒甚至微毒，是一款绿色安全的杀虫剂产品。

Flupyrimin的现有的合成方法存在合成效率低，杂质多，合成工艺步骤较多，经济性较低等问题。对比文件1，非专利文献“新型杀虫剂Flupyrimin的合成与生物活性”《精细化工中间体》，第48卷，第6期，12-14页公开了一种新型杀虫剂Flupyrimin，具体为N-[(E)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)吡啶-2(1H)-亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺的合成方法，合成路线如下：

对比文件1首先在催化剂DMAP存在的条件下，将4.0g(0.019mol)三氟乙酸酐和3.10g(0.033mol)2-氨基吡啶反应，分离纯化得到2.5g(0.013mol)三氟乙酰吡啶胺，产率69％。然后2.5g(0.013mol)三氟乙酰吡啶胺和2.3g(0.014mol)的5-氯甲基-2-氯吡啶反应，经过纯化，得到0.2g(0.0006mol)Flupyrimin，本合成方法产率为4.6％，难以满足工业化的生产。

发明内容

本申请的一个目的在于提供一种新烟碱杀虫剂及其合成方法，采用一锅法合成工艺，中间产物不需要进行分离纯化，减少中间产物分离纯化过程中造成的损失，提高目标产物新烟碱杀虫剂的得率。节省分离纯化相应的反应设备，降低固定资产的投入，减少劳动投入，提高生产效率，降低生产成本，并且一锅法合成工艺对生产设备要求低，适合大规模生产。

具体技术方案如下：一种新烟碱杀虫剂的合成方法，所述合成方法为一锅法，包括如下步骤：

将第一反应物置于反应溶剂中进行第一反应，待所述第一反应结束后，将第一反应体系冷却，加入有机碱和第二反应物进行第二反应，待所述第二反应结束后，将第二反应体系蒸馏，析出固体，烘干，重结晶获得新烟碱杀虫剂；

所述第一反应物包括2-氨基吡啶和5-氯甲基-2-氯吡啶，

所述反应溶剂为乙腈，乙酸乙酯，DMF，DMSO，二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，甲基异丁基酮，环戊酮，环己酮，1,2二氯乙烷中的一种或几种；

所述第一反应结束标志为第一反应物中5-氯甲基-2-氯吡啶反应消耗完全；

所述第二反应物包括三氟乙酸酐；

所述第二反应结束标志为第二反应体中的氯化2-氨基-1-((6-氯吡啶-3-)甲基)吡啶-1-鎓盐消耗完全。

优选的，所述重结晶包括使用重结晶溶剂对烘干后的固体进行重结晶，所述重结晶溶剂为有机溶剂和水，所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，DMF，DMSO中的一种或几种。

优选的，所述重结晶溶剂为甲醇和水，其中所述甲醇的重量含量5％～80％。

优选的，所述第一反应结束和第二反应结束的检测方法采用HPLC监测或TLC薄层色谱板监测。

优选的，所述第一反应物中2-氨基吡啶和5-氯甲基-2-氯吡啶的摩尔比为1.05:1～1.5:1。

优选的，所述第一反应物中2-氨基吡啶和5-氯甲基-2-氯吡啶的摩尔比为1.2:1～1.3:1。

优选的，所述有机碱为吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，三甲胺中的一种或几种。

优选的，所述第一反应体系的反应温度为50℃～180℃；

所述将第一反应体系冷却为冷却至预设温度，预设温度包括室温。

根据上述新烟碱杀虫剂的合成方法获得的新烟碱杀虫剂的LC-MS结果为：HPLC-MSm/z：Pos[M+H]

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优选的，所述新烟碱杀虫剂的纯度为95％-98％。

本发明的有益效果如下：

本发明提供的新烟碱杀虫剂，具有对哺乳动物毒性低，杀虫广谱，内吸性好，杀虫活性高的优点，而且还对多种蜂类昆虫低毒甚至微毒，是一款绿色安全的杀虫剂产品。新烟碱杀虫剂采用一锅法合成工艺，一锅法合成工艺的中间产物不需要进行分离纯化，减少了中间产物分离纯化过程中造成的损失，提高了最终目标产物新烟碱杀虫剂的得率。由于减少中间产物分离纯化步骤，节省了相应的反应设备，降低了生产中固定资产的投入，减少了劳动投入，提高了生产效率，降低了生产成本，并且一锅法合成工艺对生产设备要求低，适合大规模生产。

附图说明

图1为本发明实施例1中起始物2-氨基吡啶的HPLC色谱图；

图2为本发明实施例1中起始物5-氯甲基-2-氯吡啶的HPLC色谱图；

图3为本发明实施例1中反应结束后反应体系的HPLC色谱图；

图4为本发明实施例1中产物Flupyrimin粗品的HPLC色谱图；

图5为本发明实施例1中产物Flupyrimin精制品的HPLC色谱图；

图6为本发明实施例1中产物Flupyrimin精制品的LC-MS结果；

图7为本发明实施例1中产物Flupyrimin精制品的

图8为本发明实施例1中产物Flupyrimin精制品的

具体实施方式

下面对本申请的实施方式作进一步地详细描述，显然，所描述的实施例仅是本申请的一部分实施例，而不是所有实施例的穷举。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等(如果存在)是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的实施例能够以除了在这里图示或描述的内容以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备，不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。

应当理解，本文中使用的术语“和/或”仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。另外，本文中字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

实施例

本发明提供的新烟碱杀虫剂，具有对哺乳动物毒性低，杀虫广谱，内吸性好，杀虫活性高的优点，而且还对多种蜂类昆虫低毒甚至微毒，是一款绿色安全的杀虫剂产品。新烟碱杀虫剂采用一锅法合成工艺，中间产物不需要进行分离纯化，减少了中间产物分离纯化过程中造成的损失，提高了最终目标产物新烟碱杀虫剂的得率。由于减少中间产物分离纯化步骤，节省了相应的反应设备，降低了生产中固定资产的投入，减少了劳动投入，提高了生产效率，降低了生产成本，并且一锅法合成工艺对生产设备要求低，适合大规模生产。

一锅法合成工艺合成路线如下所示：

其中，1为2-氨基吡啶，2为三氟乙酸酐，3为5-氯甲基-2-氯吡啶，4为本发明合成的新烟碱杀虫剂即Flupyrimin。

与对比文件1路线中得到的三氟乙酰吡啶胺中间体不同，本发明中步骤(1)得到的中间体为：氯化2-氨基-1-((6-氯吡啶-3-)甲基)吡啶-1-鎓盐5，该中间体不需要纯化，可以直接一锅法和三氟乙酸酐2反应，得到Flupyrimin 4。

将2-氨基吡啶和5-氯甲基-2-氯吡啶置于反应溶剂中反应，2-氨基吡啶和5-氯甲基-2-氯吡啶的摩尔比为1.05:1～1.5:1，优选的2-氨基吡啶和5-氯甲基-2-氯吡啶的摩尔比为1.2:1～1.3:1。反应溶剂可以为乙腈，乙酸乙酯，DMF，DMSO，二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，甲基异丁基酮，环戊酮，环己酮，1,2二氯乙烷等溶剂的一种或几种的混合溶剂，优选的反应溶剂为乙腈。控制反应温度在50℃～180℃范围内。

监测反应程度，监测方法可以采用HPLC监测，也可以采用TLC薄层色谱板监测。当5-氯甲基-2-氯吡啶反应消耗完全，将反应体系冷却至预设温度。

加入有机碱，有机碱可以为吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，三甲胺等的一种或几种的混合物。

然后滴加三氟乙酸酐，15-60℃反应2-6h，监测反应程度至完全反应，体系中无氯化2-氨基-1-((6-氯吡啶-3-)甲基)吡啶-1-鎓盐5。然后蒸馏除去反应溶剂，加入水，析出固体，烘干，烘干后获得Flupyrimin粗品，纯度约为91％-93％。然后使用重结晶溶剂对Flupyrimin粗品进行重结晶，得到Flupyrimin精制品，Flupyrimin精制品纯度约为95-98％。

重结晶溶剂为有机溶剂和水，有机溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，DMF，DMSO中的一种或几种。若为甲醇和水体系，甲醇的重量含量可以为5％～80％，优选的为20％～50％。

实施例1

在500ml的三口瓶中依次加入21.10g即0.126mol的2-氯-5-氯甲基吡啶，15.61g即0.164mol 2-氨基吡啶，优选的反应溶剂为86g乙腈。加热搅拌回流，体系呈浑浊状，渐渐有棕黄色固体粉末析出，根据反应溶剂特性控制反应温度为81～82℃，优选的采用HPLC监测2-氯-5-氯甲基吡啶反应消耗完全，反应时间为9h。将反应体系冷却到室温后，加入16.31g即0.206mol吡啶后，在室温下向其中缓慢滴加38.71g即0.18mol三氟乙酸酐，室温下反应2小时，采用HPLC监测反应完全，反应体系中无中间产物即反应完全。

旋蒸除去反应溶剂乙腈，加水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，将滤饼烘干获得Flupyrimin粗品，称重为23.87g，纯度为91.7％，产率为59％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计算)。

然后使用69g 40％wt甲醇水重结晶溶液对获得的Flupyrimin粗品进行重结晶，烘干获得16.54g Flupyrimin精制品，纯度96.8％，产率为41.6％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计算)，重结晶收率69.3％。

反应过程中各步骤反应程度采用HPLC监测，其中图1为本发明实施例1中起始物2-氨基吡啶的HPLC色谱图，图2为本发明实施例1中起始物5-氯甲基-2-氯吡啶的HPLC色谱图，图3为本发明实施例1中反应结束后反应体系的HPLC色谱图，图4为本发明实施例1中产物Flupyrimin粗品的HPLC色谱图，图5为本发明实施例1中产物Flupyrimin精制品的HPLC色谱图。

图6为本发明实施例1中产物Flupyrimin精制品的LC-MS结果，具体为：HPLC-MS m/z：Pos[M+H]

图7为本发明实施例1中产物Flupyrimin精制品的

图8为本发明实施例1中产物Flupyrimin精制品的

实施例2

在500ml的三口瓶中依次加入25.50g即0.157mol 2-氯-5-氯甲基吡啶，18.50g即0.197mol 2-氨基吡啶，150gDMF。加热搅拌。反应温度保温100℃，反应12h，监测2-氯-5-氯甲基吡啶反应消耗完全，将反应体系冷却到室温后，加入25g即0.316mol吡啶后，在室温下缓慢滴加42g即0.2mol三氟乙酸酐，室温反应5h，HPLC监测反应完全。减压旋蒸除去反应溶剂DMF。加水析出固体，抽滤，水洗滤饼，将滤饼烘干获得Flupyrimin粗品30.10g，产率为61％，纯度90.3％。

用40g 40％wt甲醇水溶液重结晶Flupyrimin粗品，烘干得23.21g Flupyrimin精制品，纯度95.2％，产率为46.8％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计算)，重结晶收率77.1％。

实施例3

在1000ml的三口瓶中依次加入55.80g即0.344mol 2-氯-5-氯甲基吡啶，37.6g即0.4mol 2-氨基吡啶，450g甲基异丁基酮，加热搅拌回流，反应温度保温117℃。反应16h，监测2-氯-5-氯甲基吡啶反应消耗完全。将反应体系冷却到室温后，加入45.45g即0.45mol三乙胺后，在冰水浴下缓慢滴加84g即0.4mol三氟乙酸酐，滴加体系温度不超过5℃，滴加完毕后升温到室温，反应6h，监测反应完全。减压旋蒸除去甲基异丁基酮。加水析出固体，抽滤，水洗滤饼，烘干获得Flupyrimin粗品68.2g，产率62.8％，纯度92.4％。

用80g 25％wt甲醇水溶液对Flupyrimin粗品重结晶，固体58.45g Flupyrimin精制品，纯度95.3％，产率53.8％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计算)，重结晶收率85.7％。

实施例4

在1000ml的三口瓶中依次加入65.60g即0.405mol2-氯-5-氯甲基吡啶，42.3g即0.45mol 2-氨基吡啶，450g丙酮，加热搅拌回流，反应温度57℃，反应48h，至2-氯-5-氯甲基吡啶反应消耗完全。将反应体系冷却到室温后，加入三乙胺50.5g即0.5mol后，在冰水浴下缓慢滴加105g即0.5mol三氟乙酸酐，滴加体系温度不超过5℃，滴加完毕后升温到室温，反应7h，HPLC监测反应完全。旋蒸除去丙酮。加水析出固体，抽滤，水洗滤饼，烘干获得Flupyrimin粗品84.8g，产率66.4％，纯度91.8％。

然后用110g 35％wt甲醇水溶液对Flupyrimin粗品重结晶，烘干获得64gFlupyrimin精制品，纯度96.2％，产率为50％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计算)，重结晶收率75.5％。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。