一种吡拉西坦制备方法及系统

技术领域

本发明涉及一种吡拉西坦制备方法及系统，属于化合物合成技术领域。

背景技术

吡拉西坦，又名吡乙酰胺， 吡拉西坦是中枢兴奋剂，临床上用于治疗记忆和思维障碍具体为脑动脉硬化症及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退。

现有的合成工艺主要包括以下几种：

（1）吡咯烷酮法

以氢化钠为缚酸剂，吡咯烷酮与氯乙酰胺在1，4一二氧六环中反应制得吡拉西坦；该路线存在的问题：氢化钠危险性大、1,4-二氧六环对环境危害强、氯乙酰胺原材料不易得。

（2）甘氨酸法

甘氨酸经三甲基硅化，与r-氯化丁酰氯缩合，再经氯化、氨化和环合可转化为吡拉西坦，或者以甘氨酸衍生物为原材料。该路线存在的问题：利用保护和去保护的策略，需要使用昂贵的TMSCL，对应的甘氨酸三甲基硅脂稳定性不好，且路线较长，不适于工业化生产。

（3）丁二酸酐法

以丁二酸为原料，经加热脱水生成丁二酸酐，丁二酸酐与甘氨酸反应得到氨解产物，此氨解产物经四氟硼酸钠还原、氨解制得吡拉西坦。此路线存在的主要问题：用四氟硼酸钠作还原剂，价格昂贵，不适于工业化生产。

（4）一步合成法

一步合成法是以4一氯正丁酸乙酯为原料，在碳酸氢钠存在下，以无水乙醇为溶剂，与甘氨酰胺盐酸盐加热回流经一步反应制得吡拉西坦。该路线存在的问题：一步合成法中所用原料甘氨酰胺盐酸盐极易吸潮、结块而影响反应速度，且该反应不易控制因此不适用于工业化生产。

因此，现有技术的合成存在诸多问题，主要为原料不宜得，价格昂贵，不适用于工业生产。

发明内容

本发明目的在于提供一种吡拉西坦制备方法及系统，为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：

本发明公开了一种吡拉西坦制备方法，

（1）α-吡咯烷酮溶于有机溶剂中，搅拌，分批加入甲醇钠，回流反应得到α-吡咯烷酮钠；反应完全后，滴加氯乙酸甲酯/甲苯混合液，反应完全后进行固液分离，滤液蒸馏得到淡黄色油状物α-吡咯烷酮乙酸甲酯；

（2）将α-吡咯烷酮乙酸甲酯、氨水加入甲醇，高温高压反应完全后，过滤，滤饼干燥后得到吡拉西坦；

合成路线如下

进一步的，步骤1中，有机溶剂为甲苯。

进一步的，步骤1中，氯乙酸甲酯/甲苯混合液的配比为1:2（g/ml）。

进一步的，步骤2中，有机溶剂为甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷的其中一种。

进一步的，步骤2中，温度为110℃左右，反应时间8-12h。

进一步的，步骤2中，吡拉西坦后续纯化方法包括：以异丙醇为溶剂，加入活性炭后加热溶解回流脱色，过滤活性炭，搅拌下降温析晶，分离出的晶体干燥后得到纯化后的吡拉西坦。

与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：1、本发明的原材料便宜易得，使得整个工艺得到优化，适合工业推广使用，后处理简单，有机溶剂可回收套用，减少三废的生产，可降低生产成本；2、为两步法合成，收率高，成本低；3、反应条件温和，对环境无害，操作简单，安全性高，易于大规模生产化；同事避免使用了有毒有害的原料，提高工业的安全性。4、选择媒及配比控制晶型生产，成品精制收率高且熔点符合EP8标准，经晶形表征晶形为III；产品粒度700~800 um能达到在95％ 以上，晶型和粒度可控。

本发明还公开了一种生产吡拉西坦用系统，系统包括回流反应釜、第一离心机、高温高压反应釜、第二离心机、气流干燥器、旋风分离器、过筛机；

所述回流反应釜的出液口连接第一离心机，所述第一离心机的出液口连接蒸馏塔，所述蒸馏塔的出料口连接高温高压反应釜，所述高温高压反应釜的出液口连接第二离心机，所述第二离心机的出料口连接气流干燥器；所述气流干燥器的出料口连接旋风分离器，所述旋风分离器的出料口连接过筛机。

进一步的，所述第二离心机的出料口连接活性炭吸附机，所述活性炭吸附机的出料口连接结晶釜；所述结晶釜的出料口连接气流干燥器。通过活性炭吸附机进行吸附处理，脱色且除杂。然后经过结晶釜重结晶，纯化。

进一步的，所述第二离心机的出液口连接母液槽11；所述母液槽通过母液泵连接高温高压反应釜。母液槽的设置将母液再次倒回高温高压反应釜，物料回收利用。

进一步的，所述回流反应釜还连接配料槽。氯乙酸甲酯/甲苯混合液配置在配料槽内。

进一步的，所述过筛机的出料口连接物料筒。方便接收物料。

与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：本发明的系统完全贴合与本发明的吡拉西坦制备方法的生产，操作方便，实用性强，适合生产使用。

附图说明

图1、本发明的实施例1的液相色谱图；

图2、本发明的实施例2的液相色谱图；

图3、本发明的实施例3的液相色谱图；

图4、本发明的系统结构图。

图中：回流反应釜1、第一离心机2、高温高压反应釜3、第二离心机4、活性炭吸附机5、结晶釜6、气流干燥器7、旋风分离器8、过筛机9、蒸馏塔10、母液槽11、配料槽12、物料筒13。

具体实施方式

下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

在反应瓶中加入1.7g α-吡咯烷酮、15ml甲苯，搅拌溶清，分批加入1.19g甲醇钠，回流反应4h得到α-吡咯烷酮钠；TLC检测反应完全，滴加氯乙酸甲酯/甲苯混合液(2.39g/5ml)，TLC检测反应完全，反应6h后进行固液分离，滤液蒸馏得到淡黄色油状物α-吡咯烷酮乙酸甲酯2.57g，产率81.6%。

高压反应罐中加入α-吡咯烷酮乙酸甲酯2.57g，氨水5.1g，50ml甲醇，升温至110℃高温高压反应10h，反应完全后过滤，滤饼干燥后得到吡拉西坦粗品。20ml异丙醇为溶剂，加入活性炭后加热溶解回流脱色，过滤活性炭，搅拌下降温析晶，分离出的晶体干燥后得到吡拉西坦最终产品2.02g，产率71.2%。如图1所示的吡拉西坦（纯化后）的液相分析结果，纯度为99.12%。

实施例2

合成路线

1).在反应釜中加入3.4 Kg α-吡咯烷酮，30 L在甲苯，搅拌溶清，分批加入2.38Kg甲醇钠，回流反应4h，从而得到α-吡咯烷酮钠；TLC检测反应完全，滴加氯乙酸甲酯/甲苯混合液(4.78Kg/10 L)，TLC检测反应完全，反应6h后进行固液分离，滤液蒸馏得到淡黄色油状物α-吡咯烷酮乙酸甲酯4.73Kg，产率75.4%。

2).高压反应釜中加入α-吡咯烷酮乙酸甲酯1.57 Kg，2.8Kg氨水，30L甲醇，升温至110℃高温高压反应10h，反应完全后过滤，滤饼干燥后得到吡拉西坦粗品。10L异丙醇为溶剂，加入活性炭后加热溶解回流脱色，过滤活性炭，搅拌下降温析晶，分离出的晶体干燥后得到吡拉西坦最终产品0.95Kg，产率66.8%。如图2所示的吡拉西坦（纯化后）的液相分析结果，纯度为99.12%。

实施例3

合成路线

1).在反应釜中加入3.1Kg α-吡咯烷酮，30 L在甲苯，搅拌溶清，分批加入2.46Kg甲醇钠，回流反应6h，从而得到α-吡咯烷酮钠；TLC检测反应完全，滴加氯乙酸甲酯/甲苯混合液(5.12Kg/10 L)，TLC检测反应完全，反应5h后进行固液分离，滤液蒸馏得到淡黄色油状物α-吡咯烷酮乙酸甲酯4.76Kg，产率76.1%。

2).高压反应釜中加入α-吡咯烷酮乙酸甲酯1.51 Kg，2.9Kg氨水，30L甲醇，升温至110℃高温高压反应8h，反应完全后过滤，滤饼干燥后得到吡拉西坦粗品。10L异丙醇为溶剂，加入活性炭后加热溶解回流脱色，过滤活性炭，搅拌下降温析晶，分离出的晶体干燥后得到吡拉西坦最终产品0.93Kg，产率66.4%。如图3所示的吡拉西坦（纯化后）的液相分析结果，纯度为99.05%。

实施例4

1).在反应釜中加入3.6 Kg α-吡咯烷酮，30 L在甲苯，搅拌溶清，分批加入2.25Kg甲醇钠，回流反应5h，从而得到α-吡咯烷酮钠；TLC检测反应完全，滴加氯乙酸甲酯/甲苯混合液(5.08Kg/10 L)，TLC检测反应完全，反应8h后进行固液分离，滤液蒸馏得到淡黄色油状物α-吡咯烷酮乙酸甲酯4.69Kg，产率74.9%。

2).高压反应釜中加入α-吡咯烷酮乙酸甲酯1.63 Kg，2.7Kg氨水，30L甲醇，升温至110℃高温高压反应12h，反应完全后过滤，滤饼干燥后得到吡拉西坦粗品。10L异丙醇为溶剂，加入活性炭后加热溶解回流脱色，过滤活性炭，搅拌下降温析晶，分离出的晶体干燥后得到吡拉西坦最终产品0.96Kg，产率67.1%。

实施例5

如图4所示一种生产吡拉西坦用系统，系统包括回流反应釜1、第一离心机2、高温高压反应釜3、第二离心机4、活性炭吸附机5、结晶釜6、气流干燥器7、旋风分离器8、过筛机9；

所述回流反应釜的出液口连接第一离心机，所述第一离心机的出液口连接蒸馏塔10，所述蒸馏塔的出料口连接高温高压反应釜，所述高温高压反应釜的出液口连接第二离心机，所述第二离心机的出料口连接活性炭吸附机，所述第二离心机的出液口连接母液槽11；所述母液槽通过母液泵连接高温高压反应釜；所述活性炭吸附机的出料口连接结晶釜；所述结晶釜的出料口连接气流干燥器，所述气流干燥器的出料口连接旋风分离器，所述旋风分离器的出料口连接过筛机；所述过筛机的出料口连接物料筒13。所述回流反应釜还连接配料槽12。

本实施例的系统用于实施例2的吡拉西坦的生产；具体为：将物料α-吡咯烷酮、甲苯、甲醇钠投入到回流反应釜，进行回流反应，反应结束后，再滴加氯乙酸甲酯/甲苯混合液，氯乙酸甲酯/甲苯混合液配置在配料槽内，通过蠕动泵连接回流反应釜；反应完成后，通过第一离心机固液分离，液体通过蒸馏塔蒸馏得到产物淡黄色油状物α-吡咯烷酮乙酸甲酯。产物、氨水、甲醇投入到高温高压反应釜内，反应完全后，进入离心机过滤，滤液进入母液槽，继续返回高温高压反应釜；固体干燥为吡拉西坦粗品。在本系统中，吡拉西坦粗品无需烘干直接进入到活性炭吸附机进行活性炭吸附处理，然后进入到结晶釜，重结晶得到纯化的吡拉西坦。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。