停止CSF渗漏的方法及其设备

技术领域

本发明涉及一种用于停止脑脊液从硬脑膜空间中渗漏的方法，该硬脑膜空间可能由于损伤或手术而形成。

背景技术

硬脑脊膜位于颅骨和脑之间以及脊髓周围。硬脑脊膜的主要功能是保护脑和脊髓并阻止脑脊液(CSF)的渗漏。

硬脑脊膜可能被无意地或故意地穿孔。硬脑脊膜的无意穿孔可能由于创伤事件(如汽车事故)或通过外科手术期间的意外穿孔而发生。当执行某些外科手术时，诸如为了提供对脑、脊髓或中枢神经系统内的其它结构的进入，可能发生有意的硬脑脊膜穿孔。

在这两种情况下，重要的是快速且可靠地密封硬脑脊膜以最小化脑脊液的损失，因为脑脊液在颅骨中在支撑脑方面起关键作用。另外，身体具有有限的产生脑脊液以便替代损失的脑脊液的能力。如果脑脊液的损失没有快速停止，则患者可能经历严重的健康并发症并且可能死亡。

先前密封CSF渗漏的努力通常涉及将止血敷料或其它止血密封剂放置在一个或多个渗漏的位置上。然而，此类方法的功效取决于一个或多个渗漏部位的位置的确认，这可能是困难的。一旦确认渗漏的位置，就必须对该部位具有充足的进入以用于施加敷料或密封剂，这可能由于围绕脑和脊髓的解剖结构而具有挑战性。

发明内容

提供了一种用于停止脑脊液(CSF)渗漏的方法，包括将施用器穿透并穿过硬脑膜组织以进入硬脑膜内部空间，从所述施用器将含纤维蛋白原的溶液注射到所述硬脑膜空间中，将含有纤维蛋白原聚合剂的密封构件施加到所述硬脑膜组织的外表面上，以及通过使所注射的含纤维蛋白原的溶液与所述纤维蛋白原聚合剂接触来形成聚合的纤维蛋白原或聚合的纤维蛋白凝块。

在一种形式中，纤维蛋白原聚合剂可选自凝血酶、具有因子XIII的凝血酶和类凝血酶，诸如存在于蛇毒中的那些。

在另一种形式中，纤维蛋白原聚合剂可以是纤维蛋白原结合肽或纤维蛋白原结合前体肽。

在又一种形式中，密封构件可以是贴片、粉末、糊剂、明胶、喷雾剂、泡沫或液体的形式。

有利地，可以在施加密封构件之前将纤维蛋白原注射到硬脑膜空间中，或者可以在将纤维蛋白原注射到硬脑膜空间中之前施加密封构件。在一些形式中，可将纤维蛋白原注射到所述硬脑膜组织中的缺陷附近的硬脑膜空间中。

在一种形式中，硬脑膜组织可位于患者的颅骨下方。

在另一种形式中，硬脑膜组织可位于患者的脊髓的腰椎部分中。

在又一种形式中，硬脑膜组织可位于患者的颅骨和脊髓的腰椎部分之间。

有利地，注射到所述硬脑膜空间中的纤维蛋白原的量可足以将CSF流体中纤维蛋白原的15mL局部体积浓度提高到至少约0.75mg/mL，诸如约

0.75mg/mL至约3mg/mL。

在一种形式中，含纤维蛋白原的溶液可不含凝血酶。

本文还呈现了用于堵塞CSF渗漏部位的试剂盒，包括含有含纤维蛋白原的溶液的注射器和可滑动地设置在所述注射器的针上的贴片，所述贴片含有纤维蛋白原聚合剂。

在一种形式中，纤维蛋白原聚合剂可选自凝血酶、具有因子XIII的凝血酶和类凝血酶，诸如存在于蛇毒中的那些。

在另一种形式中，纤维蛋白原聚合剂可以是纤维蛋白原结合肽或纤维蛋白原结合前体肽。

附图说明

本公开易于具有各种修改形式和替代形式，但其具体示例性实现方式已在附图中示出，并且在本文中进行详细描述。然而，应当理解，本文对具体示例性实现方式的描述并不旨在将本公开限制为本文所公开的特定形式。

本公开意在涵盖由所附权利要求书限定的所有修改形式和等同形式。还应当理解，附图未必按比例绘制，而是将重点放在清楚地示出本公开的示例性实施方案的原理上。此外，可夸大某些尺寸以有助于以视觉方式传达此类原理。另外，在被认为合适的情况下，附图中可重复附图标号以指示对应的或类似的元件。此外，在附图中被描绘为不同的或分开的两个或更多个块或元件可组合成单一功能块或元件。类似地，附图中所示的单一块或元件可被实现为多个步骤或通过多个元件协作地实现。

本文所公开的形式以举例的方式而非限制方式在附图的图中示出，并且其中类似的附图标号是指类似的元件，并且其中：

图1呈现了根据本公开的从硬脑膜空间中密封CSF渗漏的方法的图示；并且

图2呈现了适于执行图1的方法的试剂盒。

具体实施方式

现将参考出于说明目的而选择的具体形式来描述各方面。应当理解，本文所公开的设备、系统和方法的实质和范围并不限于所选择的形式。此外，应当指出，本文提供的附图未按任何特定比或比例绘制，并且可对示出的形式作出许多变型。

以单数语法形式书写的以下术语中的每一个：如本文所使用的，“一个”、“一种”和“该”也可以指，并且

涵盖多个陈述的实体或对象，除非本文另外具体定义或陈述，或者除非上下文另外清楚地规定。例如，如本文所用，短语“一个装置”，“一个组件”，“一种机构”，“一种元件”和“一种元件”也可分别指和涵盖多个装置、多个组件、多个机构、多个器件和多个元件。

如本文所述，以下术语中的每一个：“包括”、“具有”、和“包含”，以及它们的语言或语法变型形式、衍生形式、和/或同根变形形式是指“包括但不限于”。

在整个具体实施方式、示例和所附权利要求中，参数、特征、对象、或尺寸的数值可以数值范围格式进行指明或描述。应当充分理解，指明的数值范围格式被提供用于示出本文所公开的形式的具体实施，并且不应理解为或视为硬性限制本文所公开的形式的范围。

此外，对于指明或描述数值范围，短语“在约第一数值和约第二数值之间的范围内”应视为等效于并且含义等同于短语“在约第一数值至约第二数值的范围内”，因此这两个等效含义的短语可互换使用。

应当理解，除非本文另外具体指明，否则本文所公开的各种形式并不将其应用限制于所述方法的形式的操作或具体实施的步骤或过程和子步骤或子过程的顺序或次序、以及数量的细节；或者限制于以下示例性描述、附图和示例中所述的系统、系统子单元、装置、组件、子组件、机构、结构、器件、元件、和配置、以及外周设备、设施、附件、和系统中的材料形式的类型、组成、构造、布置方式、顺序和数量的细节。可根据各种其它替代形式和以各种其它替代方式来实践或实现本文所公开的设备、系统和方法。

还应当理解，除非本文另外具体地定义或陈述，否则本文在整个本公开中使用的所有技术和科学字词、术语和/或短语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同或相似的含义。在整个本发明中，本文采用的措辞、术语、和注释用于说明目的并且不应视为限制性的。

浓度、尺寸、量和其它数值数据可在本文中以范围格式呈现。应当理解，使用此类范围格式仅是为了方便和简洁，并且应当灵活解释，以不仅包括明确表述为范围限制的数值，而且包括涵盖在该范围内的所有单个数值或子范围，就像明确表述每个数值和子范围一样。例如，约1至约200的范围应被解释为不仅包括明确表述的1和约200的限值，而且还包括单个大小，诸如2、3、4等以及子范围诸如10至50、20至100等。类似地，应当理解，当提供数值范围时，将此类范围理解为提供仅表述该范围的下限值的权利要求限制以及仅表述该范围的上限值的权利要求限制的文字支持。例如，所公开的10至100的数值范围为表述“大于10”(不具有上界)的权利要求以及表述“小于100”(不具有下界)的权利要求提供文字支持。在图中，类似的数字表示相似的或类似的结构和/或特征；并且本文将参考附图详细论述所示出的结构和/或特征中的每一个。类似地，在图中可不明确地标记每个结构和/或特征；并且本文参考图论述的任何结构和/或特征可与任何其它结构和/或特征一起利用而不脱离本公开的范围。

与从血管渗漏的血液(其具有纤维蛋白原以有助于密封“血液”渗漏)不同，脑脊髓液(CSF)通常不含有显著浓度的纤维蛋白原，因此在CSF中没有可在缺陷部位处聚合以停止渗漏的物质。CSF含有约1/1000的血浆纤维蛋白原，该量不足以使用常规止血覆盖物促进在硬脑脊膜中的渗漏部位处的止血。含有凝血酶或与凝血酶组合使用的常规止血剂是已知的，诸如购自Johnson&Johnson，New Brunswick，N.J的具有凝血酶的

已经发现，通过将含纤维蛋白原的流体经硬脑膜注射到硬脑膜空间中并允许其渗漏到硬脑膜的外部，通过与这些区域中的凝血酶反应而在渗漏区域通道外部和内部形成纤维蛋白并停止渗漏，从而将CSF纤维蛋白原浓度从天然CSF浓度增加到更高的浓度，诸如高至血浆水平或更高，可以停止CSF渗漏。将含有凝血酶或另一种纤维蛋白原交联剂的密封构件(贴片、粉末、糊剂、明胶、液体等)施加到渗漏的部位，导致渗漏部位被纤维蛋白堵塞。

参考图1，本公开涉及一种用于停止CSF 300渗漏的方法，包括将施用器100(诸如注射器)穿透并穿过硬脑膜组织200以进入硬脑膜内部空间250，从所述施用器将含纤维蛋白原的溶液注射到所述硬脑膜空间250中，将含有纤维蛋白原聚合剂的密封构件400施加到所述硬脑膜组织的外表面上，以及通过使所注射的含纤维蛋白原的溶液与所述纤维蛋白原聚合剂接触来形成聚合的纤维蛋白原或聚合的纤维蛋白凝块。因此，含纤维蛋白原的CSF流体350通过硬脑膜组织缺陷220离开，并且纤维蛋白原在位于密封构件400中的纤维蛋白原聚合剂的存在下聚合。纤维蛋白原可以不含凝血酶。

纤维蛋白原聚合剂可选自凝血酶、具有因子XIII的凝血酶和类凝血酶，诸如存在于蛇毒中的那些。凝血酶可以是人衍生的、重组的或动物衍生的(牛、猪、鲑鱼或其它物种)，并且包括凝血酶的中间体或衍生物，例如间凝血酶(其对纤维蛋白原具有活性)或凝血酶的降解形式，例如β凝血酶，其对纤维蛋白原具有降低的活性。

聚合剂可衍生自具有类凝血酶活性的蛇毒酶。有许多但三种常用的药剂是：(1)来自蛇种Bothrops atrox的Batroxobin；(2)来自蛇种Agkistrodon rhodostoma的Ancrod；(3)来自蛇种Agkistrodon contortrix的Venzyme。聚合剂还可包括这些蛇毒酶的重组形式。

替代地，纤维蛋白原聚合剂可以是纤维蛋白原结合肽或纤维蛋白原结合前体肽，诸如在美国公布的申请2014/0031293中描述的那些，其通过引用并入本文。例如，合适的聚合剂可以是以下通式(I)之一：

[肽-CO-A-X-B-]n载体(I)

其中：

●“肽-CO”表示纤维蛋白原结合肽或纤维蛋白原结合前体肽以及位于肽的羧基末端的主链α-羰基基团；

●“-A-X-B-”表示非肽间隔基，其中A是直接共价连接至肽的主链α-羰基基团的非肽间隔基的第一连接基，X是间隔基基团，并且B是共价连接至载体的非肽间隔基的第二连接基；并且

●n>1，并且因此指示多个纤维蛋白原结合肽或纤维蛋白原结合前体肽共价连接至载体。

优选地，X合适地为式-(CH

在一种形式中，连接基A包含-NH-基团，其与肽的主链α-羰基基团一起形成酰胺键。优选地，连接基A合适地包含式—-CH

—NH—(CH

其中a＝1-20，优选1-15、1-10、1-5或2-4。

优选地，连接基B不包含二硫键。优选地，连接基B(和非肽间隔基的剩余部分)不包含多于一个环状部分。优选地，连接基B包含硫醚键。此类键比二硫键更稳定。

密封构件可以是贴片、粉末、糊剂、明胶、喷雾剂、泡沫或液体的形式。密封构件的合适示例包括EviThrom局部人凝血酶、具有凝血酶的

在一种形式中，硬脑膜组织可位于患者的颅骨和脊髓的腰椎部分之间，诸如在患者的颅骨下方或在患者的脊髓的腰椎部分中。

有利地，注射到所述硬脑膜空间中的纤维蛋白原的量可足以将CSF流体中纤维蛋白原的局部体积浓度提高到至少约0.75mg/mL，诸如约0.75mg/mL至约3mg/mL。虽然可以使用更高的浓度，但是几乎没有获得附加有益效果。硬脑膜空间内的“局部体积”可为约5mL至约20mL。

如图2中所示，本公开还涉及用于堵塞CSF渗漏部位的试剂盒，包括含有含纤维蛋白原的溶液的注射器100和可滑动地设置在所述注射器的针上的贴片400，所述贴片含有纤维蛋白原聚合剂。将注射器针插入硬脑膜组织200中允许将含纤维蛋白原的溶液注射到硬脑膜空间中，并且在该位置处施加贴片400以密封由针造成的缺陷以防止CSF渗漏。

在一种形式中，纤维蛋白原聚合剂可选自凝血酶、具有因子XIII的凝血酶和类凝血酶，诸如存在于蛇毒中的那些，如上文更详细描述的。

在另一种形式中，纤维蛋白原聚合剂可以是纤维蛋白原结合肽或纤维蛋白原结合前体肽，如上文更详细描述的。

实施例

以下实施例示出本公开的原理和实践，但不限于此。

执行研究以评估可用于当前公开的方法中的不同浓度的纤维蛋白原的影响。该模型利用硬脑膜作为组织基质，并且硬脑膜下面的流体是具有不同浓度纤维蛋白原的盐水。缺陷是硬脑膜中1mm直径的穿孔，并且将用凝血酶冻干的

表

根据本公开的方法和试剂盒的另外的例示性非排他性示例在以下所枚举的段落中呈现。在本公开的范围内，本文所述方法的单个步骤(包括在以下所枚举的段落中)可另外或替代地称为用于执行所述动作的“步骤”。

PCT1.一种用于停止脑脊液(CSF)渗漏的方法，包括：将施用器穿透并穿过硬脑膜组织以进入硬脑膜内部空间；从所述施用器将含纤维蛋白原的溶液注射到所述硬脑膜空间中；将含有纤维蛋白原聚合剂的密封构件施加到硬脑膜组织的外表面上，以及通过使所注射的含纤维蛋白原的溶液与所述纤维蛋白原聚合剂接触来形成聚合的纤维蛋白原或聚合的纤维蛋白凝块。

PCT2.根据段落PCT1所述的方法，其中所述纤维蛋白原聚合剂选自凝血酶、具有因子XIII的凝血酶和类凝血酶，诸如存在于蛇毒中的那些。

PCT3.根据段落PCT1所述的方法，其中所述纤维蛋白原聚合剂是纤维蛋白原结合肽或纤维蛋白原结合前体肽。

PCT4.根据任一前述段落所述的方法，其中所述密封构件为贴片、粉末、糊剂、明胶、喷雾剂、泡沫或液体的形式。

PCT5.根据任一前述段落所述的方法，其中在施加所述密封构件之前将所述纤维蛋白原注射到所述硬脑膜空间中。

PCT6.根据任一前述段落所述的方法，其中在将所述纤维蛋白原注射到所述硬脑膜空间中之前施加所述密封构件。

PCT7.根据任一前述段落所述的方法，其中所述硬脑膜组织位于患者的颅骨下方。

PCT8.根据任一前述段落所述的方法，其中所述硬脑膜组织位于患者的脊髓的腰椎部分中。

PCT9.根据任一前述段落所述的方法，其中所述硬脑膜组织位于患者的颅骨和脊髓的腰椎部分之间。

PCT10.根据任一前述段落所述的方法，其中注射到所述硬脑膜空间中的纤维蛋白原的量足以将CSF流体中纤维蛋白原的局部体积浓度提高到至少约0.75mg/mL。

PCT11.根据任一前述段落所述的方法，其中注射到所述硬脑膜空间中的纤维蛋白原的量足以将局部体积的CSF流体中的纤维蛋白原的浓度提高到约0.75mg/mL至约3mg/mL。

PCT12.根据任一前述段落所述的方法，其中所述含纤维蛋白原的溶液不含凝血酶。

PCT13.根据任一前述段落所述的方法，其中将所述纤维蛋白原注射到所述硬脑膜组织中的缺陷附近的硬脑膜空间中。

PCT14.一种用于堵塞CSF渗漏部位的试剂盒，包括：注射器，所述注射器含有含纤维蛋白原的溶液；以及贴片，所述贴片可滑动地设置在所述注射器的针上，所述贴片含有纤维蛋白原聚合剂。

PCT15.根据段落PCT14所述的试剂盒，其中所述纤维蛋白原聚合剂选自凝血酶、具有因子XIII的凝血酶和类凝血酶，诸如存在于蛇毒中的那些。

PCT16.根据段落PCT14所述的试剂盒，其中所述纤维蛋白原聚合剂是纤维蛋白原结合肽或纤维蛋白原结合前体肽。

工业实用性

本文所公开的系统和方法适用于医疗装置和保健行业。

据信，以上所述的公开内容涵盖具有独立实用性的多个不同实施方案。虽然已经以其优选形式公开了这些中的每一者，但是本文所公开和示出的本发明的具体实施方案不应被视为是限制性的，因为许多变型是可能的。本实施方案的主题包括本文所公开的各种元件、特征、功能和/或特性的所有新颖且不明显的组合和子组合。类似地，如果权利要求引用“一个”或“第一”元件或其等同物，则此类权利要求应被理解为包括一个或多个此类元件的掺入，既不需要也不排除两个或更多个此类元件。

据信以下权利要求特别指出了涉及所公开的实施方案之一并且是新颖且不明显的某些组合和子组合。以特征、功能、要素和/或特性的其它组合和子组合体现的形式可通过对本权利要求的修改或在本申请或相关申请中提出新权利要求来要求保护。无论是针对不同实施方案还是针对同一实施方案，这些修正或新的权利要求，无论是不同的、更广泛的、更窄的，还是在范围上与原始权利要求相同的，均被视为包括在本公开的实施方案的主题内。