2-氧代-3-氮杂双环3.1.0己烷衍生物
文献发布时间：2023-06-19 19:28:50
优先权要求
本申请要求申请日为2021年10月14日、发明名称为“2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物”的中国专利申请CN202111199404.4和申请日为2022年10月12日、发明名称为“2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物”的中国专利申请CN202211249535.3的优先权，两篇中国专利申请的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及医药技术领域，具体提供了作为己酮糖激酶抑制剂的新化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物；涉及包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备治疗和/或预防KHK介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(NAFLD,Nonalcoholic fatty liver disease)是一类包含单纯性脂肪肝(SFL,simple fatty liver)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH,non-alcoholicsteatohepatitis)等疾病的临床病理综合征，并可能进一步进展为纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝癌，严重威胁人类健康。NAFLD与体重增长过快、超重、肥胖、高血脂、高血压、高血糖、糖尿病等代谢综合征密切相关。
大量的研究表明，NAFLD的发生与人体内过量的果糖有密切的联系(XiaosenOuyang,et al.Journal of Hepatology 48(2008)993–999；Kaiyin He,etal.Br JNutr.2020；124(1):1-13.)。果糖广泛存在于水果、蜂蜜、各种含糖饮料中，大量外源性果糖的摄入导致人体果糖过量。而在高血糖患者中，可通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖，从而产生内源性果糖。体内过多的果糖需要经过肝脏代谢。果糖激酶(又称己酮糖激酶，KHK,ketohexokinase)为果糖在体内代谢中的基本酶，其可催化果糖与ATP反应，磷酸化为果糖-1-磷酸酯(FIP,Fructose-1-phosphate)，FIP进一步代谢的产物可作为底物启动肝细胞内的脂肪从头合成机制，生成饱和脂肪酸和甘油三酯，增加胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，增加患NAFLD的风险或加剧NAFLD。另外，果糖代谢还会增加肝脏炎症反应、加速肝细胞衰老、导致肝脏胰岛素敏感性降低。
US 20170183328 A1公开了作为己酮糖激酶抑制剂的化合物，并公开了其在制备用于治疗有需要的哺乳动物针对KHK抑制剂的适应症的疾病的药物中的用途。
因此，通过抑制KHK活性从而抑制果糖转化为果糖-1-磷酸酯，可以用于治疗和/或预防KHK介导的疾病，例如肥胖或代谢疾病。
发明概述
本发明的目的在于提供作为己酮糖激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物。
本发明的技术方案如下：
式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物：
其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R
R
或者R
其中R
R
R
R
m选自0和1；
n选自0和1；
R
R
R
L选自CH
R
(1)-C
(2)-N(C
本发明还提供了所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，或药物组合物在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的优选方案中，所述用于治疗KHK介导的疾病的药物是用于治疗和或预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的药物。
发明详述
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C
“C
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C
“C
“4-7元杂环基”是指具有环碳原子和1至3个、优选1至2个环杂原子的4至7元非芳香环系，所述环杂原子选自N、O和S。优选地，4-7元杂环基含有1至2个选自N、O或S的原子。更优选地为5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个、优选1至2个环杂原子的5至6元非芳香环系，所述环杂原子选自N、O和S。优选地，5-6元杂环基含有1至2个选自N、O或S的原子。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C
“C
“5-10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个、优选1至3个、更优选1至2个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系，所述环杂原子选自N、O和S。优选地，5-10元杂芳基含有1至2个选自N、O或S的原子。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个、优选1至3个、更优选1至2个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系，所述环杂原子选自N、O和S。优选地，5-6元杂芳基含有1至2个选自N、O或S的原子。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
药学上可接受的盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐和磷酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.etal.，"Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于本申请所述的那些通式或具体化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如
本发明化合物包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
术语“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人灵长类如黑猩猩及其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠等，且包含未出生(in utero)的哺乳动物。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。
术语“患者”包括确诊患者，但所述“患者”并不需要对医院、诊所或研究设备具有任何特殊的身份(如作为确诊的病人、研究参与者等)。
具体实施方案
本发明涉及式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物：
其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R
R
或者R
其中R
R
R
R
m选自0和1；
n选自0和1；
R
R
R
L选自CH
R
(1)-C
(2)-N(C
另一方案涉及式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中R
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)结构：
其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R’选自H和卤素；
R”选自H和卤素；
R
R
或者R
其中R
R
R
R
m选自0和1；
n选自0和1；
R
R
R
L选自CH
特别优选的，本发明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R’为H；
R”选自H和卤素；
R
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和卤素；
R
其中R
特别优选的，本发明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)结构：
其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R’选自H和卤素；
R”选自H和卤素；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
X为N或CH；
Y为N；
R’为H；
R”选自H和卤素；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H、F、Cl和Br；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R
R
R
R
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)结构：
其中，
B为5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其任选地被1、2或3个R
其中R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
B选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫杂环戊烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、硫氮杂环戊烷基、硫氧杂环戊烷基、氧氮杂环戊烷基、苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氧杂环己烷基、氮杂环己烷基、硫杂环己烷基、硫氮杂环己烷基、硫氧杂环己烷基和氧氮杂环己烷基。
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)结构：
/>
其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
R
R
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)结构：
其中，
Z
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
Z
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z
Z
Z
R
R
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(VII)结构：
R’为H；
R”选自H和卤素；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
其中，
R’为H；
R”选自H、F、Cl和Br；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及具有式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R
R
R
R
特别优选的，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中所述化合物选自：
治疗和组合治疗
本发明化合物既定用于治疗选自以下中的任一种或多种疾病、病症、病况或相关合并症(在本文一般称为疾病)：T1D、T2D、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病、急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高胰岛素血症、NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
在另一实施方案中，本发明化合物既定用于治疗选自以下中的任一种或组合的疾病：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病神经病变；肾病、急性肾病、糖尿病肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变；脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、超重、肥胖症、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、高血压症、内皮细胞功能障碍、高尿酸血症及痛风。
在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗选自以下中的任一种或组合的疾病：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、胰岛素抵抗和代谢综合征、糖尿病肾病、糖尿病眼底病变、糖尿病足；超重、肥胖症；高血压症；NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌。
在本发明一个实施方案中，哺乳动物为人，人类个体可为任一性别且处于发育的任何阶段。
本发明的化合物可单独或与其他治疗药物组合使用以治疗各种病况或疾病。本发明的化合物及其他治疗药物可同时给药(在同一剂型中或在分开剂型中)或依序给药。
两种或更多种化合物"组合"给药意指该两种化合物的给药时间足够接近以使得一种化合物的存在改变另一种化合物的生物作用。两种或更多种化合物可同时、并行或依序给药。另外，可通过在给药之前混合化合物或通过在同一时间点但在给药的相同或不同部位作为分开剂型给药化合物而进行同时给药。
在另一实施方案中，本发明的化合物与如本文所描述的任何一种或多种另外的治疗药物共同给药。以治疗有效量向患者给药组合药物。
术语“治疗有效量”是指足以提供希望的生物结果的本发明的化合物的量。该结果可为一个或多个疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻、改善或消除，或任何其它希望的生物系统的变化。例如，治疗用途的“治疗有效量”是指包含作为本发明活性成分的化合物的临床上显著减少疾病所需要的组合物的量。在任何个案中，适当的“治疗有效量”可由本领域普通技术人员使用常规实验来测定。因此，表达方式“治疗有效量”通常是指活性物质具有治疗效果时的量。
药物组合
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物可与降血糖药物共同给药，其中降血糖药物选自：双胍类、K-ATP通道抑制剂、SGLT-2抑制剂、DPP-IV抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂或PPAR受体激活剂、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、GIP类似物或GIP-受体激动剂等。
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物可与抗肥胖药物共同给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物可与胆固醇/脂质调节剂共同给药。
在另一实施方案中，本发明化合物可与用于治疗NASH和/或NAFLD的药物共同给药，诸如奥贝胆酸、维生素E等抗氧化、抗炎、抗纤维化药物、胱天蛋白酶抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))、TZD及其他胰岛素敏感剂；二甲双胍、SGLT-2抑制剂、肠降血糖素(GLP及GIP)类似物；血管紧张素受体阻滞药、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α和PPARγ激动剂等调节糖脂代谢等。
本发明的化合物可与抗高血压药物组合。
在另一实施方案中，本发明化合物可与利尿药物共同给药。
在另一实施方案中，本发明提供组合疗法，其中本发明的化合物还可与其他用于治疗本文中所描述的疾病、病状和/或病症的药物结合使用。因此，还提供包括给药本发明的化合物与其他药物的组合的治疗方法。
施用及给药
通常地，本发明的化合物以有效治疗如本文所述的疾病的量给药。本发明的化合物通过任何适合途径以适用于这样的途径的药物组合物形式且以有效用于所想要的治疗的剂量给药。治疗疾病的进展所需的化合物的治疗有效剂量容易由本领域技术人员使用医药技术中所熟悉的临床前及临床方法确定。
本发明的化合物可经口服给药，包括吞咽给药经胃肠道吸收，或经含服给药或舌下给药。
在另一实施方案中，本发明的化合物还可经肠胃外给药，即直接给药至血流、至肌肉或至内部器官中。肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。
在另一些实施方案中，本发明的化合物还可局部给药至皮肤或黏膜、可经鼻内或通过吸入给药、经直肠或经阴道给药、直接给药至眼或耳。
化合物和/或药物组合物的给药方案因患者的类型、年龄、体重、性别、医学病况、病况的严重度、给药途径，及所采用特定化合物的活性等的不同，给药方案可广泛变化。
对于口服给药，药物通常含有约0.01mg至约500mg活性成份。
药物组合物
为了治疗本文中所提及疾病，本发明的化合物可以以化合物本身的形式给药，或者其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物形式给药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物，包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物为固体剂型，采用口服给药。包括片剂、胶囊、丸剂、囊剂或锭剂。
可使用医药领域中已知的赋形剂及给药模式。本发明的药物组合物可通过任一种公知的制剂方法制备。
应理解，本发明中式(I)的化合物可在官能团上进行衍生，以提供能够在体内转化回到母体化合物的衍生物。能够在体内产生式(I)的母体化合物的生理可接受且代谢不稳定的衍生物也在本发明范围内。
合成方案
本发明的化合物可通过商业可得的起始材料开始并利用本领域技术人员已知的通用合成技术和步骤来制备。
式(I)的化合物可通过下面的通用反应方案制备，以下路线中，除非另外说明，否则R
离去基团标识为LG
如路线中所示，以商购的VII化合物为起始物，在碱性条件下(如DIPEA、NaH)与式VIII化合物发生S
或者，以商购的VII化合物为起始物，通过在碱(如DIPEA、NaH)存在下的S
当R
实施例
以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。但本发明并不局限于实施例，在本发明的技术基础上做出的若干修改和替换均属于本发明的保护范围。
本文所用的材料或试剂为可购买到的或由本领域通常已知的合成方法制备。
以下实施例中，可采用表1所示缩写含义
表1、缩写含义表
以下反应路线例示了本发明化合物方法的实施。
实施例
化合物1的合成
步骤1：化合物B的合成
在100mL单口瓶中，将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.500g,2.304mmol,1eq)和化合物A(441.650mg,2.304mmol,1eq)溶于DCM(10mL)中，0～10℃下加入DIPEA(893.477mg,6.913mmol,3eq)。将反应体系在15℃搅拌16小时，TLC显示反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，加入DCM(20mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。粗品用n-hep/EA＝10/1～2/1过柱纯化。得到化合物B(0.500g,1.489mmol,产率64.632％)，为淡黄色固体。
步骤2:化合物1的合成
在50mL单口瓶中，将化合物B(0.500g,1.489mmol,1eq)溶于乙腈(3mL)、EA(3mL)和H
化合物2的合成
步骤1：化合物C的合成
在250mL四口瓶中，将化合物A(10.00g,52.177mmol,1eq)溶于THF(80mL)和H
步骤2：化合物D的合成
将化合物C(2.00g,7.834mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)、EA(10mL)和H
步骤3：化合物2的合成
在50mL单口瓶中，将化合物D(2.00g,7.427mmol,1eq)溶于DCM(20mL)中，滴加TFA(4.234g,37.134mmol,5eq)，反应体系在18℃下搅拌2小时，TLC显示反应完全。向反应液中加入DCM(30mL)，所得有机相依次用饱和碳酸钠溶液(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋干得到化合物2粗品(0.900g,5.320mmol,产率71.630％)，为淡黄色液体产物。将其直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例1化合物
2-[3-{2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1：化合物4的合成
在100mL单口瓶中，将化合物1(0.450g,1.287mmol,1eq)溶于乙腈(15mL)中，加入DIPEA(498.943mg,3.861mmol,3eq)和化合物3(138.441mg,1.287mmol,1eq)。将反应体系在80℃搅拌16小时，TLC显示反应完全。将反应液旋干，加水(20mL)，用EA(20mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。粗品用n-hep/EA＝30/1～5/1过柱纯化。得到化合物4(0.270g,702.481μmol,产率54.589％)，为淡黄色油状物。
步骤2：实施例1化合物的合成
在50mL单口瓶中，将化合物4(0.200g,520.356μmol,1eq)溶于THF(8mL)中，加入H
MS:370.99[M+H
1
实施例1-1和实施例1-2化合物
化合物4-1和4-2的制备
将按照上述合成步骤得到的化合物4拆分，得到化合物4-1和4-2。
拆分方法：
仪器：Waters UPC2 analytical SFC(QC-R-LCMS-06)，沃特世公司；
柱子:ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；
流动相:A,CO
梯度:B 5-40％；
流率:2.0mL/min；
背压:100bar；
柱温:37℃；
波长:210nm。
实施例1-1化合物的合成
将化合物4-1(0.200g,520.356μmol,1eq)溶于THF(8mL)置于50mL单口瓶中，加入H
1HNMR(400MHZ,DMSO_d6):12.33(brs,1H),7.71(s,1H),4.41～4.46(m,1H),3.89～3.99(m,4H),2.34～2.47(m,3H),1.92～2.09(m,3H),1.45～1.47(m,4H).
MS:370.99.
进一步鉴定实施例1-1化合物绝对构型如下：
实施例1-2化合物的合成
将化合物4-2(0.200g,520.356μmol,1eq)溶于THF(8mL)置于50mL单口瓶中，加入H
1
MS：371.09.
进一步鉴定实施例1-2化合物绝对构型如下：
实施例2化合物
2-[3-{2-[(2S,3S)-3-氟-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1：化合物6的合成
在50mL单口瓶中，将化合物1(0.250g,714.914μmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，然后加入DIPEA(0.277g,2.143mmol,2.998eq)和化合物5(0.108g,860.064μmol,1.203eq)。反应体系在80℃下搅拌16小时，LCMS显示反应完全。将反应液旋干，粗品用n-hep/EA＝20/1～2/1柱层析纯化。得到化合物6(0.260g,646.215μmol,产率90.391％)，为淡黄色油状物。
步骤2：实施例2化合物的合成
在50mL单口瓶中，将化合物6(0.260g,646.215μmol,1eq)溶于THF(8mL)中，然后加入H
MS:389.1[M+H
1
实施例3化合物
2-[3-{2-[(2R)-3,3-二氟-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1：化合物8的合成
在50mL单口瓶中，将化合物1(0.250g,714.914μmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，然后加入DIPEA(0.277g,2.143mmol,2.998eq)和化合物7(0.123g,856.770μmol,1.198eq)。反应体系在80℃下搅拌16小时，LCMS显示反应完全。将反应液旋干，粗品用n-hep/EA＝20/1～2/1柱层析纯化。得到化合物8(0.260g,618.557μmol,产率86.522％)，为淡黄色油状物。
步骤2：实施例3化合物的合成
在50mL单口瓶中，将化合物8(0.260g,618.557μmol,1eq)溶于THF(8mL)中，然后加入H
MS:407.1[M+H
1
实施例4化合物
2-[3-{8-氟-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1：化合物10的合成
在50mL单口瓶中，将化合物9(0.100g,460.772μmol,1eq)溶于DMF(3mL)中并在0～10℃下加入NaH(27.644mg,691.158μmol,纯度60％,1.5eq)，随后滴加化合物2(93.543mg,552.926μmol,1.2eq)的DMF(1mL)溶液。反应体系在20℃下搅拌2小时，LCMS显示有产物生成。将反应液倒入饱和氯化铵(15mL)中，加入EA(15mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(15mL)洗，饱和食盐水(15mL)洗，并用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到化合物10粗品(0.150g,428.886μmol,产率93.080％)，为淡黄色油状物。将其直接用于下一步反应，无需纯化。
步骤2：化合物11的合成
在50mL单口瓶中，将化合物11(150.000mg,428.886μmol,1eq)和化合物3(55.368mg,514.663μmol,1.2eq)溶于乙腈(5mL)中，加入DIPEA(166.290mg,1.287mmol,3.0eq)。反应体系在80℃下搅拌16小时，LCMS显示有产物生成。将反应液旋干，加入水(20mL)，用EA(20mL×2)萃取，所得有机相用饱和食盐水(20mL)洗，并用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。粗品用n-hep/EA＝20/1～3/1过柱纯化得到化合物11(0.060g,156.086μmol,产率36.393％)，为淡黄色固体。
步骤3：实施例4化合物的合成
在50mL单口瓶中，将化合物11(0.060g,156.086μmol,1eq)溶于THF(3mL)中，在0～10℃下加入H
MS：371.09[M+H
1
实施例5化合物
2-[3-{7-甲基-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1：化合物13的合成
50毫升反应瓶中，加入化合物12(0.129mg,0.591mmol,1eq.)、化合物2(0.1g,0.591mmol,1eq.)、Pd
步骤2:化合物14的合成
向化合物13(0.207g,0.588mmol,1eq.)的10毫升乙腈溶液中加入化合物3(0.126g,1.17mmol,2eq.)和DIPEA(0.227g,1.76mmol,3eq.)，升温至85℃，反应16h，TLC显示反应完毕。反应液旋干，粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1-1:1)，得到化合物14(0.130g)，为淡黄色油状物。
步骤3：实施例5化合物的合成
将化合物14(0.130g,)溶解于THF(5mL)中，加入5毫升水。降温至0℃，加入LiOH·H
MS:373[M+H
1
实施例6化合物
2-[3-{2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1:化合物16的合成
50毫升反应瓶中，将化合物15(0.3g,1.463mmol,1eq.)、化合物2(0.250g,1.478mmol,1.01eq.)、Pd
步骤2：化合物17的合成
向上一步化合物16的粗品中加入乙腈(10mL)，然后加入DIPEA(0.566g,4.389mmol,3eq.)和化合物3(0.315g,2.93mmol,2eq.)，升温至90℃，反应8小时，TLC显示反应完毕。反应液旋干得粗品。将该粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1-2:1)，得化合物17(0.180g，步骤1和2两步产率33.03％)，为黄色油状物。
步骤3：实施例6化合物的合成
50毫升反应瓶中，加入化合物17(0.180g,0.483mmol,1eq.)，然后加入THF(10mL)和水(1mL)，降温至0℃。接着加入LiOH·H
MS:359[M+H
1
实施例7化合物
2-[3-{7-氯-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1：化合物18的合成
50毫升反应瓶中，加入化合物15(1.5g,7.32mmol,1eq.)，加入醋酸(15mL),然后加入NCS(4.88g,36.55mmol,5eq.)，升温至70℃，反应16小时，TLC显示新点生成。反应液旋干以去除溶剂，加入三乙胺淬灭多余的醋酸至不再冒烟为止。过滤除去不溶物，旋干滤液得粗品。粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1)得化合物18(0.160g，产率9.1％)，为白色固体。
步骤2:化合物19的合成
50毫升反应瓶中，将化合物18(0.160g,0.668mmol,1eq.)、化合物2(0.158g,0.801mmol,1.2eq.)、Pd
步骤3：化合物20的合成
向步骤2化合物19的粗品中，加入乙腈(5mL)、DIPEA(0.258g，2.00mmol，3eq.)和化合物3(0.144g,1.339mmol,2eq.)，升温至90℃，反应16小时，TLC显示反应完毕。将反应液旋干得粗品，粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1-2:1)得化合物20(0.130g，步骤2和3两步产率47.83％)，为黄色油状物。
步骤4：实施例7化合物的合成
50毫升反应瓶中，加入化合物20(0.130g，0.319mmol，1eq.)，加入THF(10mL)和水(1mL)，降温至0℃。然后加入LiOH·H
MS:393/395[M+H
1
实施例8化合物
2-[3-{6-甲基-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1：化合物22的合成
将化合物21(0.534g，2.437mmol，1eq.)置于50毫升反应瓶中，然后向瓶中加入化合物2(0.412g，2.435mmol，1eq.)、Pd
步骤2：实施例8化合物的合成
化合物22(0.2g，0.517mmo，1eq.)加入至50毫升反应瓶中，加入THF(5mL)和水(1mL)，降温至0℃。然后加入LiOH·H
MS:373[M+H
1
实施例9化合物
2-[3-{6-溴-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
步骤1:化合物24的合成
在50毫升反应瓶中，加入化合物23(0.5g，1.761mmol，1eq.)和化合物A(0.35g，1.854mmol，1.05eq.)，降温至-70℃，然后滴加DIPEA(0.681g，5.282mmol，3eq.)。滴加完毕后，升温至20℃，反应2小时。TLC显示反应完毕，反应液旋干，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液，有机相旋干得化合物24(0.530g)，为白色固体产品。
步骤2：化合物25的合成
在50毫升反应瓶中，加入化合物24(0.530g，1.316mmol，1eq.)、EA(5mL)、水(5mL)和RuCl
步骤3：化合物26的合成
在50毫升反应瓶中，加入化合物25(0.430g，1.032mmol，1eq.)、化合物3(0.222g，2.064mmol，2eq.)、DIPEA(0.4g，3.101mmol，3eq.)和乙腈(10毫升)，升温至85℃，反应2小时。TLC显示反应完毕，反应液旋干，得粗品化合物26(0.465g)。
步骤4：实施例9化合物的合成
将化合物26(0.465g，1.030mmol，1eq.)置于50毫升反应瓶中，加入四氢呋喃(10mL)、水(1mL)和LiOH·H
MS:437.439[M+H
1
KHK抑制剂体外活性试验
(一)、试验材料
ADP-Glo
果糖(D-Fructose)，厂家麦克林，货号D809612；
果糖激酶(KHK)；
384孔反应板(nunc 264706)，一次性枪头；
Tecan Spark酶标仪。
(二)、试验方法
(A)激酶反应
1、配制缓冲液，包含：40mM Tris-HCl，pH 7.5；20mM MgCl
2、配制化合物工作液
配置待测试化合物的DMSO母液，浓度为3mM。配制3倍梯度稀释DMSO溶液至12个浓度，再分别用缓冲液稀释20倍，得到含5％ DMSO的5x(最高测试终浓度分别为30μM)浓度的化合物工作液。
3、配制工作液
使用缓冲液配制2.5x(终浓度50nM)的果糖激酶工作液；
使用缓冲液配制5x(终浓度1mM)的果糖工作液；
使用缓冲液配制5x(终浓度50μM)的ATP工作液。
4、加样
384孔反应板中加入2μl/孔果糖激酶工作液、1μl/孔化合物工作液、1μl/孔果糖工作液和ATP工作液。激酶反应离心后在室温孵育60min。
同一反应板上设置阴阳性对照双复孔。阳性对照：即加入相同体积的缓冲液来代替化合物和果糖激酶；阴性对照：即加入相同体积的缓冲液来代替化合物。
(B)ADP-Glo检测
1、加ADP-Glo
2、加激酶检测试剂(来自试剂盒)，10μl/孔；离心，室温孵育30min。
3、使用Tecan Spark检测化学发光信号值。
KHK抑制剂体外活性试验结果如表3所示。
表3、KHK抑制剂体外活性数据
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从表中数据可知，本发明制备的化合物均能够有效抑制KHK活性，是有效的KHK抑制剂。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。