一种哇喔林药物分子及其制备方法

技术领域

本发明属于喹喔啉药物分子的合成，尤其涉及一种哇喔林药物分子及其制备方法。

背景技术

喹喔啉化合物是一类十分重要的杂环化合物，在许多领域有广泛的应用。例如：喹喔啉化合物具有消炎和杀菌作用、可作为抗生素和杀虫剂、应用于农业领域可作为除草剂等；喹喔啉化合物也具有非常重要的生物活性和药学特性，可用于抗病毒和抗癌药物。

但目前被开发出来用于合成喹喔啉药物分子的合成方法很少，已报导的有限方法主要使用多步反应、借助交叉偶联方法来获得。具有合成步骤长、总收率低、合成效率差等不足。

发明内容

为了解决现有技术中的技术问题，本发明提供了一种哇喔林药物分子及其制备方法。该制备方法通过钴盐作为催化剂，加入氧化剂，利用邻苯二胺和含炔基药物分子作为起始原料，在温和的反应条件下合成喹喔啉药物分子。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种哇喔林药物分子的制备方法，包括：以钴盐作为催化剂，将含炔基药物分子、邻苯二胺化合物、氧化剂和有机溶剂混合后，加热进行反应；

其中，所述含炔基药物分子选自甲戊炔醇、左炔诺孕酮、乙炔雌二醇、利奈孕醇、去氧孕烯、美雌醇、4-炔基喹啉、双炔失碳酯、4,5-二氢-5α-甲氧基D-(-)-炔诺孕酮、17α-炔基二氢睾丸酮、或3β-5α-四氢炔诺酮的任意一种或多种。

优选地，所述钴盐、含炔基药物分子、邻苯二胺化合物的摩尔比为1-100:1-6000:1-2000。

进一步优选地，为了提高产物收益率，所述钴盐、含炔基药物分子、邻苯二胺化合物的摩尔比为1-50:1-3000:1-1000。

进一步优选地，为了提高产物收益率，所述钴盐、含炔基药物分子、邻苯二胺化合物的摩尔比为1-10:1-300:1-100。

优选地，所述钴盐的摩尔百分比浓度为1-50mol％。

优选地，为了提高收益率，所述制备方法中的反应温度为20-120℃，进一步地，反应温度为50-100℃，更进一步地，反应温度为70℃。

优选地，所述钴盐选自氧化钴CoO、三氧化二钴Co

优选地，所述邻苯二胺化合物选自1,2-苯二胺、3-甲基-1,2-苯二胺、4-甲基-1,2-苯二胺、3-甲氧基-1,2-苯二胺、4-甲氧基-1,2-苯二胺、3-乙基-1,2-苯二胺、4-乙基-1,2-苯二胺、3-叔丁基-1,2-苯二胺、4-叔丁基-1,2-苯二胺、3-氟-1,2-苯二胺、4-氟-1,2-苯二胺、3-氯-1,2-苯二胺、4-氯-1,2-苯二胺、3-溴-1,2-苯二胺、4-溴-1,2-苯二胺、3-三氟甲基-1,2-苯二胺、4-三氟甲基-1,2-苯二胺、3-甲酸甲酯-1,2-苯二胺、4-甲酸甲酯-1,2-苯二胺、3-氰基-1,2-苯二胺、4-氰基-1,2-苯二胺、3-氰基-1,2-苯二胺、4-氰基-1,2-苯二胺、4,5-二甲基-1,2-苯二胺、或4,5-二氯-1,2-苯二胺中的任意一种或多种。

优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、叔戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或多种。

优选地，所述氧化剂选自1,4-苯醌、四氯对苯醌、叔丁基过氧化氢、过氧化二苯甲酰、过硫酸钠、过硫酸钾，醋酸铜、碳酸银、氧化银、醋酸银、氧气或空气中的任意一种或多种。

优选地，所述氧化剂为氧气。

基于相同的发明构思，一种哇喔林药物分子，所述哇喔林药物分子是由上述哇喔林药物分子的制备方法得到的。

本发明由于采用以上技术方案，使其与现有技术相比具有以下的优点和积极效果：

第一、本发明首次以钴盐为催化剂，通过添加氧化剂，以邻苯二胺化合物和含炔基药物分子为起始原料，合成喹喔啉药物分子，合成方法简单；

第二、本发明的制备方法的起始化合物兼容性宽泛，条件温和，合成产率高；

第三、本发明所用的催化剂、氧化剂是商品化的化学试剂，具有收率高、操作简单、原料廉价易得等诸多优点；

第四、本发明的制备方法具有制备路线短、底物的普适性好、反应条件温和、合成产率高、使用的原料和催化剂简单易得等优点，具有大批量生产的潜力，有望推向市场。

附图说明

图1为本发明哇喔林药物分子化合物的合成路线图；

图2a为实施例1喹喔啉药物分子1的氢谱核磁谱图；

图2b为实施例1喹喔啉药物分子1的碳谱核磁谱图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例对本发明提出的一种哇喔林药物分子及其制备方法作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。

将喹喔啉化合物与另外一个具有生物活性的药物分子连接，是一种简洁且有效的制备喹喔啉药物分子的合成方法，但目前被开发出来用于合成喹喔啉药物分子的合成方法很少。进一步地，将喹喔啉化合物与另外一个具有生物活性的药物分子直接连接，对于药物分子与其他化合物合成，行业内普遍知晓有一个技术难点，主要是药物分子具有很复杂的官能团，因此将药物分子与其他化合物反应，具有很多反应性位点，具有非常大的挑战性，目前还有没有将喹喔啉化合物与药物分子直接相连的相关报道。尤其是通过加入少量的廉价且环境友好的催化剂，在温和的反应条件下，通过一步反应，直接连接喹喔啉化合物与生物活性的药物分子，制备成新的喹喔啉药物分子的方法尚未见报道。

本发明采用低成本的钴盐作为催化剂，将邻苯二胺化合物、含炔基药物分子和有机溶剂、氧化剂混合，加热进行反应即可得到喹喔啉药物分子。

参看图1，一种喹喔啉药物分子的制备方法，所述制备方法包括：以钴盐作为催化剂，将含炔基药物分子、邻苯二胺化合物、氧化剂和有机溶剂混合后，加热进行反应；

其中，所述含炔基药物分子选自甲戊炔醇、左炔诺孕酮、乙炔雌二醇、利奈孕醇、去氧孕烯、美雌醇、4-炔基喹啉、双炔失碳酯、4,5-二氢-5α-甲氧基D-(-)-炔诺孕酮、17α-炔基二氢睾丸酮、或3β-5α-四氢炔诺酮的任意一种或多种。

优选地，所述钴盐、含炔基药物分子、邻苯二胺化合物的摩尔比为1-100:1-6000:1-2000，进一步优选地摩尔比为1-50:1-3000:1-1000，更进一步优选地摩尔比为1-10:1-300:1-100。

优选地，所述钴盐的摩尔百分比浓度为1-50mol％。

优选地，所述制备方法中的反应温度为20-120℃，进一步地，反应温度为50-100℃，更进一步地，反应温度为70℃，可采用油浴加热。

优选地，所述钴盐选自氧化钴CoO、三氧化二钴Co

优选地，所述邻苯二胺化合物选自1,2-苯二胺、3-甲基-1,2-苯二胺、4-甲基-1,2-苯二胺、3-甲氧基-1,2-苯二胺、4-甲氧基-1,2-苯二胺、3-乙基-1,2-苯二胺、4-乙基-1,2-苯二胺、3-叔丁基-1,2-苯二胺、4-叔丁基-1,2-苯二胺、3-氟-1,2-苯二胺、4-氟-1,2-苯二胺、3-氯-1,2-苯二胺、4-氯-1,2-苯二胺、3-溴-1,2-苯二胺、4-溴-1,2-苯二胺、3-三氟甲基-1,2-苯二胺、4-三氟甲基-1,2-苯二胺、3-甲酸甲酯-1,2-苯二胺、4-甲酸甲酯-1,2-苯二胺、3-氰基-1,2-苯二胺、4-氰基-1,2-苯二胺、3-氰基-1,2-苯二胺、4-氰基-1,2-苯二胺、4,5-二甲基-1,2-苯二胺、或4,5-二氯-1,2-苯二胺中的任意一种或多种。

优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、叔戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或多种。进一步优选地，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，用1，2-二氯乙烷作为有机溶剂可得到更高的产物产率。

优选地，所述氧化剂选自1,4-苯醌、四氯对苯醌、叔丁基过氧化氢、过氧化二苯甲酰、过硫酸钠、过硫酸钾，醋酸铜、碳酸银、氧化银、醋酸银、氧气或空气中的任意一种或多种。进一步优选在氧气气氛下加热反应得到目标化合物，在氧气气氛下反应得到的产物产率最高。

实施例1

喹喔啉药物分子1的合成，其结构式为：

制备方法一：在反应管中，氧气氛围下加入4.4mg溴化钴、58.9mg甲戊炔醇、21.6mg邻苯二胺化合物和2.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于60℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品21.0mg，产率52％。

制备方法二：在反应管中，氧气氛围下加入3.5mg醋酸钴、58.9mg甲戊炔醇、21.6mg邻苯二胺化合物和2.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于60℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品8.9mg，产率22％。

制备方法三：在反应管中，氧气氛围下加入4.4mg溴化钴、58.9mg甲戊炔醇、21.6mg邻苯二胺化合物和2.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品23.5mg，产率58％。

制备方法四：在反应管中，氧气氛围下加入4.4mg溴化钴、58.9mg甲戊炔醇、21.6mg邻苯二胺化合物和2.0mLTHF。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品16.2mg，产率40％。

制备方法五：在反应管中，氧气氛围下加入4.4mg溴化钴、58.9mg甲戊炔醇、21.6mg邻苯二胺化合物、50mg 4A分子筛(进一步优化反应条件)和2.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品25.5mg，产率63％。

产物核磁表征的结果为：

产物核磁图谱请见图2a和图2b。

实施例2

喹喔啉药物分子2的合成，其结构式为：

制备方法如下：在反应管中，氧气氛围下加入4.4mg溴化钴、187.5mg左炔诺孕酮、21.6mg邻苯二胺化合物、50mg 4A分子筛和2.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品30.1mg，产率36％。

产物核磁表征的结果为：

实施例3

喹喔啉药物分子3的合成，其结构式为：

制备方法如下：在反应管中，氧气氛围下加入4.4mg溴化钴、118.6mg乙炔雌二醇、21.6mg邻苯二胺化合物、50mg4A分子筛和2.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品46.7mg，产率58％。

产物核磁表征的结果为：

实施例4

喹喔啉药物分子4的合成，其结构式为：

制备方法如下：在反应管中，氧气氛围下加入4.4mg溴化钴、91.9mg 4-甲基苯乙炔、21.6mg邻苯二胺化合物、50mg 4A分子筛和2.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品14.4mg，产率28％。

产物核磁表征的结果为：

实施例5

喹喔啉药物分子5的合成，其结构式为：

制备方法如下：在反应管中，氧气氛围下加入2.2mg溴化钴、56.9mg利奈孕醇、10.8mg邻苯二胺化合物、25mg 4A分子筛和2.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品29.7mg，产率76％。

产物核磁表征的结果为：

实施例6

喹喔啉药物分子6的合成，其结构式为：

制备方法如下：在反应管中，氧气氛围下加入1.1mg溴化钴、31.0mg去氧孕烯、5.4mg邻苯二胺化合物、12.5mg 4A分子筛和1.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品14.7mg，产率71％。

产物核磁表征的结果为：

实施例7

喹喔啉药物分子7的合成，其结构式为：

制备方法如下：在反应管中，氧气氛围下加入1.1mg溴化钴、31.0mg美雌醇、5.4mg邻苯二胺化合物、12.5mg 4A分子筛和1.0mL 1，2-二氯乙烷。放置于70℃油浴中反应24个小时。提纯处理得到纯品11.4mg，产率55％。

产物核磁表征的结果为：

上述实施例中的提出处理为：反应结束后，用少量乙酸乙酯淬灭反应，将反应液通过硅藻土简单过滤，收集滤液，旋干溶剂，将残渣用柱层析分离得到纯品。

本发明使用钴盐作为催化剂，将邻苯二胺化合物、含炔基药物分子和有机溶剂混合，在温和的反应条件下，高收率地得到喹喔啉药物分子。本发明所用的催化剂、氧化剂、起始原料均是商品化的化学试剂，具有收率高、操作简单、原料易得等优点。

上面结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式。即使对本发明做出各种变化，倘若这些变化属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则仍落入在本发明的保护范围之中。