一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法及其应用。

背景技术

煤工尘肺是指煤矿工人长期吸入生产环境中粉尘所引起的肺部病变的总称，煤肺是长期吸入煤尘(含5％以下游离二氧化硅)引起的肺组织的纤维化。多见于采煤工、选煤工、煤炭装卸工。矿工的作业调动频繁，真正接触纯煤尘的矿工并不多，大部分接触的是煤矽混合尘。长期吸入大量煤矽尘引起的以肺纤维化为主的疾病称为煤矽肺。

目前被FDA批准用于临床治疗IPF的药物主要为吡非尼酮。吡非尼酮虽然可以延缓疾病进展速度，但是不能阻止或逆转纤维化。吡非尼酮虽然作为新一代广谱抗炎及抗纤维化药物，吡非尼酮的抗纤维化作用主要是通过抑制致纤维化因子转化生长因子TGF-b,血小板衍化生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的过度表达，从而减少成纤维细胞的增殖和胶原纤维的合成，降低细胞外基质的沉积。除了抗纤维化作用以外，吡非尼酮还有抗炎作用和抗氧化作用。抗炎作用主要是抑制TNF-a,IL-1等多种炎症介质，从而减轻炎症反应。抗氧化作用主要是能清除羟自由基，最强的氧化基团，抑制脂质过氧化对细胞和组织的正常结构的破坏。主要不良反应是消化道反应，包括恶心，食欲不振，胃部不适等症状，和皮肤症状包括光过敏性皮疹和皮肤瘙痒。少数患者可能出现头昏，疲乏等神经系统症状。

为了克服这些缺点，开发出更加安全有效的抗肺纤维化药物成为科学界研究的焦点。

发明内容

本申请的主要目的在于提供一种尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法及其在抗肺纤维化疗法中的潜在应用。

本发明所述的尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法，按照如下合成线路进行：

具体的，所述的尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法，包括如下步骤：

步骤1，以3-乙氧甲酰-4-哌酮和尿素为原料，在酸性条件下，生成化合物2.

步骤2，以化合物2为原料，在碱性条件下环合反应得到尿嘧啶衍生物中间体3.

步骤3，在有机溶剂中，碱性条件下，化合物3与不同的卤代烷反应得到化合物4，5，6.

步骤4，化合物4，5，6依次和2-氟-5-三氟甲基苄氯反应，得到相应的尿嘧啶衍生物I,II,III.

具体的，所述步骤1中，3-乙氧甲酰-4-哌酮和尿素摩尔比例为1：2。

具体的，所述的酸性条件为盐酸。

具体的，步骤1中，反应时间为16-24小时，反应温度为90℃。

具体的，所述步骤2中，所述的碱是氢氧化钾或氢氧化钠，反应时间为16-18小时，反应温度为70℃

具体的，所述步骤3中，有机溶剂是二氯甲烷。碱包括三乙胺。

具体的，所述步骤4中，有机溶剂是四氢呋喃。碱包括三乙胺。

本发明还提供了上述的尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法的应用，即在抗肺纤维化中的潜在应用。

有益效果：本发明，采用体外对小鼠胚成纤维细胞的抗增殖活性实验进行尿嘧啶衍生物结构筛选的方式，通过引入2-氟-5-三氟甲基苄氯和相对亲水性基团哌嗪基的化学合成修饰，达到了增加化合物极性和细胞亲和度的目的，从而实现了药物在小鼠胚成纤维细胞中靶向富集，以达到抗纤维化的技术效果，进而解决了代谢和生物利用度的问题，有望超越吡非尼酮的抗纤维化效果。

附图说明

图1是根据相关技术的化合物I的氢谱；

图2是根据相关技术的化合物II的氢谱；

图3是根据相关技术的化合物III的氢谱。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。

实施例1为化合物2的制备实施例

在100毫升单口烧瓶内加入3-乙氧甲酰-4-哌酮4.0克和尿素1.2克，加入水10.0克2N-HCl和乙醇30.0毫升进行稀释后搅拌条件下，体系温度升到90℃，反应16-24小时，待反应完毕后，过滤并石油醚20.0毫升重结晶得到化合物24.4克，收率为84％.

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实施例2-3为化合物3的制备实施例

实施例2

在100毫升单口烧瓶内加入化合物21.0克和0.5NNaOH5.0克，加入乙醇60克进行稀释后搅拌条件下，体系温度升到70℃，反应16-18小时，待反应完毕后，过滤并干燥得到化合物31.8克,收率为92％.

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实施例3

在100毫升单口烧瓶内加入化合物21.0克和0.5NKOH5.0克，加入乙醇60克进行稀释后搅拌条件下，体系温度升到70℃，反应16-18小时，待反应完毕后，过滤并干燥得到化合物31.9克,收率为94％.

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实施例4为化合物4的制备实施例

在100毫升单口烧瓶内加入二氯甲烷30.0毫升，化合物31.0克和碘甲烷0.6克，搅拌条件下滴加三乙胺0.5克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层。得到石油醚重结晶得到0.8克化合物4,收率为78％.

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实施例5为化合物5的制备实施例

在100毫升单口烧瓶内加入二氯甲烷30.0毫升，化合物31.0克和碘乙烷0.9克，搅拌条件下滴加三乙胺0.5克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚重结晶得到0.9克化合物5,收率为75％.

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实施例6为化合物6的制备实施例

在100毫升单口烧瓶内加入二氯甲烷30.0毫升，化合物31.0克和碘丙烷1.3克，搅拌条件下滴加三乙胺0.5克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚重结晶得到1.1克化合物5,收率为79％.

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实施例7为化合物I的制备实施例

在100毫升单口烧瓶内加入四氢呋喃30.0毫升，化合物41.0克和2-氟-5-三氟甲基苄氯1.4克，搅拌条件下滴加三乙胺1.2克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚和乙酸乙酯重结晶得到化合物I1.9克,收率为79％.

实施例8为化合物II的制备实施例

在100毫升单口烧瓶内加入四氢呋喃30.0毫升，化合物41.1克和2-氟-5-三氟甲基苄氯1.4克，搅拌条件下滴加三乙胺1.2克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚和乙酸乙酯重结晶得到化合物II2.0克,收率为80％.

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实施例9为化合物III的制备实施例

在100毫升单口烧瓶内加入四氢呋喃30.0毫升，化合物41.2克和2-氟-5-三氟甲基苄氯1.4克，搅拌条件下滴加三乙胺1.2克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚和乙酸乙酯重结晶得到化合物III1.9克,收率为78％.

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对于化合物相关性能指标的测定均为本领域常规通用方法。

CCK-8法测化合物对NIH3T3(小鼠胚胎成纤维化细胞)的抗增殖能力。

本发明首先初筛了所合成的吡非尼酮衍生物在1mM时对NIH3T3细胞增殖的抑制率，选择抑制率超过30％的化合物进行了IC50的筛选，具体步骤如下：将NIH3T3细胞以每孔5000个接种在96孔板中，在CM1-1培养基(质量百分含量90％DMEM-H+质量百分含量10％FBS)中培养12小时，然后用梯度浓度的化合物和阳性对照吡非尼酮作用48小时之后，向每个孔中加入质量百分含量0.5％的CCK溶液，并在37℃孵育4小时。IC

表1化合物体外抗NIH3T3细胞增值结果：

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以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请。