杂环化合物

技术领域

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别地涉及用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经系统变性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂。

背景技术

内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物作用的脂质信号。它们调控多种生理过程，包括神经炎症、神经系统变性疾病和组织再生(Iannotti,F.A.等人，Prog.in Lipid Res.2016,62,107)。在大脑中，主要的内源性大麻素2-花生四烯酰甘油(2-AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并由单酰基甘油脂肪酶(MAGL)水解。MAGL可水解85％的2-AG；剩余15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura,D.K.等人，Science2011,334,809)。MAGL在整个大脑和大多数脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞)中表达(Chanda,P.K.等人，Mol.Pharmacol.2010,78,996；Viader,A.等人，Cell.Rep.2015，12，798)。2-AG水解形成花生四烯酸(AA)，即前列腺素(PG)和白三烯(LT)的前体。炎症组织中的AA氧化代谢增加。炎症过程涉及花生四烯酸氧合作用的两个主要酶反应途径，即产生PG的环氧合酶和产生LT的5-脂氧合酶。在炎症过程中形成的各种环氧化酶产物中，PGE2是最重要的产物之一。已在炎症部位(例如在神经系统变性疾病患者的脑脊液中)检测到这些产物，并且认为这些产物助长了炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL(Mgll-/-)的小鼠的神经系统中的2-AG水解酶活性显著降低，而2-AG水平升高，而其他含花生四烯酸的磷酸脂和中性脂类(包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide,AEA)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，衍生自AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸(包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓素B2(TXB2))的水平则大大降低。磷脂酶A

神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些疾病包括但不限于神经系统变性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫和精神障碍诸如焦虑症和偏头痛)。在大脑中，类花生酸和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)导致脑部类花生酸产生稳定的时间依赖性升高，该现象在Mgll-/-小鼠中明显减弱。LPS治疗还引起促炎性细胞因子(包括白细胞介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)(在Mgll-/-小鼠中被抑制)普遍升高。

神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药在临床前模型中可抑制神经胶质细胞的活化以及疾病(包括阿尔茨海默病和多发性硬化症)的进展(Lleo,A.,Cell.Mol.Life Sci.2007,64,1403)。重要的是，MAGL活性的遗传和/或药理破坏也阻断LPS诱导的大脑中小胶质细胞的活化(Nomura,D.K.等人，Science 2011,334,809)。

此外，在多种神经系统变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症)的动物模型中，证明MAGL活性的遗传和/或药理破坏具有保护作用。例如，不可逆的MAGL抑制剂已广泛应用于神经炎症和神经系统变性疾病的临床前模型中(Long,J.Z.等人，Nat.Chem.Biol.2009,5,37)。全身注射此类抑制剂可重现大脑中的Mgll-/-小鼠表型，包括2-AG水平增加、AA水平下降及相关的类花生酸生成，并且防止LPS诱导神经炎症后发生细胞因子生成和小胶质细胞活化(Nomura,D.K.等人，Science 2011,334,809)，完全确认MAGL是一种药物靶点。

随着MAGL活性发生遗传和/或药理破坏，大脑中MAGL天然底物2-AG的内源性水平升高。据报道，2-AG对疼痛表现出有益的作用，例如对小鼠具有镇痛作用(Ignatowska-Jankowska,B.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2015,353,424)，并且对精神障碍(例如慢性应激模型中的抑郁症)也具有有益的作用(Zhong,P.等人，Neuropsychopharmacology 2014,39,1763)。

此外，少突胶质细胞(OL)、中枢神经系统的髓鞘细胞及其前体(OPC)在其膜上表达大麻素受体2(CB2)。2-AG是CB1和CB2受体的内源性配体。据报道，大麻素和MAGL的药理抑制作用两者均减弱OL和OPC的兴奋性中毒发作弱点，因此可能具有神经保护作用(Bernal-Chico,A.等人，Glia 2015,63,163)。此外，MAGL的药理抑制增加小鼠脑部中髓鞘OL的数量，表明MAGL抑制作用可促进体内髓鞘OL中OPC的分化(Alpar,A.等人，Nat.Commun.2014,5,4421)。在进行性多发性硬化症的小鼠模型中，经证明MAGL的抑制作用还可促进髓鞘再生和机能恢复(Feliu,A.等人，J.Neurosci.2017,37,8385)。

此外，近年来，代谢尤其是脂质代谢在癌症研究中受到高度重视。研究人员认为，从头合成脂肪酸在肿瘤发展中具有重要作用。许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、诱导细胞凋亡和抗转移作用。MAGL作为脂质代谢和内源性大麻素系统中重要的分解酶，并且作为基因表达特征的组成部分，影响肿瘤发生(包括在胶质母细胞瘤中)的不同方面(Qin,H.等人，Cell Biochem.Biophys.2014,70,33；Nomura,D.K.等人，Cell2009,140,49；Nomura,D.K.等人，Chem.Biol.2011,18,846；Jinlong,Y.等人，Nat.Commun.2020,11,2978)。

内源性大麻素系统还参与许多胃肠道生理和生理病理作用(Marquez,L.等人，PLoS One 2009,4,e6893)。所有这些影响主要经由大麻素受体(CBR)、CB1和CB2驱动。CB1受体存在于动物和健康人的整个GI道中，尤其是在肠神经系统(ENS)和上皮衬里以及结肠壁中血管的平滑肌细胞中(Wright,K.等人，Gastroenterology 2005,129,437；Duncan,M.等人，Aliment.Pharmacol.Ther.2005,22,667)。CB1的活化产生止吐、蠕动抑制和抗炎效应，并且有助于调控疼痛(Perisetti,A.等人，Ann.Gastroenterol.2020,33,134)。CB2受体在免疫细胞(诸如浆细胞和巨噬细胞)以及GI道的固有层中表达(Wright,K.等人，Gastroenterology 2005,129,437)，并且主要在与炎症性肠病(IBD)相关的人结肠组织的上皮上表达。CB2的活化通过减少促炎细胞因子发挥抗炎作用。UC患者结肠组织中的MAGL表达增加(Marquez,L.等人，PLoS One 2009,4,e6893)，并且IBD患者血浆中的2-AG水平增加(Grill,M.等人，Sci.Rep.2019，9，2358)。几项动物研究证实了MAGL抑制剂对IBD的对症治疗的潜力。MAGL抑制经由CB1/CB2 MoA来预防TNBS诱导的小鼠结肠炎并且减少局部循环炎症标志物(Marquez,L.等人，PLoS One 2009,4,e6893)。此外，MAGL抑制经由CB1驱动的MoA来改善肠壁完整性和肠道通透性(Wang,J.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2020,525,962)。

总之，抑制MAGL的作用和/或活化是一种治疗或预防神经炎症、神经系统变性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、炎症性肠病、腹痛以及与肠易激综合征相关的腹痛的有前景的全新治疗策略。此外，抑制MAGL的作用和/或活化是提供神经保护和髓鞘再生的有前景的全新治疗策略。因此，对新型MAGL抑制剂存在未得到满足的迫切的医疗需求。

发明内容

在第一方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药用盐，

其中B、C、L、X、Y、R

在一个方面，本发明提供制备本文所述的式(I)化合物或其药用盐的方法。

在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其根据本文所述的方法制备。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。

在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐或本文所述的药物组合物用于抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的用途。

在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐或本文所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经系统变性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。

在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐或本文所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。

具体实施方式

定义

结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。

术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基。在一些优选实施例中，烷基基团含有1至6个碳原子(“C

术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另外指明，否则烷氧基基团含有1至12个碳原子。在一些优选实施例中，烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C

术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。

如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“C

如本文所用，术语“杂环基”和“杂环烷基”在本文中可互换使用，并且是指具有3个至14个环原子、优选3个至10个环原子、更优选3个至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环环体系，其中所述环原子中的1个、2个或3个环原子为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基和噁唑烷基。杂环基基团的一些优选但非限制性实例包括氮杂环丁烷基、2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、吡咯烷基和噁唑烷基。

术语“芳基”是指具有总共6至14个环成员(“C

术语“杂芳基”是指单价或多价单环或双环环体系，其总共具有5至14个环成员，优选地具有5至12个环成员，并且更优选地具有5至10个环成员，其中该体系中的至少一个环为芳香环，并且该体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含独立地选自O、S和N的1个、2个、3个或4个杂原子的5元至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含独立地选自O、S和N的1个至2个杂原子的5元至10元杂芳基。杂芳基的一些优选但非限制性实例包括噻唑基(例如，噻唑-2-基)；噁唑基(例如，噁唑-2-基)；5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基；1,2,4-噁二唑-5-基；吡啶基(例如，2-吡啶基)；嘧啶基(例如，嘧啶-2-基)；吡唑基(例如，吡唑-1-基)；吡嗪基；三唑基；咪唑基(例如，咪唑-1-基)；苯并噁唑基(例如，苯并噁唑-2-基)和噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基。杂芳基的一些优选但非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和三唑基。

应理解，杂环或杂芳环可在任何杂原子或碳原子处附接至其侧基，导致稳定的结构，并且任何环原子可以任选地被取代。

术语“羟基”是指–OH基团。

术语“氰基”是指–CN(腈)基团。

术语“氧代”是指基团＝O。

术语“氨基甲酰基”是指基团–C(O)NH

术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例为三氟甲基(CF

术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的特别优选但非限制性实例包括三氟甲氧基(OCF

术语“芳基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的芳基基团。芳基氧基的一个优选但非限制性的实例为苯氧基。

术语“环烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的环烷基基团。环烷氧基一个优选但非限制性的实例是吡环丙氧基。

术语“杂芳基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的杂芳基基团。杂芳氧基一个优选但非限制性的实例是吡啶氧基(例如2-吡啶氧基、3-吡啶氧基或4-吡啶氧基)。

术语“杂环氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的杂环基基团。杂环基氧基的优选但非限制性实例是噁唑烷基氧基、吡咯烷基氧基和氮杂环丁基氧基。

术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐为盐酸盐。

如本文所用，术语“保护基团”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点上选择性发生化学反应的基团。保护基团可在适当的点被去除。示例性保护基团是氨基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基及其在有机合成中的应用描述于例如以下文献中：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，《Protective Groups in Organic Chemistry》，第5版，2014，John Wiley&Sons，New York。

如本文所用，术语“脲形成剂”是指能够使得第一胺转化为以下物质的化合物，该物质可与第二胺反应，从而形成脲衍生物。脲形成剂的非限制性实例包括碳酸双(三氯甲酯)、光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯酯)和1,1'-羰基二咪唑(CDI)。在Sartori,G.等人，Green Chem.2000,2,140中描述的脲形成剂以引用方式并入本文。

式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。在一个优选实施例中，根据本发明的式(I)化合物分别是如本文所述的式(Ia)或(Ib)的顺式对映异构体。

根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。

缩写“MAGL”是指单酰基甘油脂肪酶。术语“MAGL”和“单酰基甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。

如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种其临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。

如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。

如本文所用，术语“神经炎症”涉及神经组织的急性和慢性炎症，该神经组织为神经系统的两个部分的主要组织成分；中枢神经系统(CNS)的脑和脊髓以及周围神经系统(PNS)的分支周围神经。慢性神经炎症与神经系统变性疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症相关联。急性神经炎症通常在中枢神经系统受伤后立即发生，例如，由创伤性脑损伤(TBI)引起。

如本文所用，术语“创伤性脑损伤”(“TBI”，也称为“颅内损伤”)涉及因外部机械力诸如快速加速或减速、冲击、冲击波或弹丸穿透而造成的脑损伤。

如本文所用，术语“神经系统变性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)相关的疾病。神经系统变性疾病的实例包括但不限于多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

如本文所用，术语“精神障碍”(也称为精神病或精神疾病)涉及可能引起痛苦或生活能力差的行为或精神模式。此类特征可能是持续的、复发的或缓和的，也可能是单个事件。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁症。

如本文所用，术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于感受伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经病性疼痛(包括化疗诱导的神经病变)、幻痛和精神性疼痛。疼痛的一个特定实例是神经病性疼痛，其由影响到涉及身体感觉的神经系统(即躯体感觉系统)的任何部分的损伤或疾病引起。在一个实施例中，“疼痛”是由于截肢或开胸手术引起的神经病性疼痛。在一个实施例中，“疼痛”是化疗诱导的神经病变。

如本文所用，术语“神经毒性”是指神经系统的毒性。这种情况发生于暴露于天然或人造有毒物质(神经毒素)时，这些物质改变神经系统的正常活动，从而对神经组织造成损伤。神经毒性的实例包括但不限于因暴露于化疗、放射治疗、药物疗法、药物滥用和器官移植中所用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然物质而引起的神经毒性。

如本文所用，术语“癌症”是指特征在于因异常失控的细胞(此类细胞为“癌细胞”)的生长而导致赘生物或肿瘤存在的疾病。如本文所用，术语癌症明确地包括但不限于肝细胞癌、结肠癌和卵巢癌。

如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。

本发明的化合物

在第一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物

或其药用盐，其中：

X选自O、NH、N(C

X和Y一起形成基团–CR

m和n各自独立地为选自0和1的整数；

R

L选自共价键、SO

L

A选自C

B为包含1个至2个氮原子的4元至10元杂环；

C是

(i)包含独立地选自N、S和O的1个至3个杂原子的5元至6元杂环；

(ii)包含独立地选自N、S和O的1个至3个杂原子的5元至6元杂芳基；或

(iii)C

D选自C

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

X选自O、NH、N(C

X和Y一起形成基团–CR

m和n各自独立地为选自0和1的整数；

L选自共价键、SO

L

A选自

B选自

C选自

D选自C

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

R

X选自O、NH、N(C

X和Y一起形成基团–CR

m和n各自独立地为选自0和1的整数；

L选自共价键、–CHR

A选自C

B为包含1个至2个氮原子的4元至10元杂环；

C是

(i)包含独立地选自N、S和O的1个至3个杂原子的5元至6元杂环；

(ii)包含独立地选自N、S和O的1个至3个杂原子的5元至6元杂芳基；或

(iii)C

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中环B选自：

在优选实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中环B选自：

在特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中环B为

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中环C选自：

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中环C选自：

在优选实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中环C为

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物

其中C、L和R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

R

X选自O、NH、N(C

Y为(CH

m和n各自独立地为选自0和1的整数；

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

R

X选自N(C

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；且

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

R

X选自N-甲基和(CH

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；且

R

在另一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中：

R

X为(CH

Y为(CH

m和n均为0；并且

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

L选自共价键、–CHR

L

A选自C

D选自C

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

L选自共价键、–CHR

L

D选自C

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

L选自共价键、–CHR

L

D选自：

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

R

L选自共价键、–CHR

A选自C

R

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

R

L选自共价键、–CHR

L

A选自C

D选自C

R

R

R

R

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

R

L选自共价键、–CHR

L

A选自

D选自：

R

R

R

R

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

L选自共价键和–CH

A为C

R

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

R

L选自共价键、–CHR

L

A选自

D选自：

R

R

R

R

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

L选自共价键和–CH

A是苯基；

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

B为包含1个至2个氮原子的4元至9元杂环；且

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

B为包含1个至2个氮原子的4元至8元杂环；且

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

B选自

/>

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

B为氮杂环丁烷基；且

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

C是

(i)包含独立地选自N、S和O的1个至2个杂原子的5元至6元杂环；或

(ii)包含1个至3个氮原子的5元至6元杂芳基；

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

C选自

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

C是

(i)包含独立地选自N和O的1个至2个杂原子的5元杂环；或

(ii)包含3个氮原子的5元杂芳基；

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

C选自吡咯烷基、噁唑烷基和三唑基；

R

R

在另一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中：

C选自

/>

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自O、NH、N(C

Y为(CH

m和n各自独立地为选自0和1的整数；

C是

(i)包含独立地选自N、S和O的1个至2个杂原子的5元至6元杂环；或

(ii)包含1个至3个氮原子的5元至6元杂芳基；

R

R

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自N(C

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；

C是

(i)包含独立地选自N和O的1个至2个杂原子的5元杂环；或

(ii)包含3个氮原子的5元杂芳基；

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自N(甲基)和(CH

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；

C选自吡咯烷基、噁唑烷基和三唑基；

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自O、NH、N(C

Y为(CH

m和n各自独立地为选自0和1的整数；

L选自共价键、–CHR

L

A选自C

B为包含1个至2个氮原子的4元至9元杂环；

C是

(i)包含独立地选自N、S和O的1个至2个杂原子的5元至6元杂环；或

(ii)包含1个至3个氮原子的5元至6元杂芳基；

D选自C

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自N(C

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；

L选自共价键、–CHR

L

A选自C

B为包含1个至2个氮原子的4元至9元杂环；

C是

(i)包含独立地选自N和O的1个至2个杂原子的5元杂环；或

(ii)包含3个氮原子的5元杂芳基；

D选自C

R

R

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自O、NH、N(C

Y为(CH

m和n各自独立地为选自0和1的整数；

L选自共价键、–CHR

L

A选自

B选自

C选自

D选自：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自N(C

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；

L选自共价键、–CHR

L

A选自

B选自

/>

C选自

D选自：

R

R

R

R

R

R

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自N(甲基)和(CH

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；

L选自共价键、–CHR

L

A选自苯基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基；

B选自

C选自

D选自苯基、环丙基、螺[3.3]庚烷-2-基、环丁基、环己基、2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基；

R

R

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自O、NH、N(C

Y为(CH

m和n各自独立地为选自0和1的整数；

L选自共价键、–CHR

A选自C

B为包含1个至2个氮原子的4元至8元杂环；

C是

(i)包含独立地选自N、S和O的1个至2个杂原子的5元至6元杂环；或

(ii)包含1个至3个氮原子的5元至6元杂芳基；

R

R

R

R

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自N(C

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；

L选自共价键和–CH

A为C

B为氮杂环丁烷基；

C是

(i)包含独立地选自N和O的1个至2个杂原子的5元杂环；或

(ii)包含3个氮原子的5元杂芳基；

R

R

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，或其药用盐，其中：

X选自N(甲基)和(CH

Y为(CH

m为0；

n为选自0和1的整数；

L选自共价键和–CH

A是苯基；

B为氮杂环丁烷基；

C选自吡咯烷基、噁唑烷基和三唑基；

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其选自：

(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-[3-[3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-[3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-或(+)-5-[3-氧代-3-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-或(-)-5-[3-氧代-3-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-5-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-或(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮；

(+)-或(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮；

(-)-或(+)-5-甲基-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-或(-)-5-甲基-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-或(+)-5-[3-[3-[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮；

(+)-或(-)-5-[3-[3-[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮；

(4S)-4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4S)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4S)-4-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(2-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

1-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙烷-1-酮；

3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮；

3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(3-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮；

1-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-4-(1H-三唑-5-基)丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[6-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丁烷-1-酮；

1-[3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]-4-(1H-三唑-5-基)丁烷-1-酮；

外消旋-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

1-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-(1H-吡唑-5-基)丙烷-1-酮；

6-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-1H-吡啶-2-酮；

6-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]哌啶-2-酮；

(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吗啉-3-酮；

(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吗啉-3-酮；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[6-(2-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸2-(1H-三唑-5-基)乙酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

N-甲基-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]-3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-N-甲基-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

3-[4-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)苯基]-N-甲基-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

2-甲基-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

3-羟基-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

2-氟-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(N-甲基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-(5-叔丁基-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(苯磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

2-[4-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]苯基]磺酰基乙腈；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-(4-环己基磺酰基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

1-[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]环丁烷甲腈；

(4R)-4-[3-[3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-环丙基嘧啶-2-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-[4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-[4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

5-氯-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]氧基]苯甲酰胺；

(-)-或(+)-3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

(+)-或(-)-3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

(5S)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]硫代吗啉-3-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[N-(环丙基甲基)苯胺基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-(N-苯基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-(6-叔丁基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-[(5-甲氧基-2-吡啶基)-甲基-氨基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(N-甲基苯胺基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(4-异丙基-N-甲基-苯胺基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-[N-(环丙基甲基)苯胺基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[2-甲氧基乙基(3-吡啶基)氨基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[2-(2,2-二甲基丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[3-(甲基磺酰基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-(6-叔丁基磺酰基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(5-氯-3-甲基磺酰基-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(6-氯-4-甲基磺酰基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-甲基磺酰基-苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[2-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[4-甲基磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟甲基)环丁基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[7-(4-氟-2-甲基磺酰基-苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

N-[2-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；

(4R)-4-[3-[3-[5-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[2-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

2-[[2-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]甲基]苯磺酰胺；

N-[2-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[6-[(4-氟-2-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

N-[[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；

N-[[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；

(4R)-4-[3-[3-[6-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基-甲基-氨基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-(6-螺[3.3]庚烷-2-基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-(5-螺[3.3]庚烷-2-基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-1,2,4-噁二唑-3-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

5-氯-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]氧基]苯甲酸甲酯；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(2,2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[5-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[5-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基]吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[6-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[6-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[6-[(3-氟-5-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[6-(3-环丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[7-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[7-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

5-氯-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]氧基]苯甲酸甲酯；

顺式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

反式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

顺式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

反式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]-N-[(2-氧代噁唑烷-4-基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]咪唑烷-2-酮；

4-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]咪唑烷-2-酮；

4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮；

4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮；

(-)-或(+)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮；和

(+)-或(-)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮。

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其选自：

(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-[3-[3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-[3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-或(+)-5-[3-氧代-3-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-或(-)-5-[3-氧代-3-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-5-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(-)-或(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮；

(+)-或(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮；

(-)-或(+)-5-甲基-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-或(-)-5-甲基-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(R)-5-(3-(3-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-5-甲基吡咯烷-2-酮；

(S)-5-(3-(3-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-5-甲基吡咯烷-2-酮；与甲烷的复合物；

(S)-4-(3-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)噁唑烷-2-酮；

(R)-4-(3-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)噁唑烷-2-酮；

(S)-4-(3-氧代-3-(3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)噁唑烷-2-酮；

(R)-4-(3-氧代-3-(3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)噁唑烷-2-酮；

(S)-4-(3-(3-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)噁唑烷-2-酮；

(R)-4-(3-(3-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)噁唑烷-2-酮；

(R)-4-(3-氧代-3-(3-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)噁唑烷-2-酮；

(R)-4-(3-(3-((2-氟-4-(五氟-l6-硫基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)噁唑烷-2-酮；

(R)-4-(3-(6-(2,4-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-氧代丙基)噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(2-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

1-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙烷-1-酮；

3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮；

3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(3-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮；

1-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-4-(1H-三唑-5-基)丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[6-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丁烷-1-酮；

1-[3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]-4-(1H-三唑-5-基)丁烷-1-酮；

外消旋-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

1-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-(1H-吡唑-5-基)丙烷-1-酮；

6-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-1H-吡啶-2-酮；

6-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]哌啶-2-酮；

(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吗啉-3-酮；

(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吗啉-3-酮；

(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；

(R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[6-(2-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸2-(1H-三唑-5-基)乙酯；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

N-甲基-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]-3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-N-甲基-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

3-[4-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)苯基]-N-甲基-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

2-甲基-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

3-羟基-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

2-氟-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(N-甲基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-(5-叔丁基-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(苯磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

2-[4-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]苯基]磺酰基乙腈；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-(4-环己基磺酰基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

1-[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]环丁烷甲腈；

(4R)-4-[3-[3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-环丙基嘧啶-2-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-[4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-[4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

5-氯-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]氧基]苯甲酰胺；

(-)-或(+)-3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯；

(+)-或(-)-[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲基3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯；和

(5S)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]硫代吗啉-3-酮。

在优选实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其选自：

(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(2-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(N-甲基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[N-(环丙基甲基)苯胺基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-[N-(环丙基甲基)苯胺基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[5-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-[4-甲基磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟甲基)环丁基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-氧代-3-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮；和

顺式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮。

在优选实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其选自：

(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮；

(+)-5-[3-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮；

(R)-4-(3-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)噁唑烷-2-酮；

(R)-4-(3-氧代-3-(3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)噁唑烷-2-酮；

(R)-4-(3-(3-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)噁唑烷-2-酮；

(4R)-4-[3-[3-[4-(N-甲基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮；和

(4R)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮。

在一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是盐酸盐。在另一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物作为游离碱。

在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于

用较重的同位素诸如氘(即，

用正电子发射同位素(诸如

制备过程

在一个方面，本发明提供用于制备本文所述的式(I)化合物或其药用盐的方法。

本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。

如果起始物质、中间体或式(I)化合物中的一者含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，《Protective Groups in Organic Chemistry》，第5版，2014年，John Wiley&Sons,NewYork)。此类保护基可在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。

如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(I)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映体盐分离为相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(I)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(I)化合物。

本领域的技术人员将认识到，在式(I)化合物的合成中(如果不希望如此)将应用“正交保护基策略”，其允许每次裂解多个保护基而不影响分子中的其他保护基。正交保护的原理在本领域中众所周知，并且也描述于文献中(例如，Barany,G.,Merrifield,R.B.,J.Am.Chem.Soc.1977,99,7363；Waldmann,H.等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996,35,2056)。

本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。

更详细地讲，式(I)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：《Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations》，Richard C.Larock，第2版，1999,JohnWiley&Sons,New York。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。

如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。

以下缩写用于本文本：

AcOH＝乙酸，ACN＝乙腈，BINAP＝2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘，Bn＝苄基，Boc＝叔丁氧基羰基，CAS RN＝化学文摘登记号，Cbz＝苄氧基羰基，CDI＝1,1'-羰基二咪唑，DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫，DBU＝1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯，DCC＝N,N'-二环己基碳二亚胺，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜，DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺，EI＝电子轰击，ESI＝电喷雾电离，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，FG＝官能团，h＝小时，FA＝甲酸，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HBTU＝O-b苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲阳离子六氟磷酸盐，HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑，HPLC＝高效液相色谱，LG＝离去基团，LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，mCPBA＝间氯过氧苯甲酸，Me＝甲基，min＝分钟，mL＝毫升，MPLC＝中压液相色谱，MS＝质谱，n-BuLi＝正丁基锂，NEt

化合物IA(其中A、B、C、L、Y、R

方案1A

因此，中间体1可以与羧酸2a(G＝OH)的活化形式偶联或替代性地与羧酸酰氯2b(G＝Cl)偶联，以提供化合物IA(步骤a)。这种类型的酰胺与羧酸的偶联在文献中广泛描述并且可以通过使用偶联试剂(诸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T

替代性地，羧酸2a可以通过用例如亚硫酰氯或草酰氯处理，无溶剂或任选地在溶剂(诸如DCM)中转化为其酰氯2b。该酰氯与中间体1在适当的溶剂(诸如DCM或DMF)和碱(例如TEA、DIPEA(Huenig氏碱)、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)中在从0℃到该溶剂或溶剂混合物回流温度范围内的温度进行后续反应，产生化合物IA(

化合物IA(其中R

方案1B

化合物IB(其中A、B、C、L、Y、R

方案2

因此，化合物1与醇3在氨基甲酸酯形成试剂诸如二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮存在下使用合适的碱和溶剂(诸如氢化钠或碳酸氢钠和ACN、THF或DCM(或其混合物))反应，以得到式IB化合物(

化合物IC(其中A、B、C、L、Y、R

方案3

因此，化合物1与胺4在脲形成剂诸如2-(1H-三唑-5-基)乙胺存在下使用合适的碱和溶剂(诸如ACN中的TEA或DIPEA(Hureig氏碱)或DCM中的碳酸氢钠)进行反应，以得到式IC化合物(

在一些实施例中，中间体1为1a型中间体，其可以类似于文献程序和/或如例如

方案4

因此，使5型丙烯酸酯(其中PG表示合适的保护基团诸如甲基、乙基或叔丁基)与硝基甲烷在溶剂如DME和N-苄基-三甲基氢氧化铵中在升高的温度(通常介于50℃与100℃之间)反应，以得到6型中间体。然后，可以使用本领域技术人员已知的标准反应条件，例如氢化条件(例如，Pd/C在MeOH中在氢气气氛下)，将硝基基团还原为相对应的胺，从而直接获得吡咯烷酮7。在本领域技术人员已知的经典碱性(PG＝甲基、乙基)或酸性(PG＝叔丁基)条件下去除PG，得到1a型中间体。

在一些实施例中，中间体1为1b型中间体，其可以类似于文献程序和/或如例如

方案5

戊酸8(PG

在一些实施例中，中间体1为1c和1d型中间体，其可以类似于文献程序和/或如例如

方案6

吡啶酮中间体13(PG＝甲基、乙基)可以使用本领域技术人员已知的条件通过吡啶酮溴化物11与丙烯酸酯诸如12(PG＝甲基、乙基)的交叉偶联反应进行制备(步骤a)。双键的后续氢化(例如，H

在一些实施例中，中间体1为1e型中间体，其可以类似于文献程序和/或如例如

方案7

合适地保护的丝氨酸甲酯16(PG

在一些实施例中，中间体1为1f型中间体，其可以类似于文献程序和/或如例如

方案8

可商购的或通过本领域已知方法制备的合适地保护的氨基醇(PG

在一些实施例中，中间体1为1g型中间体，其可以类似于文献程序和/或如例如

方案9

一般结构25的适当地保护的(PG

在一些实施例中，中间体2是2a型中间体。中间体2a(其中R

方案10

中间体28(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备，其中PG表示合适的保护基团且X为溴或碘)可以与化合物29(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备，其中FG表示合适的官能团(例如，氯、溴、碘、–OSO

例如，中间体28可以与芳基硼酸或杂芳基硼酸29a(FG＝B(OH)

替代性地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸酯29c(FG＝BF

替代性地，中间体28可以与芳基锡烷或杂芳基锡烷29d(其中FG为Sn(烷基)

此外，中间体28可以与芳基锌卤化物或杂芳基锌卤化物29e(其中FG为ZnHal和Hal，优选地为溴或碘，其可商购或通过文献方法进行制备)使用适当的催化剂和溶剂系统(例如，在DMA中的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物和碘化铜(I)或在THF或DMF中的肆(三苯基膦)钯(0))在介于室温与该溶剂沸点之间的温度反应，以得到中间体30(

替代性地，中间体30可以通过以下方法制备：首先通过应用文献方法将中间体28(其中X为例如碘)转化为相对应的锌物质(例如，中间体28与Zn粉在三甲基氯硅烷和1,2-二溴乙烷存在下在合适的溶剂诸如DMA中反应)，然后使该锌物质与芳基溴或杂芳基溴或者芳基碘或杂芳基碘在前述条件下进行偶联。

替代性地，中间体28(其中X优选地为溴或碘)可以与芳基卤化物或杂芳基卤化物29f(FG＝Br或I)在使用空气稳定的Ni(II)源(诸如氯化镍(II)二乙二醇二甲醚)的条件下在二胺配体(诸如邻二氮杂菲)和金属还原剂如锰存在下反应。这种类型的反应在文献中描述，例如，G.A.Molander等人，J.Org.Chem.2014,79,5771-5780。

替代性地，中间体28(其中X优选地为溴)可与芳基卤化物或杂芳基卤化物29f(其中FG表示溴或碘)进行交叉亲电偶联反应，该反应在蓝光(通常在介于365至450nm之间，优选在420nm的波长)的照射下使用适当的光催化剂(诸如双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(Ir[dF(CF

此外，中间体28(其中X优选为碘)可以与芳基硼酸31(FG＝B(OH)

可以应用前文所述的交叉偶联方法中的一者诸如Buchwald-Hartwig偶联反应来使中间体32(其中X优选为溴或碘)可以与伯胺或仲胺诸如R

中间体32(其中X优选为NH)可以与烷基卤化物诸如R

中间体32(其中X优选为NH)可以与磺酰氯诸如R

中间体32中的溴或碘取代基可以根据文献中描述的方法或

中间体34可以例如使用与化合物R

应用本领域已知的方法并且如所述(见T.W.Greene和P.G.M.Wutts《ProtectiveGroups in Organic Chemistry》，第5版，2014,John Wiley&Sons,New York)，从中间体30去除叔丁氧基羰基(BOC)保护基团，例如，使用TFA或盐酸在溶剂(如DCM、1,4-二噁烷或THF)中且优选在室温进行反应，或者使用4-甲基苯磺酸在溶剂(如乙酸乙酯)中且优选在升高的温度进行反应，提供中间体2a(

在一些实施例中，中间体2是2b型中间体。中间体2b(其中R

方案11

可商购或通过本领域已知方法制备的酮35(其中PG为合适的保护基团)可以36a型亚烷基三苯基膦烷在合适的溶剂(例如，THF、甲基-THF或DMSO)中与进行例如Wittig反应，以得到中间体37(

替代性地，中间体37可使用Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应获得，该反应使用醛/酮35和膦酸酯36b，其中R

两种类型的烯烃化反应均在文献中广泛地描述(例如，Bisceglia,J.á.,Orelli,L.R.,Curr.Org.Chem.2015,19,744；Maryanoff,B.E.,Reitz,A.B.,Chem.Rev.1989,89,863；Wadsworth Jr.,W.S.,Org.React.1977,25,73；Nicolaou,K.C.,

在合适的催化剂诸如炭载钯(Pd/C)存在下，在合适的溶剂或溶剂混合物诸如EtOAc、MeOH或AcOH中，使用例如氢来还原中间体37中的双键，产生化合物38(

应用本领域中已知的方法从中间体38去除保护基团(例如，在介于0℃与室温之间的温度使用在DCM中的TFA或在1,4-二噁烷中的4MHCl，或优选在升高的温度使用在溶剂如乙酸乙酯中的4-甲基苯磺酸水合物去除Boc基团；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中在合适的催化剂诸如炭载Pd或Pd(OH)

替代性地，中间体2b(其中R

方案12

39型有机金属化合物(其中MX为例如Li或MgCl、MgBr或MgI)与中间体40(其中PG为合适的保护基团，例如，Boc基团)的加成反应提供中间体41(

使用酸性条件(诸如在1,4-二噁烷中的4M HCl在溶剂如MeOH中，或优选在DCM中的TFA)的进行中间体41中的仲醇(R

使用催化剂(例如Pd(OH)

中间体40为可商购的和/或可以类似于以下文献中描述的方法进行制备，例如，K.S.Ashton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,5191-5196；WO2012/155199；WO2016/180536；K.M.Hutchings等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5087-5090；WO2007/117557；X.Zhang,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2017,139,11353-11356；F.Liu等人，J.Med.Chem.2017,60,5507-5520。

在一些实施例中，中间体2是2c型中间体。中间体2c(其中R

方案13

43型醇类可与中间体44发生光延反应，其中PG是合适的保护基团，诸如Cbz、Boc或Bn，在适当的溶剂(如THF)中用适当的膦(如三苯基膦)和二烷基偶氮二羧酸酯(诸如DEAD或DIAD)反应以得到中间体45(

应用文献方法并且如例如

替代性地，中间体45可由醇43制备，该醇可用化合物46(其中LG为合适的离去基团诸如氯、溴、碘、OSO

此外，中间体45可以经由44型醇类与化合物47的烷基化反应在

在一些实施例中，中间体2是2d型中间体。中间体2d(其中R

方案14

中间体49可以由醇44(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备，且其中PG为合适的保护基团诸如Cbz、Boc或Bn)与化合物48(其中LG为合适的离去基团，例如氯、溴、碘、–OSO

应用本领域中已知的方法从中间体49去除保护基团(例如，在介于0℃与室温之间的温度使用在DCM中的TFA或在1,4-二噁烷中的4MHCl，或优选在升高的温度使用在溶剂如乙酸乙酯中的4-甲基苯磺酸水合物去除Boc基团；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中在合适的催化剂诸如炭载Pd或Pd(OH)

在一些实施例中，中间体2是2e型中间体。中间体2e(其中R

方案15

中间体51可以由44通过与一般结构50(其中LG为合适的离去基团，诸如氟、–OSO

应用本领域中已知的方法从中间体51去除保护基团(例如，在介于0℃与室温之间的温度使用在DCM中的TFA或在1,4-二噁烷中的4MHCl，或优选在升高的温度使用在溶剂如乙酸乙酯中的4-甲基苯磺酸水合物去除Boc基团；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中在合适的催化剂诸如炭载Pd或Pd(OH)

在一些实施例中，中间体2是2f型中间体。中间体2f(其中R

方案16

可商购或通过本领域已知方法制备的化合物28(其中PG表示合适的保护基团，且X为溴或碘)可以与可商购或通过本领域已知方法制备的乙炔化合物52进行交叉偶联反应诸如Sonogashira偶联反应，该反应使用合适的催化剂(例如，双(三苯基膦)氯化钯(II)、肆(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)在铜(I)源(例如，碘化铜(I))存在下在适当的溶剂(例如，THF，1,4-二噁烷、DME或其混合物)和合适的碱(例如，TEA、DIPEA)中在介于室温与该溶剂或溶剂混合物沸点之间的温度进行，以得到中间体53(

应用本领域已知的方法从中间体53去除保护基团(例如，T.W.Greene和P.G.M.Wutts的《Protective Groups in Organic Chemistry》，第5版，2014,John Wiley&Sons,New York)，提供中间体2f(

在一些实施例中，中间体2分别为2g型中间体。2g型中间体(其中R

方案17

使用合适的还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠)在合适的溶剂(诸如MeOH、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)中用一般结构55醛(R

在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，该化合物根据本文所述的方法中的任一方法进行生产。

MAGL抑制活性

本发明的化合物为MAGL抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物用于抑制哺乳动物的MAGL的用途。

在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物，其用于抑制哺乳动物的MAGL的方法中。

在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于抑制哺乳动物的MAGL。

在另一方面，本发明提供一种抑制哺乳动物的MAGL的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。

通过在天然底物2-花生四烯酰甘油水解得到花生四烯酸后测定酶促活性，分析化合物对MAGL的抑制活性，然后可进行质谱分析。该测定在在后文缩写为“2-AG测定”。

2-AG测定在384孔测定板(PP，Greiner目录号784201)中进行，总体积为20μL。在聚丙烯板中，利用3倍稀释步骤在100％DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中制备化合物稀释液，以使测定的最终浓度范围为12.5μM至0.8pM。将0.25μL化合物稀释液(100％DMSO)添加到测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO,15567-027)、1mM EDTA(Fluka,03690-100mL)和0.01％(v/v)Tween)中的9μL MAGL中。振摇后，将板在室温下孵育15min。加入10μL 2-花生四烯酰甘油的测定缓冲液溶液，以开始反应。该测定中的最终浓度为50pM MAGL和8μM 2-花生四烯酰甘油。振摇并在RT孵育30min后，通过添加40μL含4μM d8-花生四烯酸的ACN来淬灭反应。利用在线SPE系统(Agilent Rapidfire)与三重四极杆质谱仪(Agilent 6460)联用系统跟踪花生四烯酸的含量。在ACN/水液体设置中，使用C18 SPE小柱(G9205A)。质谱仪在负电喷雾模式下操作，花生四烯酸的质量离子对为303.1→259.1，d8-花生四烯酸的质量离子对为311.1→267.0。基于[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]的强度比计算化合物的活性。

表1

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在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，其中所述式(I)化合物及其药用盐或酯具有低于25μM、优选低于10μM、更优选地低于5μM的MAGL抑制IC

在一个实施例中，如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯的IC

使用本发明的化合物

在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。

在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经系统变性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经系统变性疾病的用途。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经系统变性疾病的用途。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的用途。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的用途。

在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。

在优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病的用途。

在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的用途。

在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经系统变性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经系统变性疾病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的癌症。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经系统变性疾病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。

在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。

在优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病。

在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症。

在一个方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经系统变性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经系统变性疾病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的神经系统变性疾病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的癌症。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病。

在一个实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。

在另一方面，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。

在优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病。

在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症。

在一个方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经系统变性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经系统变性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经系统变性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

在另一方面，本发明提供一种治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

在优选的实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

在特别优选的实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

药物组合物和施用

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。

在一个实施例中，本发明提供了实例219和220中所公开的药物组合物。

式(I)化合物及其药用盐和酯可用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部地施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。但是，施用也可以肠胃外地诸如肌内或静脉内(例如，以注射溶液的形式)实施。

式(I)化合物及其药用盐和酯可与药学上惰性、无机或有机助剂一起加工制成片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物(滑石粉、硬脂酸或其盐等)作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。

用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，在口服施用的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如，每人约300mg)的情况下，将日剂量分为优选1个至3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)应当是合适的。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。

实例

通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。

在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。

如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。

最终盐中存在的反离子数量取决于结构中碱性原子的数量。为了简单起见，盐名称的生成总是假设形成具有单个阴离子的化合物。

实例1和实例2

(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮

和

(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮

5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮的对映异构体(78.0mg,0.20mmol)通过手性SFC分离(Chiralpak AD-H柱(250mm x 20mm,5μm)，洗脱剂：在超临界CO

(-)-对映异构体：MS(ESI)：m/z＝389.0[M+H]

(+)-对映异构体：MS(ESI)：m/z＝389.1[M+H]

5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]

将3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酸(250.0mg，1.59mmol，1.0当量；BB1)、3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(670.0mg，1.59mmol，1.0当量；BB 2)、T

实例3和实例4

(-)-5-[3-[3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮和

(+)-5-[3-[3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮

5-[3-[3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮的对映异构体(41mg,0.13mmol)通过手性HPLC分离(Chiralcel OD柱(500mm x 50mm,20μm)，洗脱剂：60％MeOH/40％EtOH(NH

5-[3-[3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吡咯烷-2-酮

将3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酸(50mg，0.32mmol，1.0当量；BB1)、3-(4-(叔丁基)苯基)氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(119.3mg，0.33mmol，1.05当量；BB 3)、T

如果没有另外指明，则以下实例使用合适的结构单元按照类似于分别针对实例3和实例4所述的合成方法进行合成。

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实例11和实例12

(-)-5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]丙基]吡咯烷-2-酮

和

(+)-5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]丙基]吡咯烷-2-酮

/>

5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]丙基]吡咯烷-2-酮的对映异构体(28mg,0.066mmol)通过手性HPLC分离(Chiralcel OD柱(500mm x 50mm,20μm)，洗脱剂：60％MeOH/40％EtOH(0.1％NH

步骤1：外消旋-(3aR,6aR)-2-[3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-

在RT向3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酸(150mg，0.95mmol，1.0当量；BB 1)、TBTU(322mg，1.0mmol，1.05当量)和DIPEA(370mg，500μL，2.86mmol，3.0当量)在DMF(3.4mL)中的溶液中添加外外消旋-(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯盐酸盐(249mg，1.0mmol，1.05当量；CAS RN 1812198-23-4)。将反应混合物搅拌5h并在0℃静置过夜。滤出固体以提供标题化合物(181mg,54％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝296.1[M+H]

步骤2：5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-

向外消旋-(3aR,6aR)-2-[3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(180mg，0.51mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl(1.28mL，5.12mmol，10当量；在二噁烷中的4M溶液)，并将反应混合物在RT搅拌。2h后，将溶剂蒸发，将白色沉淀物过滤，用乙醚洗涤，并且在真空下干燥。获得标题化合物，其为棕色固体(101mg,69％)。MS(ESI)：m/z＝252.2[M+H]

步骤3：5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-

向5-[3-氧代-3-[外消旋-(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]丙基]吡咯烷-2-酮盐酸盐(60mg，0.21mmol，1.0当量)在DMF(0.75mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(115mg，0.83mmol，4.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌。10分钟后，添加在DMF(1.5mL)中的1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(59mg，0.036mL，0.23mmol，1.1当量)，并在RT继续搅拌2h。将反应混合物过滤，并且粗反应产物通过制备型HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18 110 A Axia柱(75mm x 30mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以得到标题化合物(28mg,32％)，其为棕色粘稠油状物。MS(ESI)：m/z＝428.3[M+H]

实例13和实例14

(-)-或(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮

和

(+)-或(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮

5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮的对映异构体(96mg,0.23mmol)通过手性SFC分离(Chiralpak AD-H柱(250mm x 20mm,5μm)，洗脱剂：在超临界CO

5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-

将3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-2-基)丙酸(60.0mg，0.35mmol，1.0当量；CAS RN60769-61-1)、3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(147.5mg，0.35mmol，1.0当量；BB 2)、TBTU(113mg，0.35mmol，1.0当量)和TEA(254mg，0.35μL，2.51mmol，7.2当量)在DMF(2mL)中的溶液在RT搅拌12h。向粗反应产物中添加FA(150μL)，并且残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 110A Axia柱(75mm x 30mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以得到所需产物，其为无色油状物(96mg,66％)。MS(ESI)：m/z＝403.3[M+H]

实例15和实例16

(-)-或(+)-5-甲基-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮

和

(+)-或(-)-5-甲基-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮

5-甲基-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]吡咯烷-2-酮的对映异构体(80mg,0.19mmol)通过手性SFC分离(Chiralpak AD-H柱(250mm x 20mm,5μm)，洗脱剂：在超临界CO

5-甲基-5-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙

将3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-2-基)丙酸(60.0mg，0.35mmol，1.0当量；CAS RN60769-61-1)、3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(144.7mg，0.35mmol，1.0当量；BB 4)、TBTU(113mg，0.35mmol，1.0当量)和TEA(254mg，0.35μL，2.51mmol，7.2当量)在DMF(2mL)中的溶液在RT搅拌12h。向粗反应产物中添加FA(150μL)，并且残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 110AAxia柱(75mm x 30mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以得到所需产物，其为无色油状物(80mg,53％)。MS(ESI)：m/z＝395.3[M+H]

实例17和实例18

(-)-或(+)-5-[3-[3-[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮

和

(+)-或(-)-5-[3-[3-[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮

5-[3-[3-[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-吡咯烷-2-酮的对映异构体(79mg,0.18mmol)通过手性SFC分离(Chiralpak AD-H柱(250mm x 20mm,5μm)，洗脱剂：在超临界CO

5-[3-[3-[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲

将3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-2-基)丙酸(60.0mg，0.35mmol，1.0当量；CAS RN60769-61-1)、5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-氯苯氧基)吡啶；4-甲基苯磺酸(151.5mg，0.35mmol，1.0当量；BB 7)、TBTU(113mg，0.35mmol，1.0当量)和TEA(254mg，0.35μL，2.51mmol，7.2当量)在DMF(2mL)中的溶液在RT搅拌12h。向粗反应产物中添加FA(150μL)，并且残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 110AAxia柱(75mm x 30mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以得到所需产物，其为无色油状物(79mg,52％)。MS(ESI)：m/z＝414.3[M+H]

实例19

(4S)-4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮

向3-[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(30mg，0.19mmol，1.0当量；BB 8)和HATU(71.7mg，0.19mmol，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的混合物中添加DIPEA(122mg，165μL，0.94mmol，5.0当量)，并将悬浮液在RT搅拌20分钟，然后一次性地添加3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(79.4mg，0.19mmol，1.0当量；BB2)。在室温下继续搅拌过夜。标题化合物通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯/EtOH(3:1)(80:10至0:100)的梯度进行洗脱，以提供标题化合物，其为无色油状物(17mg,23％)。MS(ESI)：m/z＝391.2[M+H]

如果没有另外指明，则以下实例分别使用合适的结构单元按照类似于针对实例19所述的合成方法进行合成。

/>

/>

/>

/>

/>

实例47

1-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-(1H-吡唑-5-基)丙烷-1-酮

将3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷三氟乙酸(155.5mg，0.43mmol，1.0当量；BB 22)、3-(1H-吡唑-5-基)丙酸(60.0mg，0.43mmol，1.0当量；CAS RN1368382-98-2)、T

实例48

6-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]-1H-吡啶-2-酮

将3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷三氟乙酸(195.57mg，0.54mmol，1.0当量；BB 22)、3-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)丙酸(90.0mg，0.54mmol，1.0当量；BB 23)、T

实例49

6-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]哌啶-2-酮

将3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷三氟乙酸(275.83mg，0.76mmol，1.0当量；BB 22)、3-(6-氧代-2-哌啶基)丙酸(130.0mg，0.43mmol，1.8当量；BB24)、T

实例50和实例51

(-)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吗啉-3-酮

和

(+)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吗啉-3-酮

5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]吗啉-3-酮的对映异构体(24mg,0.059mmol)通过制备型手性SFC分离(Chiralpak AD-H柱(250mm x 20mm,10μm)，洗脱剂：在超临界CO

(-)-对映异构体：MS(ESI)：m/z＝405.2[M+H]

(+)-对映异构体：MS(ESI)：m/z＝405.3[M+H]

5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]

将3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷三氟乙酸(104.9mg，0.29mmol，1.0当量；BB 22)、3-(5-氧代吗啉-3-基)丙酸(50.0mg，0.29mmol，1.0当量；BB25)、T

实例52

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯

向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(109.3mg，0.26mmol，1.0当量；BB 2)在ACN(0.43mL)中的悬浮液中添加NEt

如果没有另外指明，则以下实例分别使用合适的结构单元按照类似于针对实例52所述的合成方法进行合成。

/>

/>

实例64

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-N-[2-(1H-三唑-5-基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺

向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(84.3mg，0.20mmol，1.0当量；BB 2)在ACN(0.67mL)中的悬浮液中添加DIPEA(52mg，70μL，0.40mmol，2.0当量)和二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(36.2mg，0.22mmol，1.1当量；CAS RN 41864-22-6)。在RT将反应混合物搅拌1.5h后，添加2-(1H-三唑-5-基)乙胺(22.5mg，0.20mmol，1.0当量；CAS RN 52845-67-7)和额外的DIPEA(52mg，70μL，0.40mmol，2.0当量)和二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(22.5mg，0.20mmol，1.0当量)，并将反应混合物加热至80℃过夜。在减压下浓缩粗产物，并且残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 110 A Axia柱(75mm x 30mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以得到标题化合物，其为无色固体(15.7mg,19％)。MS(ESI)：m/z＝388.1[M+H]

如果没有另外指明，则以下实例分别使用合适的结构单元按照类似于针对实例64所述的合成方法进行合成。

实例68

2-甲基-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮

向搅拌的2-甲基-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐(56.7mg，0.28mmol，1.0当量；BB28)、3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(115.8mg，0.28mmol，1.0当量；BB 4)和HATU(136.2mg，0.36mmol，1.3当量)在DMF(2mL)中的溶液中一次性地添加三乙胺(0.19mL，1.38mmol，5.0当量)。将所得混合物在室温搅拌18h。将反应混合物倒入水(70mL)中，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并且合并的有机层依次用水(30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤。合并的有机层经Na

实例69

3-羟基-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮

类似于实例68，从3-羟基-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐(90mg，0.43mmol，1.0当量；BB 29)和3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(177.8mg，0.43mmol，1.0当量；BB 4)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(8.8mg,5％)。MS(ESI)：m/z＝395.4[M+H]

实例70

2-氟-4-(1H-三唑-5-基)-1-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丁烷-1-酮

类似于实例68，从2-氟-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐(90mg，0.43mmol，1.0当量；BB 30)和3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(177.8mg，0.43mmol，1.0当量；BB 4)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(19.7mg,12％)。MS(ESI)：m/z＝397.2[M+H]

实例71

(4R)-4-[3-[3-[4-(N-甲基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮

向3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(23.4mg，0.15mmol，1.0当量；BB 9)和4-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-N-苯基-苯胺(35mg，0.15mmol，1.0当量；BB 31)在N,N-二甲基乙酰胺(0.93mL)中的溶液中添加HATU(61.4mg，0.16mmol，1.1当量)和DIPEA(48mg，64μL，0.37mmol，2.5当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜。用水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，并且合并的有机相经Na

实例72

(4R)-4-[3-[3-(5-叔丁基-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮

向3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(12.4mg，0.078mmol，1.0当量；BB 9)和HATU(29.7mg，0.078mmol，1.0当量)在DMF(0.3mL)中的混合物中添加DIPEA(40mg，55μL，0.31mmol，4.0当量)，并将悬浮液在RT搅拌15分钟，然后一次性添加2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-叔丁基-吡啶；4-甲基苯磺酸(44mg，0.078mmol，1.0当量；BB 32)。在室温下继续搅拌过夜。粗反应产物通过制备型HPLC(YMC-Triart C18柱；0.1％v/v TEA水溶液和MeCN)纯化，以得到所需产物，其为无色胶状物(16mg，62％)。MS(ESI)：m/z＝332.3[M+H]

如果没有另外指明，则以下实例分别使用合适的结构单元按照类似于针对实例72所述的合成方法进行合成。

/>

/>

实例85

5-氯-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]氧基]苯甲酰胺

步骤1：5-氯-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-

向3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(42.3mg，0.27mmol，1.0当量；BB 9)和HATU(101.0mg，0.27mmol，1.0当量)在DMF(7.3mL)中的混合物中添加DIPEA(172mg，230μL，1.33mmol，5.0当量)，并将悬浮液在RT搅拌15分钟，然后一次性地添加2-[[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]氧基]-5-氯-苯甲酸甲酯；4-甲基苯磺酸(44mg，0.078mmol，1.0当量；BB43)。在室温下继续搅拌过夜。粗反应产物通过制备型HPLC(Gemini NX柱(100mm x 30mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以得到所需产物，其为无色油状物(40mg，31％)。MS(ESI)：m/z＝460.1[M+H]

步骤2：5-氯-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-

向5-氯-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2-吡啶基]氧基]苯甲酸甲酯(27.4mg，0.06mmol，1.0当量)在ACN(0.5mL)中的溶液中添加氢氧化铵的水溶液(2mL，50mmol，835当量；25M)，并将反应混合物在RT搅拌18h。在真空中浓缩，提供所需产物，其为无色油状物(14mg,47％)。MS(ESI)：m/z＝443.4[M+H]

实例86和实例87

(-)-或(+)-3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯

和

(+)-或(-)-3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯

3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]甲酯的对映异构体(50mg，0.12mmol；实例62)通过手性SFC(Chiralpak IC柱(250mm x 20mm,5μm)，洗脱剂：在超临界CO

实例88

(5S)-5-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]硫代吗啉-3-酮

将3-[(3S)-5-氧代硫代吗啉-3-基]丙酸(30mg，0.16mmol，1.0当量；BB 44)、3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；2,2,2-三氟乙酸(57.6mg，0.16mmol，1.0当量；BB 22)、T

如果没有另外指明，则以下实例分别使用合适的结构单元按照类似于针对实例72所述的合成方法进行合成。

/>

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实例200和实例201

顺式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮

和

反式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮

/>

步骤1：3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从3-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.58mmol，1.0当量；BB 71/步骤1)和1-溴-4-(三氟甲基)环己烷(265.6mg，1.15mmol，2.0当量；CAS RN 30129-20-5)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为无色固体(63mg,25％)。MS(ESI)：m/z＝385.2[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[4-(三氟甲基)环己基]吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.15mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(70mg,69％)。MS(ESI)：m/z＝285.2[M+H]

步骤3：顺式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂

类似于实例19，从5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[4-(三氟甲基)环己基]吡啶；4-甲基苯磺酸(70mg，0.10mmol，1.0当量)和3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(16.0mg，0.10mmol，1.0当量；BB 9)起始，制备标题化合物。两种非对映异构体通过制备型HPLC(Gemini NX柱(100mm x 30mm,5μm)；0.1％v/v TEA水溶液和MeCN)纯化，以得到顺式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮(4mg，9％；第一个洗脱的化合物)和反式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[4-(三氟甲基)环己基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮(21mg，49％；第二个洗脱的化合物)，其为无色胶状物。对于两个实例，MS(ESI)：m/z＝426.3[M+H]

实例202和实例203

顺式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮

和

反式-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮

步骤1：顺式-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁

类似于BB 4/步骤1，从3-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.48mmol，1.0当量；BB 71/步骤1)和1-溴-3-(三氟甲基)环丁烷(194.5mg，0.96mmol，2.0当量；CAS RN 2247103-30-4)起始，通过辐射(420nm)16h制备标题化合物。两种几何异构体通过硅胶色谱法使用MPLC系统分离，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至0:100)的梯度进行洗脱，以得到反式-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯](32mg，16％；第一个洗脱的化合物)和顺式-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯](24mg，14％；第二个洗脱的化合物)，其为淡棕色油状物。对于两种异构体，MS(ESI)：m/z＝357.2[M+H]

步骤2A：顺式-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)环丁基]吡啶；4-甲基苯磺

类似于BB 4/步骤2，从顺式-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯](38mg，0.11mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(73mg,91％)。MS(ESI)：m/z＝257.2[M+H]

步骤2B：反式-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)环丁基]吡啶；4-甲基苯磺

类似于BB 4/步骤2，从反式-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯](52mg，0.12mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(51mg,68％)。MS(ESI)：m/z＝257.2[M+H]

步骤3A：顺式-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁

类似于实例19，从顺式-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)环丁基]吡啶；4-甲基苯磺酸(73mg，0.10mmol，1.0当量)和3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(16.0mg，0.10mmol，1.0当量；BB 9)起始，获得标题化合物，其为无色胶状物(19mg,49％)。MS(ESI)：m/z＝398.2[M+H]

步骤3B：反式-[3-[6-[3-(三氟甲基)环丁基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁

类似于实例19，从反式-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)环丁基]吡啶；4-甲基苯磺酸(51mg，0.085mmol，1.0当量)和3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(13.5mg，0.085mmol，1.0当量；BB 9)起始，获得标题化合物，其为无色胶状物(16mg,47％)。MS(ESI)：m/z＝398.2[M+H]

实例204和实例205

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮

和

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮

(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮(60mg，0.13mmol；实例146)的两种非对映异构体通过手性SFC(Chiralpak IB柱(250mm x 20mm,5μm)，洗脱剂：在超临界CO

实例206和实例207

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮

和

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]噁唑烷-2-酮

步骤1：(-)-或(+)-3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-

3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的两种对映异构体(5.80g，15.62mmol；BB 19/步骤2)通过手性SFC(Chiralpak IG-3柱(50mm x4.6mm,3μm)，洗脱剂：在超临界CO

步骤2A：(-)-或(+)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶；

类似于BB 4/步骤2，从(-)-或(+)-3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.69mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(1.41g,83％)。MS(ESI)：m/z＝272.1[M+H]

步骤2B：(+)-或(-)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶；

类似于BB 4/步骤2，从(+)-或(-)-3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.69mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(1.45g,87％)。MS(ESI)：m/z＝272.2[M+H]

步骤3A：(-)-或(+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-

类似于实例19，从(-)-或(+)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶；4-甲基苯磺酸(81.2mg，0.13mmol，1.05当量)和3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(20.0mg，0.13mmol，1.0当量；BB 9)起始，获得标题化合物，其为无色固体(35mg,68％)。MS(ESI)：m/z＝413.2[M+H]

步骤3B：(+)-或(-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-

类似于实例19，从(+)-或(-)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶；4-甲基苯磺酸(81.2mg，0.13mmol，1.05当量)和3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(20.0mg，0.13mmol，1.0当量；BB 9)起始，获得标题化合物，其为无色固体(34mg,65％)。MS(ESI)：m/z＝413.2[M+H]

实例208和实例209

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮

和

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]噁唑烷-2-酮

步骤1：(-)-或(+)-5-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-

3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的两种对映异构体(7.04g，18.91mmol；BB 62/步骤2)通过手性SFC(Chiralpak AD-3柱(50mm x4.6mm,3μm)，洗脱剂：在超临界CO

步骤2A：(-)-或(+)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶；

类似于BB 4/步骤2，从(-)-或(+)-3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.82g，2.20mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.96g,96％)。MS(ESI)：m/z＝273.2[M+H]

步骤2B：(+)-或(-)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶；

类似于BB 4/步骤2，从(+)-或(-)-3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.83g，2.23mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(0.99g,99％)。MS(ESI)：m/z＝273.2[M+H]

步骤3A：(-)-或(+)-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧

类似于实例19，从(-)-或(+)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶；4-甲基苯磺酸(81.4mg，0.13mmol，1.05当量)和3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(20.0mg，0.13mmol，1.0当量；BB 9)起始，获得标题化合物，其为无色固体(43mg,82％)。MS(ESI)：m/z＝414.2[M+H]

步骤3B：(+)-或(-)-(4R)-4-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧

类似于实例19，从(+)-或(-)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶；4-甲基苯磺酸(81.4mg，0.13mmol，1.05当量)和3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸(20.0mg，0.13mmol，1.0当量；BB 9)起始，获得标题化合物，其为无色固体(42mg,81％)。MS(ESI)：m/z＝414.2[M+H]

实例210和实例211

(-)-或(+)-(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮

和

(+)-或(-)-(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮

(4R)-4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]丙基]噁唑烷-2-酮的两种非对映异构体(45mg，0.10mmol；实例198)通过手性SFC(Chiralpak IH柱(250mm x 20mm,5μm)，洗脱剂：在超临界CO

实例212

3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]-N-[(2-氧代噁唑烷-4-基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺

向碳酸双(三氯甲酯)(126.1mg，0.43mmol，2.1当量)和碳酸氢钠(204.1mg，2.43mmol，12.0当量)在DCM(0.5mL)中的冰冷悬浮液中添加4-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮；盐酸盐(92.7mg，0.61mmol，3.0当量；CAS RN 1803589-70-9)，并将反应混合物在RT搅拌过夜。向该悬浮液中添加3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(100mg，0.20mmol，1.0当量；BB 41)和DIPEA(104.6mg，141μL，0.81mmol，4.0当量)，并在RT继续搅拌6h。将反应悬浮液用MeOH(0.5mL)稀释并搅拌15分钟，然后过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物通过制备型HPLC(YMC Triart C18柱(150mm x 4.6mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以得到标题化合物，其为无色胶状物(48mg,51％)。MS(ESI)：m/z＝464.2[M+H]

实例213

4-[3-氧代-3-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]丙基]咪唑烷-2-酮

向3-(2-氧代咪唑烷-4-基)丙酸(25.8mg，0.16mmol，1.0当量；CAS RN 45967-46-2)在DMF(0.500mL)中的溶液中添加HATU(68.3mg，0.18mmol，1.1当量)和DIPEA(105.6mg，143μL，0.82mmol，5.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌15分钟。向该溶液中添加4-甲基苯磺酸；6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(70mg，0.16mmol，1.0当量；BB80)，并将反应混合物在RT搅拌64h。粗产物通过制备型HPLC(YMC Triart C18柱(150mm x4.6mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)，以得到标题化合物，其为淡棕色胶状物(28mg,43％)。MS(ESI)：m/z＝397.2[M+H]

实例214

4-[3-氧代-3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]丙基]咪唑烷-2-酮

类似于实例213，从3-(2-氧代咪唑烷-4-基)丙酸(30.6mg，0.19mmol，1.0当量；CASRN 45967-46-2)和3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(80mg，0.19mmol，1.0当量；BB 4)起始，获得标题化合物，其为无色固体(34mg,46％)。MS(ESI)：m/z＝382.2[M+H]

实例215

4-[3-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮

类似于实例213，从3-(2-氧代咪唑烷-4-基)丙酸(38.1mg，0.24mmol，1.0当量；CASRN 45967-46-2)和3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(101.6mg，0.24mmol，1.0当量；BB 2)起始，获得标题化合物，其为无色胶状物(8mg,9％)。MS(ESI)：m/z＝390.1[M+H]

实例216

4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮

类似于实例213，从3-(2-氧代咪唑烷-4-基)丙酸(25.6mg，0.16mmol，1.0当量；CASRN 45967-46-2)和3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸(80.0mg，0.16mmol，1.0当量；BB 41)起始，获得标题化合物，其为无色固体(39mg,52％)。MS(ESI):m/z＝462.1[M+H]+。

实例217和实例218

(-)-或(+)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮

和

(+)-或(-)-4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮

4-[3-[3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2-酮的两种对映异构体(16mg，0.035mmol；实例216)通过手性SFC(Chiralpak IA柱(250mm x 20mm,5μm)，洗脱剂：在超临界CO

结构单元的合成

BB 1

3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酸

步骤1：4-硝基庚二酸二乙酯

向硝基甲烷(0.89mL，16.38mmol，1.0当量；CAS RN 75-52-5)在DME(20mL)中的溶液中添加N-苄基-三甲基氢氧化铵(1.0mL；CAS RN100-85-6)。将溶液升温至70℃，分批添加丙烯酸乙酯(4.92g，49.15mmol，3.0当量；CAS RN 140-88-5)，然后添加N-苄基-三甲基氢氧化铵(1.0mL)。将反应混合物在70℃搅拌1h，然后添加另一批N-苄基-三甲基氢氧化铵(1.0mL)。在70℃再搅拌一小时后，将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，以得到所需的产物，其为淡黄色油状物(1.1g,26％)。

步骤2：3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酸乙酯

向4-硝基庚二酸二乙酯(900.0mg，3.44mmol，1.0当量)在MeOH(30mL)中的溶液中添加湿Pd/C(200mg，3.44mmol，1.0当量；wt.10％)，并将反应混合物在H

步骤3：3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酸

向3-(5-氧代吡咯烷-2-基)丙酸乙酯(640.0mg，3.46mmol，1.0当量)在THF(12mL)、水(12mL)和MeOH(12mL)中的溶液中添加NaOH(414.6mg，10.4mmol，3.0当量)，并将反应混合物在20℃搅拌2h。在减压下去除THF，并用HCl水溶液(3M)将残余物酸化至pH＝4～5。将溶液浓缩，将残余物重新溶解在DCM:MeOH(10:1,30mL)的混合物中，过滤，并将滤液浓缩，以得到粗产物，其为淡黄色油状物(500mg,92％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

BB 2

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向冰冷的3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.02g，11.7mmol，1.0当量；CAS RN141699-55-0)在DMF(25mL)中的溶液中分批添加氢化钠(0.56g，12.8mmol，1.1当量；在矿物油中的55％悬浮液)，并将反应混合物搅拌30分钟。将1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(3.0g，11.7mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中，并且在RT继续搅拌3h。将反应混合物倒在饱和NH

步骤2：3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.8g，22.3mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(130mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(4.61g，26.8mmol，1.2当量)，并将反应混合物加热回流2h。将悬浮液置于冰箱中在0℃冷却1h，并过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤并且干燥，以产生标题化合物，其为无色固体(7.3g,81％)。MS(ESI)：m/z＝250.2[M+H]

BB 3

3-(4-(叔丁基)苯基)氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸酯

向3-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，6.22mmol，1.0当量；CASRN 1629889-13-9)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(1.66g，8.70mmol，1.4当量)，并将反应混合物加热回流12h。将溶液蒸发，以得到标题化合物，其为棕色油状物(1.69g,66％)。MS(ESI)：m/z＝190.2[M+H-Ts]

BB 4

3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸酯

步骤1：3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向配备搅拌棒的20mL小瓶中添加1-溴-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯(561mg，2.12mmol，1.0当量；CAS RN 1227160-18-0)、3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.12mmol，1.0当量；CAS RN 254454-54-1)、叁(三甲基甲硅烷基)硅烷(527mg，653μL，2.12mmol，1.0当量)、光催化剂双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(23.8mg，21.2μmol，0.01当量；Ir[dF(CF

步骤2：3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸酯

向3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.46mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.29g，1.54mmol，1.1当量)，并将反应混合物加热回流2h。将悬浮液置于冰箱中在0℃冷却1h，并过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤并且干燥，以得到标题化合物，其为无色固体(0.52g,82％)。MS(ESI)：m/z＝242.2[M+H]

BB 5

3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯(1.0g，4.18mmol，1.0当量；CAS RN 155820-88-5)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.99g，4.18mmol，1.0当量；CASRN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)24h获得产物，其为无色油状物(0.98g,74％)。MS(ESI)：m/z＝260.1[M+2H-tBu]

步骤2：3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

向3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g，3.09mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(12mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.64g，3.71mmol，1.2当量)，并将反应混合物加热回流2h。将悬浮液置于冰箱中在0℃冷却1h，并过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤并且干燥，以得到标题化合物，其为无色固体(0.54g,45％)。MS(ESI)：m/z＝216.1[M+H]

BB 6

3-[4-(2,4-二氟乙基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在Ar下，在RT向3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，7.06mmol，1.0当量；CAS RN254454-54-1)和(4-溴苯基)有机硼酸(2.84g，14.1mmol，2.0当量；CAS RN 5467-74-3)在2-丙醇(25mL)中的悬浮液中添加外消旋-反式-2-氨基环己烷-1-醇(48.8mg，424μmol，0.06当量)、碘化镍(II)(132mg，424μmol，0.06当量)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(6.48g，14.1mmol，2.0当量；在THF中的40％溶液)。通过微波辐射将反应混合物加热至80℃并保持30min。然后将混合物倒入水和乙酸乙酯(含有不溶性固体)上，并且水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用MgSO

步骤2：3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，4.16mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)、(2,4-二氟苯基)有机硼酸(658mg，4.16mmol，1.0当量；CAS RN144025-03-6)、碳酸钾(2.88g，20.8mmol，5.0当量)、肆(三苯基膦)钯(0)(241mg，208μmol，0.05当量)在THF：水(10:1,11mL)的混合物中的悬浮液通过微波辐射加热至110℃并保持15min。然后将反应混合物倒入水和乙酸乙酯上，并且水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO

步骤3：3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

向3-[4-(2,4-二氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，3.47mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.72g，4.17mmol，1.2当量)，并将反应混合物加热回流2h。将悬浮液置于冰箱中在0℃冷却1h，并过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤并且干燥，以得到标题化合物，其为无色固体(0.92g,63％)。MS(ESI)：m/z＝246.2[M+H]

BB 7

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-氯苯氧基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-2-(3-氯苯氧基)吡啶(0.80g，2.81mmol，1.0当量；CASRN 28373-85-5)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.66g，2.81mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)2h获得标题化合物，其为灰白色固体(0.28g,44％)。MS(ESI)：m/z＝361.2[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-氯苯氧基)吡啶；4-甲基苯磺酸

向3-[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.49g，1.36mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.27g，1.43mmol，1.1当量)，并将反应混合物在80℃加热22h。将悬浮液置于冰箱中在0℃冷却2h，然后过滤。沉淀物用乙酸乙酯洗涤并干燥，以产生标题化合物，其为灰白色固体(0.54g,92％)。MS(ESI)：m/z＝261.2[M+H]

BB 8

3-[(4S)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸

步骤1：(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-羟基戊酸甲酯

在-10℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(1g，3.83mmol，1.0当量；CAS RN 45214-91-3)在THF(15mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉(421μL，3.83mmol，1.0当量)，然后添加氯甲酸乙酯(368μL，3.83mmol，1.0当量)，并将反应混合物在该温度搅拌10分钟。一次性添加NaBH

步骤2：(S)-3-(2-氧代噁唑烷-4-基)丙酸甲酯

向(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-羟基戊酸甲酯(690mg，2.79mmol，1.0当量)在THF(8.8mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(611μL，8.37mmol，3.0当量)，并将溶液在RT搅拌3h。添加硅胶并将反应混合物蒸发。化合物通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至0:100)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为无色油状物(404mg,79％)。MS(ESI)：m/z＝174.1[M+H]

步骤3：(S)-3-(2-氧代噁唑烷-4-基)丙酸

向(S)-3-(2-噁唑烷-4-基)丙酸甲酯(400mg，2.31mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(107mg，2.54mmol，1.1当量)，并将反应混合物在RT搅拌2h。蒸发1,4-二噁烷，并将HCl水溶液(2.54mL，2.54mmol，1.1当量)逐滴添加到溶液中。水层用乙酸乙酯萃取五次。合并的有机层经MgSO

BB 9

3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸

步骤1：(4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-戊酸甲酯

类似于BB 8/步骤1，从(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(1g，3.83mmol，1.0当量；CAS RN 76379-01-6)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(0.70g,66％)。MS(ESI)：m/z＝192.1[M+H]

步骤2：3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸甲酯

类似于BB 8/步骤2，从(4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-戊酸甲酯(0.69g，2.79mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(0.40g,79％)。MS(ESI)：m/z＝174.1[M+H]

步骤2：3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸

类似于BB 8/步骤3，从3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸甲酯(395mg，2.28mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(331mg,87％)。MS(ESI)：m/z＝160.1[M+H]

BB 10

3-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：1-硝基-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯

向1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇(327mg，2.55mmol，1.2当量；CAS RN507-52-8)在DMF(4mL)中的冰冷溶液中添加氢化钠(102mg，2.55mmol，1.2当量；在矿物油中的55％悬浮液)，并将反应混合物在RT搅拌。1h后，分批添加1-氟-4-硝基苯(300mg，2.13mmol，1.0当量；CAS RN350-46-9)，并在RT继续搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和NH

步骤2：4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯胺

向1-硝基-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯(420mg，1.69mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(39.5mg，37.1μmol，0.022当量；wt.10％)，并将悬浮液在RT和H

步骤3：1-溴-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯

向4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯胺(360mg，1.64mmol，1.0当量)在ACN(8mL)中的溶液中添加溴化铜(II)(477mg，2.13mmol，1.3当量)。将深色悬浮液加热至60℃。在该温度逐滴添加亚硝酸叔丁酯(220mg，2.13mmol，1.3当量)，并将反应混合物在70℃搅拌过夜。冷却后，将深色反应混合物倒在饱和NaHCO

步骤4：3-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔

类似于BB 4/步骤1，从1-溴-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯(375mg，1.32mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(313mg，1.32mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡棕色固体(99mg,20％)。MS(ESI)：m/z＝304.2[M+2H-tBu]

步骤5：3-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)氮杂环丁烷；4-甲基苯

向3-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.273mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(55mg，0.286mmol，1.1当量)，并将反应混合物加热回流1.5h。将悬浮液置于冰箱中在0℃冷却30分钟，并过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤并且干燥，以得到标题化合物，其为无色固体(81mg,65％)。MS(ESI)：m/z＝260.2[M+H]

BB 11

[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基甲基)-3-氟-苯基]-五氟-λ6-硫烷；2,2,2-三氟乙酸

步骤1：3-[[2-氟-4-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.5g，31.8mmol，1.0当量；CAS RN 141699-55-0)在干燥THF(4mL)中的溶液中添加KOt-Bu(33.3mL，33.3mmol，1.05当量；在THF中的1M溶液)，并将浑浊的反应混合物在RT搅拌15分钟，然后添加[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-五氟-λ6-硫烷(10g，31.8mmol，1.0当量；CAS RN 1240257-17-3)。然后将反应混合物在RT搅拌过夜。粗反应物用乙酸乙酯稀释并用水萃取，收集有机相，并且水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经Na

步骤2：[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基甲基)-3-氟-苯基]-五氟-λ6-硫烷；2,2,2-三氟

向3-((2-氟-4-(五氟-λ6-硫基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(9.72g，23.9mmol，1.0当量)在DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(27.2g，18.4mL，239mmol，10.0当量)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后浓缩。残余物用甲苯处理并蒸发，以得到所需产物，其为黄色油状物(10.1g，定量)。MS(ESI)：m/z＝308.1[M+H]

BB 12

6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸

步骤1：(2,4-二氟苄基)三苯基溴化鏻

在Ar下，向三苯基膦(1.27g，4.83mmol，1.0当量)在ACN(10mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(1.0g，4.83mmol，1.0当量；CAS RN 23915-07-3)。将反应混合物在80℃加热3小h，然后冷却至RT。添加TBME(100mL)并将悬浮液在RT搅拌30分钟。滤出固体，用TBME洗涤并干燥固体。获得标题化合物，其为白色固体(2.02g,98％)。MS(ESI)：m/z＝439.2[M+H]

步骤2：6-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

在Ar下，在-78℃向(2,4-二氟苄基)三苯基溴化鏻(1.7g，3.62mmol，1.0当量)在干燥THF(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(7.24mL，7.24mmol，2.0当量；在THF中的1M溶液)，并将反应混合物搅拌2h。然后在室温添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.53g，7.24mmol，2.0当量；CAS RN 1181816-12-5)，并将混合物在85℃搅拌过夜。添加TBME并滤出沉淀物(氧化三苯基膦)。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至70:30)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为白色固体(0.35g,30％)。MS(ESI)：m/z＝266.2[M+2H-tBu]

步骤3：6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向6-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.35g，1.09mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加Pd/C(116mg，0.11mmol，0.1当量；wt.10％)，并且将反应混合物在H

步骤4：6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸

向6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55mg，170μmol，1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(78mg，52μl，680μmol，4.0当量)。将所得反应混合物在RT搅拌2h，然后在真空中浓缩(与甲苯共沸)。获得标题化合物，其为无色油状物，并且不经进一步纯化即用于下一步(58mg，定量)。MS(ESI)：m/z＝224.2[M+H]

BB 13

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氯苯氧基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-2-(2-氯苯氧基)吡啶(722mg，2.54mmol，1.0当量；CASRN 1240670-82-9)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(599mg，2.54mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)2h获得标题化合物，其为黄色油状物(0.44g,48％)。MS(ESI)：m/z＝361.2[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氯苯氧基)吡啶；4-甲基苯磺酸

向3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(436mg，1.21mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(6mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(237mg，1.24mmol，1.03当量)，并将反应混合物加热回流18h。将悬浮液置于冰箱中在0℃冷却1h，并过滤。将沉淀物用乙醚洗涤并且干燥，以得到标题化合物，其为白色固体(470mg,89％)。MS(ESI)：m/z＝261.1[M+H]

BB 14

6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

在0℃向2-氯-4-氟苯酚(756mg，0.56mL，5.16mmol，1.1当量；CAS RN 1996-41-4)、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g，4.69mmol，1.0当量；CAS RN 1147557-97-8)和三苯基膦(1.48g，5.63mmol，1.2当量)在THF(23.4mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(1.09mL，5.63mmol，1.2当量；CAS N 2446-83-5)，并将反应在RT搅拌18h。添加另一批三苯基膦(738mg，2.81mmol，0.6当量)，然后添加DIAD(0.55mL，2.81mmol，0.6当量)，并将反应在RT搅拌6h。将反应混合物倒入饱和NaHCO

步骤2：6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷

向6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(605mg，1.77mmol，1.0当量)在DCM(7mL)中的溶液中添加TFA(1.36mL，17.7mmol，10.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌1h。在真空中去除挥发物，将粗物质溶解在饱和Na

BB 15

3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从4-溴苯酚(3.66g，21.18mmol，1.0当量；CAS RN 106-41-2)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，21.18mmol，1.0当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)14h获得标题化合物，其为灰白色固体(3.20g,61％)。MS(ESI)：m/z＝194.0[M+2H-tBu]

步骤2：3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向干燥管中添加3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，6.02mmol，1.0当量)、4-氟碘苯(1.74g，7.82mmol，1.3当量；CAS RN352-34 -1)、碘化铜(I)(229mg，1.2mmol，0.2当量)、碳酸铯(3.92g，12.03mmol，2.0当量)和二甲基氨基乙酸(124mg，1.2mmol，0.2当量)。在Ar气氛下，添加1,4-二噁烷(30mL)，并将反应混合物在90℃搅拌48h。过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水和饱和NaCl水溶液洗涤。合并的有机相经Na

步骤3：3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

向3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.60g，4.66mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(32mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(963mg，5.59mmol，1.2当量)，并将反应混合物加热回流12h。将悬浮液置于冰箱中在0℃冷却1h，并过滤。沉淀物用乙酸乙酯洗涤并干燥，以产生标题化合物，其为灰白色固体(1.74g,89％)。MS(ESI)：m/z＝244.5[M+H]

BB 16

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶(1.28g，3.83mmol，1.0当量；CAS RN 909849-01-0)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.91g，3.83mmol，1.0当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)2h获得标题化合物，其为淡黄色蜡状固体(0.64g,35％)。MS(ESI)：m/z＝411.2[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶；4-甲基苯磺酸

向3-[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(638mg，1.55mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(7mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(296mg，1.55mmol，1.0当量)，并将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至RT，用乙醚(3mL)稀释，搅拌1h并过滤，以得到标题化合物，其为灰白色固体(0.12g,72％)。MS(ESI)：m/z＝311.1[M+H]

BB 17

6-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

在Ar下，向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，1.64mmol，1.0当量；CAS RN 1147557-97-8)在干燥DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(43.3mg，1.81mmol，1.1当量；在矿物油中的55％)，并将反应混合物在RT搅拌30分钟，然后添加2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(38.3mg，0.210mmol，1.1当量；CAS RN 61655-69-4)。然后将反应混合物在90℃搅拌18h。将反应混合物冷却至RT，通过添加水(0.2mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水和饱和NaCl水溶液洗涤。合并的有机相经Na

步骤2：6-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷

向6-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.54g，1.6mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(7mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸一水合物(77.4mg，0.41mmol，0.3当量)，并将反应混合物在回流下搅拌18h。冷却后，使反应混合物通过氨基相柱(Si-NH

BB 18

3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷；盐酸盐

步骤1：3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在Ar下将3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.52mmol，1.0当量；CAS RN287193-01-5)、1-溴-3-氯苯(1.58g，8.28mmol，1.5当量；CAS RN 108-37-2)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(310mg，0.44mmol，0.08当量)、碘化铜(I)(21mg，0.11mmol，0.02当量)和TEA(5.59g，7.69mL，55.2mmol，10.0当量)在THF(15mL)中的溶液放置在密封管中，并加热至70℃过夜。反应混合物混合物用乙酸乙酯稀释，通过Dicalite过滤并蒸发。粗反应产物通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至40:60)的梯度进行洗脱，以产生标题化合物，其为橙色油状物(1.08g,67％)。MS(ESI)：m/z＝236.0[M+2H-tBu]

步骤2：3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷；盐酸盐

在0℃，向3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(52.7mg，0.18mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加HCl(0.45mL，1.81mmol，10.0当量；1,4-二噁烷中的4M溶液)。将反应在RT搅拌8h。将粗反应混合物蒸发至干，产生标题化合物，其为灰白色固体(34mg，定量)。MS(ESI)：m/z＝192.1[M+H]

BB 19

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶

步骤1：5-溴-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶

向5-溴-2-氟吡啶(1.06g，0.62mL，6.0mmol，1.0当量；CAS RN766-11-0)和3-(三氟甲基)吡咯烷；盐酸盐(1.11g，6.3mmol，1.05当量；CAS RN 1189485-03-7)在DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.66g，12.0mmol，2.0当量)，并将反应混合物在110℃搅拌3h。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸二乙酯洗涤，并将滤液蒸发。粗反应产物通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至50:50)的梯度进行洗脱，以产生标题化合物，其为无色油状物(1.77g,25％)。MS(ESI)：m/z＝295.0[M+H]

步骤2：3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶(0.72g，2.44mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.58g，2.44mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(465nm)20h获得标题化合物，其为淡黄色蜡状固体(0.41g,45％)。MS(ESI)：m/z＝372.2[M+H]

步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶

向3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(408mg，1.11mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(7mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(422mg，2.22mmol，2.0当量)，并将反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，使反应混合物通过氨基相柱(Si-NH

BB 20

2-甲基-3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸

步骤1：2-甲基-3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸甲酯

将3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸甲酯(147mg，0.85mmol，1.0当量；BB 9/步骤2)在干燥THF(1.5mL)中的溶液冷却至-78℃并逐滴添加LiHMDS(1.7mL，1.7mmol，2.0当量)。在-78℃搅拌1h后，添加MeI(181mg，80μL，1.27mmol，1.5当量)，并继续再搅拌2.5h。粗反应混合物用饱和NH

步骤2：2-甲基-3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸

类似于BB 8/步骤3，从2-甲基-3-[(4R)-2-氧代噁唑烷-4-基]丙酸甲酯(110mg，0.59mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(67mg,66％)。MS(ESI)：m/z＝174.0[M+H]

BB 21

1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲

在Ar下，向3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.37mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)和3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷(57.1mg，0.37mmol，1.0当量；CAS RN 1333106-09-4)在叔丁醇(2.2mL)中的溶液中添加X-PHOS(15.8mg，33.2μmol，0.09当量；CAS RN 564483-18-7)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.4mg，11.1μmol，0.03当量；CAS RN 52522-40-4)和碳酸铯(480mg，1.47mmol，4.0当量)，并通过微波辐射将反应混合物加热至90℃，并保持30分钟。将反应混合物过滤，并且滤液用硅胶处理并浓缩。化合物通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至50:50)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(74mg,48％)。MS(ESI)：m/z＝387.2[M+H]

步骤2：1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷；4-甲

向3-[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.67g，1.73mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.47g，2.48mmol，1.4当量)，并将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至RT，过滤，并且沉淀物用乙酸乙酯洗涤，以得到标题化合物，其为灰色固体(0.28g,25％)。MS(ESI)：m/z＝287.2[M+H]

BB 22

3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷；2,2,2-三氟乙酸

向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.23mmol，1.0当量；BB 2/步骤1)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL，0.23mmol，1.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌12h。将反应混合物浓缩，以提供标题化合物，其为淡黄色油状物(80mg,96％)。MS(ESI)：m/z＝250.4[M+H]

BB 23

3-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)丙酸

步骤1：(E)-3-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯

向6-溴-1H-吡啶-2-酮(0.50g，2.87mmol，1.0当量；CAS RN 27992-32-1)在DMF(16mL)中的溶液中添加BINAP(0.537g，0.860mmol，0.3当量)、乙酸乙酯(1.15g，11.49mmol，4.0当量；CAS RN 140-88-5)、DIPEA(1.49g，2.0mL，11.49mmol，4.0当量)和Pd(OAc)

步骤2：3-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)丙酸乙酯

向(E)-3-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(250mg，1.29mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(7.5mL)中的溶液中添加湿Pd/C(100mg，1.72mmol，1.33当量；wt.10％)，并将悬浮液在RT在H

步骤3：3-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)丙酸

向3-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)丙酸乙酯(100mg，0.51mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中添加氢氧化钠(41mg，1.02mmol，2.0当量)在水(2mL)中的溶液，并将反应混合物在RT搅拌12h。将反应混合物浓缩，并且用水性HCl(1M)将pH调节至pH＝3～4。将反应混合物浓缩，以得到粗产物(含有位置异构体)，其为淡棕色油状物(85mg，定量)，并且不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：m/z＝168.7[M+H]

BB 24

3-(6-氧代-2-哌啶基)丙酸

步骤1：3-(6-氧代-2-哌啶基)丙酸乙酯

向(E)-3-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(200mg，1.04mmol，1.0当量；BB23/步骤1)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加湿Pd/C(100mg，1.38mmol，1.33当量；wt.10％)，并将悬浮液在RT在H

步骤2：3-(6-氧代-2-哌啶基)丙酸

向3-(6-氧代-2-哌啶基)丙酸乙酯(130mg，0.65mmol，1.0当量)在THF(2.6mL)中的溶液中添加氢氧化钠(52.2mg，1.3mmol，2.0当量)在水(2.6mL)中的溶液，并将反应混合物在RT搅拌12h。将反应混合物浓缩，并且用水性HCl(3M)将pH调节至pH＝3～4。将反应混合物浓缩，以得到粗产物，其为淡棕色油状物(110mg，定量)，并且不经进一步纯化即用于下一步。

BB 25

3-(5-氧代吗啉-3-基)丙酸

步骤1：3-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙酸甲酯

将D-丝氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，32.1mmol，1.0当量；CAS RN 2788-84-3)悬浮在DCM(50mL)中并冷却至0℃。逐滴添加TEA(4.7mL，33.7mmol，1.05当量)，然后添加对茴香醛(3.41g，3.9mL，32.1mmol，1.0当量；CAS RN 123-11-5)。然后将反应混合物升温并在RT搅拌12h。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在MeOH(80mL)中。在0℃历经30分钟以小批次添加NaBH

步骤2：2-[(2-氯乙酰基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-羟基-丙酸甲酯

在0℃向3-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙酸甲酯(5.6g，23.4mmol，1.0当量)和TEA(4.74g，6.52mL，46.8mmol，2.0当量)在DCM(100mL)中的溶液中添加氯乙酰氯(3172mg，28.1mmol，1.2当量)，并将反应混合物在RT搅拌12h。反应混合物用饱和Na

步骤3：4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吗啉-3-甲酸

向2-[(2-氯乙酰基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-羟基-丙酸甲酯(3.0g，9.5mmol，1.0当量)在叔丁醇(120mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(2.67g，14.25mmol，1.5当量)，并将反应混合物在90℃加热3h。将反应混合物过滤，并且沉淀物通过反相快速柱色谱法(0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以产生所需产物，其为淡黄色油状物(1.10g,44％)。MS(ESI)：m/z＝288.3[M+Na]

步骤4：3-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吗啉-3-基]丙酸苄酯

用在DMF(25mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吗啉-3-甲酸(1.10g，4.15mmol，1.0当量)、丙烯酸苄酯(672.6mg，4.15mmol，1.0当量)、双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(46.5mg，40μmol，0.01当量；Ir[dF(CF

步骤5：3-(5-氧代吗啉-3-基)丙酸苄酯

在0℃向3-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吗啉-3-基]丙酸苄酯(400mg，1.04mmol，1.0当量)在ACN：水(1:1,26mL)中的溶液中添加硝酸铈(IV)铵(2.86g，5.22mmol，5.0当量)，并将反应混合物在0℃搅拌2h。在0℃添加DIPEA以将pH调节至6～7，将悬浮液过滤，滤液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na

步骤6:3-(5-氧代吗啉-3-基)丙酸

向3-(5-氧代吗啉-3-基)丙酸苄酯(80mg，0.30mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液中添加湿Pd/C(20mg，0.34mmol，1.15当量；wt.10％)，并将悬浮液在RT在H

BB 26

3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷；盐酸盐

步骤1：3-((2-(二氟甲基)苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.55mmol，1.0当量；CAS RN287193-01-5)在THF(1.8ml)中的溶液中添加1-溴-2-(二氟甲基)苯(114mg，0.55mmol，1.0当量；CAS RN 845866-82-2)和TEA(558mg，0.77mL，5.52mmol，10.0当量)，并且用Ar将反应混合物脱气。然后，添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(31mg，0.044mmol，0.08当量)，然后添加碘化铜(I)(2.1mg，11μmol，0.02当量),并将反应混合物在Ar下加热至70℃过夜。粗反应产物通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至40:60)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(45mg,27％)。MS(ESI)：m/z＝252.2[M+2H-tBu]

步骤2：3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷；盐酸盐

在0℃，向3-((2-(二氟甲基)苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.15mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加HCl(0.37mL，1.46mmol，10.0当量；1,4-二噁烷中的4M溶液)。将反应在RT搅拌8h。将粗反应混合物蒸发至干，将沉淀物在二异丙醚中研磨，并将固体物质在真空中进一步干燥，以产生标题化合物，其为灰白色固体(20mg,56％)。MS(ESI)：m/z＝208.2[M+H]

BB 27

3-[4-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在Ar下，向2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(304mg，0.96mmol，1.0当量；CAS RN 2377012-74-1)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.96mmol，1.0当量；BB6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)在THF(3.75mL)和水(0.38mL)的混合物中的悬浮液中添加肆(三苯基膦)钯(0)(5.6mg，5μmol，0.005当量；CASRN 14221-01-3)和碳酸钾(664mg，4.8mmol，5.0当量)，并通过微波辐射将反应混合物加热至110℃并保持30分钟。将反应混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，合并的有机相经MgSO

步骤2：3-[4-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

向3-[4-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(384mg，0.82mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(2.5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(195mg，1.0mmol，1.25当量)，并将反应混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至RT，过滤，并且用乙酸乙酯洗涤沉淀物，以得到标题化合物，其为无色固体(300mg,70％)。MS(ESI)：m/z＝322.1[M+H]

BB 28

2-甲基-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐

步骤1：4-[1-(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)三唑-4-基]-2-甲基-丁酸甲酯

向五水硫酸铜(II)(50mg，0.20mmol，0.1当量)在叔丁醇(5mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中添加2-甲基己-5-炔酸甲酯(350mg，2.0mmol，1.0当量；CAS RN 1622092-88-9)和2,2-二甲丙酸叠氮基甲酯(314mg，2.0mmol，1.0当量；CAS RN 872700-68-0)。将溶液脱气(Ar)并添加抗坏血酸钠(237mg，1.2mmol，0.6当量)。将获得的溶液在RT在Ar下搅拌18h。并将反应混合物浓缩，倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，经Na

步骤2：2-甲基-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐

向4-[1-(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)三唑-4-基]-2-甲基-丁酸甲酯(500mg，1.43mmol，1.0当量)在MeOH(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠溶液(5mL，5.0mmol，3.5当量；1M)，并将反应混合物在RT搅拌过夜。将粗反应混合物蒸发至干，添加水(5mL)，并通过添加HCl水溶液(2M)将溶液酸化至pH 2。将所得溶液在真空中蒸发，并将残余物与THF(30mL)一起搅拌10分钟。将获得的沉淀物(NaCl)滤出，并浓缩滤液，以获得标题化合物，其为淡黄色粘稠油状物(230mg,67％)。MS(ESI)：m/z＝170.2[M+H]

BB 29

3-羟基-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐

步骤1：2,2-二甲基丙酸[4-(4-乙氧基-2-羟基-4-氧代-丁基)三唑-1-基]甲酯

类似于BB 28/步骤1，从3-羟基己-5-炔酸乙酯(300mg，1.92mmol，1.0当量；CAS RN1807969-29-4)和2,2-二甲基丙酸叠氮基甲酯(301.9mg，1.92mmol，1.0当量；CAS RN872700-68-0)起始，获得标题化合物，其为淡棕色油状物(420mg,70％)。MS(ESI)：m/z＝314.2[M+H]

步骤2：3-羟基-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐

类似于BB 28/步骤2，从2,2-二甲基丙酸[4-(4-乙氧基-2-羟基-4-氧代-丁基)三唑-1-基]甲酯(420mg，1.34mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色油状物(200mg,74％)。MS(ESI)：m/z＝172.0[M+H]

BB 30

2-氟-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐

步骤1：2-丁-3-炔基-2-氟丙二酸二乙酯

向2-氟丙二酸二乙酯(2.0g，11.23mmol，1.0当量；CAS RN 685-88-1)在丙酮(60mL)中的溶液中添加4-溴-1-丁炔(5.97g，44.9mmol，4.0当量；CAS RN 38771-21-0)和碳酸铯(7.32g，22.5mmol，2.0当量)，并将反应混合物加热回流72h。反应混合物通过添加饱和NH

步骤2：2-[2-[1-(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)三唑-4-基]乙基]-2-氟-丙二酸二乙

类似于BB 28/步骤1，从2-丁-3-炔基-2-氟丙二酸二乙酯(1.0g，4.34mmol，1.0当量)和2,2-二甲基丙酸叠氮基甲酯(0.68g，4.34mmol，1.0当量；CAS RN 872700-68-0)起始，获得标题化合物，其为淡棕色油状物(1.1g,65％)。MS(ESI)：m/z＝388.2[M+H]

步骤3：2,2-二甲基丙酸[4-(4-乙氧基-3-氟-4-氧代-丁基)三唑-1-基]甲酯

将2-[2-[1-(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)三唑-4-基]乙基]-2-氟-丙二酸二乙酯(600mg，1.55mmol，1.0当量)在DMSO(6mL)中的溶液添加至氯化锂(131.3mg，3.1mmol，2.0当量)在水(0.11mL)中的溶液中，并将反应混合物在170℃搅拌148h。将反应冷却至室温，添加水(50mL)，并且反应混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层经Na

步骤4：2-氟-4-(1H-三唑-5-基)丁酸盐酸盐

类似于BB 28/步骤2，从2,2-二甲基丙酸[4-(4-乙氧基-3-氟-4-氧代-丁基)三唑-1-基]甲酯(180mg，0.57mmol，1.0当量)起始，并且用EtOH替换溶剂MeOH，获得标题化合物，其为白色固体(90mg,74％)。MS(ESI)：m/z＝174.2[M+H]

BB 31

4-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-N-苯基-苯胺

步骤1：3-[4-(N-甲基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从4-溴-N-甲基-N-苯基-苯胺(250mg，0.95mmol，1.0当量；CASRN 336190-16-0)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.95mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为黄色油状物(118mg,35％)。MS(ESI)：m/z＝339.2[M+H]

步骤2：4-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-N-苯基-苯胺

向3-[4-(N-甲基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(118mg，0.35mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(1.3mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(200mg，1.1mmol，3.0当量)，并将反应混合物加热至80℃并保持4h。将反应混合物在真空中浓缩，并且粗物质通过快速色谱法使用胺相纯化，用ACN:MeOH(100:0至80:20)纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(80mg,87％)。MS(ESI)：m/z＝239.1[M+H]

BB 32

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-叔丁基-吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(5-叔丁基-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从2-溴-5-叔丁基-吡啶(535mg，2.5mmol，1.0当量；CAS RN1142197-19-0)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(590mg，2.5mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为黄色油状物(88mg,11％)。MS(ESI)：m/z＝235.2[M+2H-tBu]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-叔丁基-吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-(5-叔丁基-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(88mg，0.28mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(136mg,87％)。MS(ESI)：m/z＝191.2[M+H]

BB 33

3-[4-(苯磺酰基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(苯磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从1-(苯磺酰基)-4-溴-苯(500mg，1.68mmol，1.0当量；CAS RN23038-36-0)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(397mg，1.68mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为无色固体(292mg,42％)。MS(ESI)：m/z＝318.1[M+2H-tBu]

步骤2：3-[4-(苯磺酰基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(苯磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.27mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(110mg,86％)。MS(ESI)：m/z＝274.1[M+H]

BB 34

2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]磺酰基乙腈；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(氰基甲基磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从2-(4-溴苯基)磺酰基乙腈(650mg，2.5mmol，1.0当量；CASRN 126891-45-0)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(590mg，2.5mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色油状物(220mg,25％)。MS(ESI)：m/z＝281.1[M+2H-tBu]

步骤2：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]磺酰基乙腈；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(氰基甲基磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.63mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(210mg,81％)。MS(ESI)：m/z＝237.1[M+H]

BB 35

3-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从1-溴-4-(三氟甲基磺酰基)苯(250mg，0.87mmol，1.0当量；CAS RN 312-20-9)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(204mg，0.87mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡棕色油状物(104mg,31％)。MS(ESI)：m/z＝310.1[M+2H-tBu]

步骤2：3-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.27mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(101mg,85％)。MS(ESI)：m/z＝266.1[M+H]

BB 36

3-(4-环己基磺酰基苯基)氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(4-环己基磺酰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从1-溴-4-环己基磺酰基-苯(250mg，0.82mmol，1.0当量；CASRN 861113-45-3)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(195mg，0.82mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色油状物(172mg,52％)。MS(ESI)：m/z＝324.2[M+2H-tBu]

步骤2：3-(4-环己基磺酰基苯基)氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-(4-环己基磺酰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(172mg，0.43mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(167mg,86％)。MS(ESI)：m/z＝280.2[M+H]

BB 37

1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]环丁烷甲腈；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-(1-氰基环丁基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从1-(5-溴-2-吡啶基)环丁烷甲腈(251mg，1.06mmol，1.0当量；CAS RN 485828-81-7)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.06mmol，1.0当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色油状物(120mg,36％)。MS(ESI)：m/z＝314.2[M+H]

步骤2：1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]环丁烷甲腈；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(1-氰基环丁基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.38mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(123mg,75％)。MS(ESI)：m/z＝214.1[M+H]

BB 38

3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯氧基]-2-甲基-吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.01mmol，1.0当量；BB 15/步骤1；CAS RN 1782327-13-2)和3-溴-2-甲基吡啶(1.04g，6.02mmol，1.5当量；CAS RN38749-79-0)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加乙酰丙酮铜(I)(105mg，0.40mmol，0.1当量；CAS RN 14220-26-9)和碳酸铯(2.61g，8.02mmol，2.0当量)。将反应混合物在N

步骤2：3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯氧基]-2-甲基-吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.76mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(654mg,63％)。MS(ESI)：m/z＝241.4[M+H]

BB 39

2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯氧基]-4-环丙基-嘧啶；4-甲基苯磺酸

步骤2：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯氧基]-4-环丙基-嘧啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(4-环丙基嘧啶-2-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(740mg，2.01mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(326mg,36％)。MS(ESI)：m/z＝268.4[M+H]

BB 40

5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1-(2,2-二甲基丙基)三唑；4-甲基苯磺酸

步骤1：1-叠氮基-4-硝基-苯

将4-硝基苯胺(2.0g，14.48mmol，1.0当量)在ACN(20mL)中的溶液在冰盐浴中冷却至0℃。向搅拌的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(1.79g，17.38mmol，1.2当量)，并将反应混合物搅拌10分钟。然后，逐滴添加叠氮基三甲基硅烷(2.88mL，2.50g，21.72mmol，1.5当量)，并将所得棕色溶液在RT搅拌2h。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3x100mL)萃取，合并有机层，经Na

步骤2：5-(4-溴苯基)-1-(2,2-二甲基丙基)三唑

向4'-溴苯乙酮(1.94g，9.75mmol，1.0当量)、新戊胺(1.10g，12.67mmol，1.3当量)、1-叠氮基-4-硝基-苯(1.60g，9.75mmol，1.0当量)和AcOH(175.6mg，2.92mmol，0.3当量)在甲苯(64mL)中的溶液中添加分子筛(

步骤3：3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-(4-溴苯基)-1-(2,2-二甲基丙基)三唑(420mg，1.43mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(337mg，1.43mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)14h获得标题化合物，其为黄色胶状物(500mg,76％)。MS(ESI)：m/z＝371.0[M+H]

步骤4：5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1-(2,2-二甲基丙基)三唑；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(73mg,90％)。MS(ESI)：m/z＝271.4[M+H]

BB 41

3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.80mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)、(4-氯-2-氟-苯基)有机硼酸(140mg，0.80mmol，1.0当量；CASRN 160591-91-3)、碳酸钾(553mg，4.0mmol，5.0当量)、肆(三苯基膦)钯(0)(46.3mg，40μmol，0.05当量)在THF：水(10:1,4.4mL)的混合物中的悬浮液加热至80℃并保持3h。然后将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上，并且水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用MgSO

步骤2：3-[4-(4-氯-2-甲基硫基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(310mg，0.86mmol，1.0当量)在DMSO(1mL)和DMF(2.5mL)的混合物中的溶液中添加甲硫醇钠(63.1mg，0.9mmol，1.1当量；CAS RN 5188-07-8)，并将反应混合物加热至100℃并保持2h。然后将反应混合物倒在水上并且用TBME(2x25mL)萃取。将合并的有机层用MgSO

步骤3：3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-[4-(4-氯-2-甲基硫基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(251mg，0.65mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(465mg，1.88mmol，2.2当量；70％水溶液)，并将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且粗物质通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至50:50)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为白色蜡状固体(142mg,37％)。MS(ESI)：m/z＝366.0[M+2H-tBu]

步骤4：3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.33mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(125mg,76％)。MS(ESI)：m/z＝139.0[M+H]

BB 42A和BB 42B

(+)-或(-)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶；4-甲基苯磺酸和

(-)-或(+)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：4-[(Z)-C-苯基-N-(对甲苯磺酰基氨基)碳酰亚胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.75g，19.87mmol，1.0当量；CAS RN 193217-39-9)和4-甲基苯磺酰肼(3.70g，19.87mmol，1.0当量；CAS RN 1576-35-8)在MeOH(60mL)中的溶液在RT搅拌12h，并且在60℃再搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，以提供标题化合物，其为黄色油状物(9.1g，当量)。MS(ESI)：m/z＝458.2[M+H]

步骤2：4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[(Z)-C-苯基-N-(对甲苯磺酰基氨基)碳酰亚胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.37mmol，1.0当量)、1-溴-4-甲基磺酰基-苯(1.23g，5.24mmol，1.2当量；CAS RN3466-32-8)、叔丁醇锂(0.70g，8.74mmol，2.0当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.92g，1.31mmol，0.3当量)在DMF(30mL)中的溶液在N

步骤3：4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.40mmol，1.0当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，1.40mmol，1.0当量；wt.10％)，并将悬浮液在RT在H

步骤4：(+)-或(-)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和

4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体(760mg,1.77mmol)通过手性SFC(Chiralpak IC柱(250mm x 30mm,10μm)，洗脱剂：在超临界CO

步骤5A：(+)-或(-)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶；4-甲基苯磺酸(BB

类似于BB 4/步骤2，从(+)-或(-)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(294mg，0.68mmol，1.0当量)起始，获得产物(+)-或(-)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶；4-甲基苯磺酸(BB 42A)，其为淡黄色固体(323mg,94％)。MS(ESI)：m/z＝330.4[M+H]

步骤5B：(-)-或(+)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶；4-甲基苯磺酸(BB

类似于BB 4/步骤2，从(-)-或(+)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(263mg，0.61mmol，1.0当量)起始，获得产物(-)-或(+)-4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶；4-甲基苯磺酸(BB 42B)，其为白色固体(282mg,91％)。MS(ESI)：m/z＝330.3[M+H]

BB 43

2-[[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]氧基]-5-氯-苯甲酸甲酯；4-甲基苯磺酸

步骤1：2-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-5-氯-苯甲酸甲酯

向5-氯-2-羟基-苯甲酸甲酯(2.0g，10.72mmol，1.0当量；CAS RN4068-78-4)和5-溴-2-氟-吡啶(1.92g，10.93mmol，1.02当量；CAS RN766-11-0)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(5.24g，16.08mmol，1.5当量)，并将反应混合物在RT搅拌过夜。反应混合物用饱和KHCO

步骤2：3-[6-(4-氯-2-甲氧基羰基-苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁

类似于BB 4/步骤1，从2-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-5-氯-苯甲酸甲酯(1.0g，2.92mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.69g，2.92mmol，1.0当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色油状物(1.11g,86％)。MS(ESI)：m/z＝419.2[M+H]

步骤3：2-[[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]氧基]-5-氯-苯甲酸甲酯；4-甲基苯

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(4-氯-2-甲氧基羰基-苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(380mg，0.91mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(246mg,55％)。MS(ESI)：m/z＝319.1[M+H]

BB 44

3-[(3S)-5-氧代硫代吗啉-3-基]丙酸

步骤1：(4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基磺酰氧基-戊酸苄酯

向(4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-戊酸苄酯(2.0g，6.18mmol，1.0当量；CASRN 79069-62-8)和TEA(1.88g，2.59mL，18.55mmol，3.0当量)在DCM(60mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.06g，0.72mL，9.28mmol，1.5当量)，并将反应混合物在0℃搅拌。2h后，将反应混合物倒入饱和Na

步骤2：(4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)硫基-戊酸苄酯

向(4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基磺酰氧基-戊酸苄酯(2.0g，4.98mmol，1.0当量)和巯基乙酸乙酯(1.80g，14.95mmol，3.0当量)在DMF(40mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.49g，19.93mmol，4.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌。3h后，反应混合物用水(150mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na

步骤3：(4S)-4-氨基-5-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)硫基-戊酸苄酯；2,2,2-三氟乙

向(4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)硫基-戊酸苄酯(500mg，1.17mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.48g，1.0mL，13.0mmol，11.0当量)。将反应混合物在RT搅拌12h，然后浓缩。残余物用甲苯处理并蒸发，以得到所需产物，其为黄色油状物(500mg,97％)。MS(ESI)：m/z＝326.4[M+H]

步骤4：3-[(3S)-5-氧代硫代吗啉-3-基]丙酸

向(4S)-4-氨基-5-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)硫基-戊酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸(200mg，0.46mmol，1.0当量)在MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(76.4mg，1.82mmol，4.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌12h。反应混合物用水(5mL)稀释，并用水性HCl(4M)酸化至pH＝4～5。水层用乙酸乙酯(3x5mL)洗涤并浓缩。残余物用THF(10mL)处理，将悬浮液过滤并蒸发滤液，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(40mg,47％)。MS(ESI)：m/z＝190.5[M+H]

从这里开始的新文本

BB 45

4-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基甲基)-N-苯基-苯胺

步骤1：4-溴-N-(环丙基甲基)-N-苯基-苯胺

向(4-溴苯基)-苯基-胺(200mg，0.81mmol，1.0当量；CAS RN54446-36-5)在THF(2.5mL)中的溶液中添加二丁基二氯化锡(49.0mg，0.16mmol，0.2当量)和环丙烷甲醛(303.8μL，4.0mmol，5.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌20分钟。将苯基硅烷(119.2μL，0.97mmol，1.2当量)添加至反应混合物中并在RT继续搅拌过夜。将反应混合物加热至50℃并继续搅拌过夜。粗产物通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至65:35)的梯度进行洗脱。蒸发溶剂后，获得标题化合物，其为无色液体(170mg,68％)。MS(ESI)：m/z＝304.1[M+H]

步骤2：3-[4-[N-(环丙基甲基)苯胺基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从4-溴-N-(环丙基甲基)-N-苯基-苯胺(165mg，0.55mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(193.4mg，0.82mmol，1.5当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为无色油状物(0.12g,56％)。MS(ESI)：m/z＝379.3[M+H]

步骤3：4-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基甲基)-N-苯基-苯胺

将3-[4-[N-(环丙基甲基)苯胺基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(116mg，0.31mmol，1.0当量)和对甲苯磺酸一水合物(128.3mg，0.67mmol，2.2当量)在乙酸乙酯(1.2mL)中的混合物加热回流1h，并在RT继续搅拌6h。通过蒸发去除溶剂，并且粗产物通过硅胶色谱法(氨基相Si-NH

BB 46

4-(氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二苯基苯胺；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(N-苯基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从(4-溴苯基)-二苯基-胺(1.0g，3.08mmol，1.0当量；CAS RN36809-26-4)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.09g，4.63mmol，1.5当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为无色油状物(0.63g,47％)。MS(ESI)：m/z＝345.3[M+2H-tBu]

步骤2：4-(氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二苯基-苯胺；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(N-苯基苯胺基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(518mg，0.996mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(0.40g,82％)。MS(ESI)：m/z＝301.2[M+H]

BB 47

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-叔丁基-吡啶

步骤1：3-(6-叔丁基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-2-叔丁基-吡啶(500mg，2.34mmol，1.0当量；CAS RN39919-58-9)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(827.1mg，3.5mmol，1.5当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡棕色油状物(0.40g,59％)。MS(ESI)：m/z＝291.3[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-叔丁基-吡啶

类似于BB 45/步骤3，从3-(6-叔丁基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(395mg，1.36mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.26g,97％)。MS(ESI)：m/z＝191.2[M+H]

BB 48

5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(5-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基-吡啶-2-胺

步骤1：N-(5-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-吡啶-2-胺

向2,5-二溴吡啶(500mg，2.11mmol，1.0当量；CAS RN 624-28-2)和5-甲氧基吡啶-2-胺(262mg，2.11mmol，1.0当量；CAS RN 10167-97-2)在甲苯(15mL)中的溶液中添加叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(38.7mg，42.2μmol，0.02当量)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(34.8mg，84.4μmol，0.04当量)和叔丁醇钠(284mg，2.95mmol，1.4当量)，并将反应混合物加热至70℃并保持15h。将反应混合物倒入饱和NaCl水溶液(100mL)中，并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层经MgSO

步骤2：N-(5-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-胺

向N-(5-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-吡啶-2-胺(0.28g，1.00mmol，1.0当量)在THF(2.5mL)中的冰冷溶液中添加NaH(52.2mg，1.20mmol，1.2当量；在矿物油中的55％悬浮液)，并将反应混合物在冰浴温度搅拌45分钟。添加碘甲烷(198mg，87μL，1.39mmol，1.4当量)后，将反应混合物在RT搅拌5h。将粗反应混合物倒在水和乙酸乙酯上，并且水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤两次，经MgSO

步骤3：3-[6-[(5-甲氧基-2-吡啶基)-甲基-氨基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸

类似于BB 4/步骤1，从N-(5-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-胺(200mg，0.68mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240.8mg，1.02mmol，1.5当量；CASRN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.15g,56％)。MS(ESI)：m/z＝371.3[M+H]

步骤4：5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(5-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基-吡啶-2-胺

类似于BB 45/步骤3，从3-[6-[(5-甲氧基-2-吡啶基)-甲基-氨基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(148mg，0.38mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.10g,92％)。MS(ESI)：m/z＝271.3[M+H]

BB 49

5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-N-苯基-吡啶-2-胺

步骤1：3-[6-(N-甲基苯胺基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-N-甲基-N-苯基-吡啶-2-胺(410mg，1.56mmol，1.0当量；CAS RN 1125410-02-7)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(551.9mg，2.34mmol，1.5当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡棕色油状物(0.42g,80％)。MS(ESI)：m/z＝340.3[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-N-苯基-吡啶-2-胺

类似于BB 45/步骤3获得标题化合物，从3-[6-(N-甲基苯胺基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(423mg，1.25mmol，1.0当量)起始，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(0.25g,81％)。MS(ESI)：m/z＝240.2[M+H]

BB 50

5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(4-异丙基苯基)-N-甲基-吡啶-2-胺

步骤1：3-[6-(4-异丙基-N-甲基-苯胺基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-(4-异丙基苯基)-N-甲基-吡啶-2-胺(360mg，1.18mmol，1.0当量；CAS RN 1895155-65-3)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(417.7mg，1.77mmol，1.5当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.33g,74％)。MS(ESI)：m/z＝382.3[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(4-异丙基苯基)-N-甲基-吡啶-2-胺

将3-[6-(4-异丙基-N-甲基-苯胺基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(334mg，0.88mmol，1.0当量)和对甲苯磺酸一水合物(499.6mg，2.63mmol，3.0当量)在乙酸乙酯(3mL)中的混合物加热回流1h。通过蒸发去除溶剂，并且粗产物通过硅胶色谱法(氨基相Si-NH

BB 51

5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基甲基)-N-苯基-吡啶-2-胺

步骤1：(5-溴-2-吡啶基)-(环丙基甲基)-苯基-胺

向5-溴-N-苯基-吡啶-2-胺(500mg，2.01mmol，1.0当量；CAS RN54904-03-9)在DMF(2.4mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.63g，5.02mmol，2.5当量)，并将反应混合物在RT搅拌20分钟。之后，缓慢添加溴甲基环丙烷(406.5mg，292μL，3.01mmol，1.5当量)，并将棕色反应混合物在室温继续搅拌过夜。将反应混合物加热至50℃并再保持2天。将粗反应混合物倒在水和乙酸乙酯上，并且水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤两次，经MgSO

步骤2：3-[6-[N-(环丙基甲基)苯胺基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从(5-溴-2-吡啶基)-(环丙基甲基)-苯基-胺(440mg，1.45mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(514mg，2.18mmol，1.5当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.47g,83％)。MS(ESI)：m/z＝380.3[M+H]

步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基甲基)-N-苯基-吡啶-2-胺

类似于BB 45/步骤3，从3-[6-[N-(环丙基甲基)苯胺基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(474mg，1.2mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.27g,73％)。MS(ESI)：m/z＝280.3[M+H]

BB 52

N-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺

步骤1：N-(4-溴苯基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺

在室RT向N-(4-溴苯基)吡啶-3-胺(500mg，2.01mmol，1.0当量；CAS RN 941585-04-2)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(96.3mg，2.41mmol，1.2当量；在矿物油中的55％悬浮液)，并将反应混合物在RT搅拌15分钟。添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(283μL，3.01mmol，1.5当量)后，将反应混合物在RT搅拌过夜。将粗反应混合物倒在水和乙酸乙酯上，并且水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤两次，经MgSO

步骤2：3-[4-[2-甲氧基乙基(3-吡啶基)氨基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从N-(4-溴苯基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺(155.8mg，0.51mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(179.6mg，0.76mmol，1.5当量；CASRN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(75mg,39％)。MS(ESI)：m/z＝384.3[M+H]

步骤3：N-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺

类似于BB 45/步骤3，从3-[4-[2-甲氧基乙基(3-吡啶基)氨基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.20mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(50mg,83％)。MS(ESI)：m/z＝284.2[M+H]

BB 53

三氟甲基2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸

步骤1：6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸

向冷却至0℃的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，1.77mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(615μL，3.53mmol，3.0当量)和4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(486.8mg，1.85mmol，1.05当量)，之后将反应混合物在0℃搅拌10分钟，并且在RT搅拌1h。反应混合物用DCM稀释并用饱和Na

步骤2：三氟甲基2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；

向6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(269mg，0.63mmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(434mg，293μL，3.80mmol，6.0当量)。将反应混合物在RT搅拌4h，然后浓缩。残余物用正庚烷：乙酸乙酯(1:1)的混合物处理并蒸发溶剂。将固体物质吸收在乙醚中并超声处理3分钟。将悬浮液过滤，以得到所需产物，其为白色固体(264mg,95％)。MS(ESI)：m/z＝325.1[M+H]

BB 54

2-(2,2-二甲基丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸

步骤1：2-(2,2-二甲基丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯

类似于BB 53/步骤1，从2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.16g，5.86mmol，1.0当量)和2,2-二甲基丙烷-1-磺酰氯(1.0g，5.86mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(1.59g,80％)。MS(ESI)：m/z＝277.2[M+2H-tBu]

步骤2：2-(2,2-二甲基丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸

类似于BB 53/步骤2，从2-(2,2-二甲基丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.59g，4.78mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(2.71g，98％；约60％纯度)。MS(ESI)：m/z＝233.2[M+H]

BB 55

1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷；2,2,2-三氟乙酸

步骤1：3-[4-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.60mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)、3-(三氟甲基)氮杂环丁烷；盐酸盐(388.1mg，2.40mmol，1.5当量；CAS RN 1221272-90-7)和叔丁醇钠(615.7mg，6.41mmol，4.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(100mg，0.16mmol，0.10当量)和乙酸钯(II)(36.0mg，0.16mmol，0.10当量)，并且将反应混合物在N

步骤2：1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷；2,2,2-三氟乙

向3-[4-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(831mg，2.30mmol，1.0当量)在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(0.89g，0.60mL，7.82mmol，3.4当量)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将粗反应混合物浓缩并冻干，以得到标题化合物，其为棕色油状物(1.02g,84％)。MS(ESI)：m/z＝257.4[M+H]

BB 56

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]嘧啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：5-溴-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]嘧啶

向1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(4.7g，21.19mmol，1.2当量；CAS RN1011460-68-6)和2,5-二溴嘧啶(4.2g，17.66mmol，1.0当量)、碳酸钾(4.88g，35.31mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.44g，1.77mmol，0.1当量)，并将反应混合物在N

步骤2：5-溴-2-[1-(三氟甲基)环丙基]嘧啶

向5-溴-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]嘧啶(1.9g，7.51mmol，1.0当量)在THF(60mL)中的溶液中添加二苯基(甲基)硫鎓四氟硼酸盐(2.81g，9.76mmol，1.3当量)。将悬浮液在RT搅拌0.5h后，逐滴添加NaHMDS溶液(12.01mL，12.01mmol，1.6当量)，并在RT继续搅拌1h。反应混合物通过添加MeOH(10mL)淬灭，并通过蒸发去除溶剂。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100:0至90:10)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为无色固体(1.4g,70％)。MS(ESI)：m/z＝269.0[M+H]

步骤3：3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-2-[1-(三氟甲基)环丙基]嘧啶(1.20g，4.49mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.38g，5.84mmol，1.3当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)24h获得标题化合物，其为黄色固体(0.90g,58％)。MS(ESI)：m/z＝344.4[M+H]

步骤4：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]嘧啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰色固体(121mg，定量)。MS(ESI)：m/z＝244.5[M+H]

BB 57

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：5-溴-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]吡啶

类似于BB 56/步骤1，从2,5-二溴吡啶(3.0g，12.66mmol，1.0当量)和肆(三苯基膦)钯(0)(1.46g，1.27mmol，0.10当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.60g,19％)。MS(ESI)：m/z＝252.2[M+H]

步骤2：5-溴-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶

类似于BB 56/步骤2，从5-溴-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]吡啶(1.10g，4.36mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色油状物(0.90g,78％)。MS(ESI)：m/z＝266.3[M+H]

步骤3：3-[6-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶(0.80g，3.01mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.92g，3.91mmol，1.3当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)24h获得标题化合物，其为黄色固体(0.60g,58％)。MS(ESI)：m/z＝343.2[M+H]

步骤4：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.80g，2.34mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.13g,82％)。MS(ESI)：m/z＝243.1[M+H]

BB 58

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷子基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在Ar下向3-(5-溴-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol，1.0当量；CAS RN 1922143-52-9)和3-(三氟甲基)吡咯烷；盐酸盐(52.1mg，44.2μL，0.30mmol，1.0当量；CAS RN 1189485-03-7)在叔丁醇(1.77mL)中的悬浮液中添加X-PHOS(12.7mg，0.027mmol，0.09当量；CAS RN 564483-18-7)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.22mg，0.009mmol，0.03当量；CAS RN 52522-40-4)和碳酸铯(387.7mg，1.19mmol，4.0当量)，并通过微波辐射将反应混合物在90℃加热1h，然后在100℃加热30分钟。将反应混合物过滤，并且粗物质通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用正庚烷：乙酸乙酯(100:0至50:50)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为黄色蜡状固体(106mg,87％)。MS(ESI)：m/z＝372.3[M+H]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶；4-甲基苯磺

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷子基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.25mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(120mg,69％)。MS(ESI)：m/z＝272.2[M+H]

BB 59

1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(甲基磺酰基甲基)氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：1-(4-溴苯基)-3-(甲基磺酰基甲基)氮杂环丁烷

在N

步骤2：3-[4-[3-(甲基磺酰基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸

类似于BB 4/步骤1，从1-(4-溴苯基)-3-(甲基磺酰基甲基)氮杂环丁烷(211mg，0.69mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(245.7mg，1.04mmol，1.5当量；CASRN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为棕色油状物(75mg,26％)。MS(ESI)：m/z＝381.2[M+H]

步骤3：1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(甲基磺酰基甲基)氮杂环丁烷；4-甲基

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[3-(甲基磺酰基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.18mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色油状物(144mg,89％)。MS(ESI)：m/z＝281.1[M+H]

BB 60

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(5-溴吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向锌粉(346.4mg，5.30mmol，1.5当量)在THF(8mL)中的悬浮液中添加1,2-二溴乙烷(66.4mg，30.4μL，0.35mmol，0.10当量)和氯三甲基硅烷(44.9μL，0.35mmol，0.10当量)，并将悬浮液在60℃搅拌15分钟。添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，613.5μL，3.53mmol，1.0当量，CAS RN 254454-54-1)在DMA(8mL)中的溶液，并将反应混合物在60℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至RT，并添加2-溴-5-碘-吡嗪(1.06g，3.71mmol，1.05当量；CAS RN 622392-04-5)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(144.2mg，0.18mmol，0.05当量)和碘化铜(I)(34.3mg，0.18mmol，0.05当量)，并在80℃继续搅拌2h。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，然后，合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO

步骤2：3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 58/步骤1，从3-(5-溴吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.48mmol，1.0当量)和3-(三氟甲基)吡咯烷；盐酸盐(83.8mg，71.0μL，0.48mmol，1.0当量；CAS RN 1189485-03-7)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(58mg,31％)。MS(ESI)：m/z＝317.1[M+2H-tBu]

步骤3：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪；4-甲基苯磺

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(56mg，0.14mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(81mg,91％)。MS(ESI)：m/z＝273.1[M+H]

BB 61

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 60/步骤1，从3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，306.8μL，1.77mmol，1.0当量，CAS RN 254454-54-1)和5-溴-2-碘-嘧啶(0.53g，1.85mmol，1.05当量；CAS RN 223463-13-6)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(140mg,22％)。MS(ESI)：m/z＝258.0[M+2H-tBu]

步骤2：3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 58/步骤1，从3-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.45mmol，1.0当量)和3-(三氟甲基)吡咯烷；盐酸盐(78.2mg，66.3μL，0.45mmol，1.0当量；CAS RN 1189485-03-7)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(81mg,44％)。MS(ESI)：m/z＝317.1[M+2H-tBu]

步骤3：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶；4-甲基苯磺

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(81mg，0.18mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(96mg,87％)。MS(ESI)：m/z＝273.1[M+H]

BB 62

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(2-氯嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 60/步骤1，从3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，613.5μL，3.53mmol，1.0当量，CAS RN 254454-54-1)和5-溴-2-氯-嘧啶(0.89g，3.71mmol，1.05当量；CAS RN 32779-36-5)起始，获得标题化合物，其为淡棕色油状物(310mg,26％)。MS(ESI)：m/z＝214。[M+2H-tBu]

步骤2：3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 58/步骤1，从3-(2-氯嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(308mg，1.14mmol，1.0当量)和3-(三氟甲基)吡咯烷；盐酸盐(200.5mg，169.9μL，1.14mmol，1.0当量；CAS RN 1189485-03-7)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(120mg,23％)。MS(ESI)：m/z＝373.2[M+H]

步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶；4-甲基苯磺

类似于BB 4/步骤2，从3-[2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.32mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(230mg,87％)。MS(ESI)：m/z＝273.1[M+H]

BB 63

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在Ar下向3-(5-溴-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol，1.0当量；CAS RN 1922143-52-9)在THF(1.5mL)和水(0.15mL)的混合物中的溶液中添加2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(115.2mg，0.36mmol，1.2当量；CAS RN 2377012-74-1)、肆(三苯基膦)钯(0)(17.5mg，0.015mmol，0.05当量；CASRN14221-01-3)和碳酸钾(209.6mg，1.52mmol，5.0当量)，并将反应混合物在密封管中在80℃加热2.5h。将反应混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和饱和NaCl溶液洗涤，合并的有机相经MgSO

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(127mg，0.29mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(160mg,84％)。MS(ESI)：m/z＝323.0[M+H]

BB 64

4-甲基苯磺酸；3-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷

步骤1：3-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从1-溴-3-[1-(三氟甲基磺酰基)环丙基]苯(1.0g，3.77mmol，1.0当量；CAS RN 1707572-80-2)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(891mg，3.77mmol，1.5当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡棕色油状物(616mg,43％)。MS(ESI)：m/z＝286.1[M+2H-tBu]

步骤2：4-甲基苯磺酸；3-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷

类似于BB 4/步骤2，从3-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(615mg，1.80mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(725mg,93％)。MS(ESI)：m/z＝242.1[M+H]

BB 65

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡嗪；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(5-溴吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(84mg，0.27mmol，1.0当量；BB 60/步骤1)和2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(101.6mg，0.32mmol，1.2当量；CAS RN 2377012-74-1)起始，获得标题化合物，其为淡棕色泡沫状物(98mg,83％)。MS(ESI)：m/z＝368.1[M+2H-tBu]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡嗪；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.22mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(81mg,74％)。MS(ESI)：m/z＝324.0[M+H]

BB 66

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-叔丁基磺酰基-吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(6-氟-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从5-溴-2-氟-吡啶(6.0g，34.1mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.85g，37.5mmol，1.1当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)20h获得标题化合物，其为淡橙色油状物(5.69g,60％)。MS(ESI)：m/z＝253.1[M+H]

步骤2：3-(6-叔丁基硫基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(6-氟-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(555.6mg，1.98mmol，1.0当量)在DMSO(8.9mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丙硫醇钠(222.3mg，1.98mmol，1.0当量；CAS RN29364-29-2)，并将反应混合物在100℃加热2天。再次添加2-甲基-2-丙硫醇钠(333.5mg，2.97mmol，1.5单量；CAS RN 29364-29-2)，并在100℃继续加热1天。将反应混合物倒在水上并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并经MgSO

步骤3：3-(6-叔丁基磺酰基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向3-(6-叔丁基硫基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(121mg，0.38mmol，1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(161.9mg，0.94mmol，2.5当量；CAS RN 937-14-4)，并将反应混合物在RT搅拌3h。将反应混合物过滤，并且滤液用DCM和饱和NaHCO

步骤4：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-叔丁基磺酰基-吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-(6-叔丁基磺酰基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(151mg，0.43mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(139mg,50％)。MS(ESI)：m/z＝255.1[M+H]

BB 67

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-氯-2-氟-苯基)嘧啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140.7mg，0.39mmol，1.0当量；BB 61/步骤1)和(4-氯-2-氟-苯基)有机硼酸(120.8mg，0.69mmol，1.8当量；CAS RN 160591-91-3)起始，获得标题化合物，其为黄色胶状物(104mg,71％)。MS(ESI)：m/z＝308.1[M+2H-tBu]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-氯-2-氟-苯基)嘧啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(97.8mg，0.27mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(125mg,89％)。MS(ESI)：m/z＝264.1[M+H]

BB 68

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-氯-2-氟-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(5-溴-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.96mmol，1.0当量；CAS RN 1922143-52-9)和(4-氯-2-氟-苯基)有机硼酸(167mg，0.96mmol，1.0当量；CAS RN 160591-91-3)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(263mg,70％)。MS(ESI)：m/z＝307.1[M+2H-tBu]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-氯-2-氟-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.36mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(216mg,99％)。MS(ESI)：m/z＝263.1[M+H]

BB 69

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(5-溴-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.55mmol，1.0当量；CAS RN 1922143-52-9)和(2,4-二氯苯基)有机硼酸(633.7mg，3.32mmol，1.3当量；CAS RN 68716-47-2)起始，获得标题化合物，其为淡灰色固体(700mg,69％)。MS(ESI)：m/z＝379.0[M+H]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.45mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(870mg,93％)。MS(ESI)：m/z＝279.4[M+H]

BB 70

2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-5-氯-3-甲基磺酰基-吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：2-溴-5-氯-3-甲基磺酰基-吡啶

混合物A：向三颈烧瓶中的冰冷水(2.61g，2.61mL，144.61mmol，60.0当量)中逐滴添加低于-5℃的亚硫酰氯(716.8mg，439.8μL，6.03mmol，2.5当量)，并将溶液预热过夜，然后添加氯化铜(I)(4.8mg，0.048mmol，0.02当量)。混合物B：向冰冷的2-溴-5-氯-吡啶-3-胺(500mg，2.41mmol，1.0当量)中分批添加12M HCl(2.84g，2.41mL，28.92mmol，12.0当量)，并将悬浮液在RT搅拌15分钟，然后再次冷却至-8℃。在-8℃与-10℃之间，历经20分钟逐滴添加亚硝酸钠(199.6mg，2.89mmol，1.2当量)在水(0.8mL)中的溶液。将反应混合物在约-10℃再搅拌30分钟。在-8℃与-10℃之间，历经10分钟将混合物B分批转移至混合物A。将反应混合物在0℃搅拌1.5h。将TBME添加至悬浮液中，并且使各层分离。水层用TBME洗涤两次。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO

步骤2：3-[4-(5-氯-3-甲基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将2-溴-5-氯-3-甲基磺酰基-吡啶(105mg，0.31mmol，1.0当量)、3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(116.2mg，0.31mmol，1.0当量；CAS RN 1613259-77-0)、碳酸钾(214.6mg，1.55mmol，5.0当量)和肆(三苯基膦)钯(0)(17.9mg，0.016mmol，0.05当量)在THF(1.5mL)和水(0.15mL)中的混合物在Ar下在80℃剧烈搅拌6h。将反应混合物奥在水和乙酸乙酯上，并且使各层分离。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤，合并，并经MgSO

步骤3：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-5-氯-3-甲基磺酰基-吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(5-氯-3-甲基磺酰基-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(109mg，0.26mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(94mg,74％)。MS(ESI)：m/z＝323.0[M+H]

BB 71

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.53mmol，1.0当量；CAS RN 254454-54-1)在异丙醇(10mL)中的溶液中添加(6-溴-3-吡啶基)有机硼酸(1.43g，7.06mmol，2.0当量；CAS RN 223463-14-7)、外消旋-(1S,2S)-2-氨基环己醇(24.4mg，0.21mmol，0.06当量)、氯化镍(II)(66.2mg，0.21mmol，0.06当量)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(3.53mL，7.06mmol，2.0当量；在THF中的2M溶液)，并将反应混合物在Ar下在RT搅拌10分钟，然后通过微波辐射将其加热至80℃并保持30分钟。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯上，并且使各层分离。将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，经MgSO

步骤2：3-[6-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(109mg，0.26mmol，1.0当量)和2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(279mg，0.88mmol，1.2当量；CAS RN2377012-74-1)起始，获得标题化合物，其为淡棕色油状物(0.31g,92％)。MS(ESI)：m/z＝423.1[M+H]

步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(306mg，0.67mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(0.36g,80％)。MS(ESI)：m/z＝323.0[M+H]

BB 72

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.63mmol，1.0当量；CAS RN 87069-19-3)和2-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(210.3mg，0.66mmol，1.1当量；CAS RN 13136117-75-2)起始，获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(114mg,41％)。MS(ESI)：m/z＝423.1[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.26mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(184mg,96％)。MS(ESI)：m/z＝323.0[M+H]

BB 73

5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氯-4-甲基磺酰基-吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：2-氯-5-碘-4-甲基磺酰基-吡啶

在Ar下，向2-氯-4-氟-5-碘-吡啶(100mg，0.39mmol，1.0当量；CAS RN 1370534-60-3)在DMSO(0.5mL)中的悬浮液中添加甲亚磺酸钠(39.7mg，0.39mmol，1.0当量)，并将悬浮液在75℃搅拌过夜。添加另一批甲亚磺酸钠(19.8mg，0.19mmol，0.5当量)，并将反应搅拌1h。将反应倒在水(10mL)上，并且水相用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机层经Na

步骤2：3-[4-(6-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从2-氯-5-碘-4-甲基磺酰基-吡啶(200.1mg，0.60mmol，1.0当量)和3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(224mg，0.60mmol，1.0当量；CAS RN1613259-77-0)起始，获得标题化合物，其为黄色胶状物(109mg,41％)。MS(ESI)：m/z＝367.0[M+2H-tBu]

步骤3：5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氯-4-甲基磺酰基-吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(6-氯-4-甲基磺酰基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.26mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色泡沫状物(129mg,96％)。MS(ESI)：m/z＝323.0[M+H]

BB 74

2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(60mg，0.33mmol，1.0当量；CASRN 799557-87-2)和3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.35mmol，1.0当量；CAS RN 1613259-77-0)起始，获得标题化合物，其为无色固体(101mg,78％)。MS(ESI)：m/z＝324.1[M+2H-tBu]

步骤2：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(101mg，0.27mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(107mg,86％)。MS(ESI)：m/z＝280.1[M+H]

BB 75

3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-甲基磺酰基-苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(4-溴-3-甲基磺酰基-苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在Ar下，向3-(4-溴-3-氟-苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(448mg，1.11mmol，1.0当量；CAS RN 2222938-11-4)在DMSO(2.8mL)中的溶液中添加甲硫醇钠(117mg，1.67mmol，1.5当量；CAS RN 5188-07-8)，并将反应混合物在100℃搅拌5h。将反应混合物倒在水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)上，并且使各层分离。水层用乙酸乙酯(2x15mL)萃取两次。有机层用水洗涤，经MgSO

步骤2：3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-甲基磺酰基-苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(4-溴-3-甲基磺酰基-苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139mg，0.32mmol，1.0当量)和(4-氯-2-氟-苯基)有机硼酸(83.8mg，0.48mmol，1.5当量；CAS RN 160591-91-3)起始，获得标题化合物，其为白色泡沫状物(86mg,58％)。MS(ESI)：m/z＝384.0[M+2H-tBu]

步骤3：3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-甲基磺酰基-苯基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-甲基磺酰基-苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.19mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色泡沫状物(93mg,90％)。MS(ESI)：m/z＝340.0[M+H]

BB 76

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(5-溴-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(227.5mg，0.69mmol，1.0当量；CAS RN 1922143-52-9)和2-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(230mg，0.69mmol，1.0当量；CAS RN 13136117-75-2)起始，获得标题化合物，其为无色泡沫状物(221mg,76％)。MS(ESI)：m/z＝367.0[M+2H-tBu]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(4-氯-2-甲基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(221mg，0.52mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(342mg,88％)。MS(ESI)：m/z＝323.0[M+H]

BB 77

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol，1.0当量；CAS RN 2224427-47-6)和2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(90.7mg，0.29mmol，1.5当量；CAS RN 2377012-74-1)起始，获得标题化合物，其为无色泡沫状物(100mg,99％)。MS(ESI)：m/z＝368.0[M+2H-tBu]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(107mg,85％)。MS(ESI)：m/z＝324.0[M+H]

BB 78

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(2-氯嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 60/步骤1，从3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.61mL，3.53mmol，1.0当量，CAS RN 254454-54-1)和5-溴-2-氯-嘧啶(0.72g，3.71mmol，1.1当量；CAS RN 32779-36-5)起始，获得标题化合物，其为棕色油状物(0.46g,44％)。MS(ESI)：m/z＝214.0[M+2H-tBu]

步骤2：3-[2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 63/步骤1，从3-(2-氯嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol，1当量)和2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(91mg，0.29mmol，1.0当量；CAS RN2377012-74-1)起始，获得标题化合物，其为无色泡沫状物(100mg,99％)。MS(ESI)：m/z＝368.0[M+2H-tBu]

步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[2-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(305mg，0.604mmol，1当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(107mg,85％)。MS(ESI)：m/z＝324.0[M+H]

BB 79

3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-溴-2-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)吡啶

在Ar下，向3-溴-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.34mL，2.05mmol，1.0当量；CAS RN1031929-01-7)在DMSO(2.6mL)中的溶液中添加甲硫醇钠(259mg，2.46mmol，1.2当量；CASRN 5188-07-8)，并将悬浮液在80℃搅拌72h。将反应混合物倒在水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)上，并且使各层分离。水层用乙酸乙酯(2x15mL)萃取两次。将有机层用水洗涤，经MgSO

步骤2：3-[4-[2-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸

类似于BB 63/步骤1，从3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(94.5mg，0.26mmol，1.0当量；CAS RN 1613259-77-0)和3-溴-2-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)吡啶(80mg，0.263mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色胶状物(65mg,48％)。MS(ESI)：m/z＝401.0[M+2H-tBu]

步骤3：3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)吡啶；4-甲

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[2-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.13mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色胶状物(84mg,71％)。MS(ESI)：m/z＝357.0[M+H]

BB 80

4-甲基苯磺酸；6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺

在-30℃在N

步骤2：6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁

向5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(67.4mg，0.30mmol，1.0当量；CAS RN436799-32-5)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol，1.0当量)、碳酸钾(82.5mg，0.60mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.3mg，0.03mmol，0.1当量)，将反应混合物在N

步骤3：6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g，3.37mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加湿Pd/C(300mg，3.37mmol，1.0当量；wt.10％)，并将反应混合物在RT在H

步骤4：4-甲基苯磺酸；6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 4/步骤2，从6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g，3.65mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(2.0g,90％)。MS(ESI)：m/z＝257.1[M+H]

BB 81

7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔

向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，5.21mmol，1.0当量；CAS RN89763-93-9)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.18g，5.21mmol，1.0当量；CAS RN 236406-55-6)在DCM(10mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.21g，5.73mmol，1.1当量)和乙酸(0.63g，0.60mL，10.4mmol，2.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌。4h后，将反应混合物倒入乙酸乙酯：THF(2:1)混合物中，用饱和NaHCO

步骤2：7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；4-甲基苯

类似于BB 4/步骤2，从7-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.23g，2.9mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.75g,89％)。MS(ESI)：m/z＝303.1[M+H]

BB 82

2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.01mmol，1.0当量；BB 15/步骤1；CAS RN 1782327-13-2)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.55g，0.36mL，3.01mmol，1.5当量；CAS RN 33034-67-2)在干燥DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.31g，4.03mmol，2.01当量)和Cu粉(12.8mg，0.20mmol，0.10当量)，并将反应混合物在N

步骤2：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.73g，1.85mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.73g,84％)。MS(ESI)：m/z＝296.1[M+H]

BB 83

4-甲基苯磺酸；3-[4-[4-甲基磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]苯基]氮杂环丁烷

步骤1：3-[4-[4-甲基磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁

类似于BB 63/步骤1，从3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.36mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)和4,4,5,5-四甲基-2-[4-甲基磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(132mg，0.36mmol，1.0当；CAS RN1628013-46-6)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(96mg,59％)。MS(ESI)：m/z＝400.01[M+H]

步骤2：4-甲基苯磺酸；3-[4-[4-甲基磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]苯基]氮杂环丁

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[4-甲基磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.73g，1.85mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色胶状物(61mg,55％)。MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H]

BB 84

1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(4-溴-3-氟-苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 71/步骤1，从3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.80g，2.83mmol，1.0当量，CAS RN 254454-54-1)和(4-溴-3-氟-苯基)有机硼酸(1.24g，5.65mmol，2.0当量；CASRN 374790-97-3)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(469mg,42％)。MS(ESI)：m/z＝274.0[M+2H-tBu]

步骤2：3-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 58/步骤1，从3-(4-溴-3-氟-苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol，1.0当量)和3-(三氟甲基)吡咯烷；盐酸盐(44.1mg，37.4μL，0.25mmol，1.0当量；CAS RN 1189485-03-7)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(21mg,17％)。MS(ESI)：m/z＝389.2[M+H]

步骤3：1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷；4-甲基苯磺

类似于BB 4/步骤2，从3-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.042mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为橙色胶状物(26mg,89％)。MS(ESI)：m/z＝289.1[M+H]

BB 85

3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]四氢噻吩1,1-二氧化物；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.6mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)和3-溴环丁砜(0.48g，2.4mmol，1.5当量；CASRN 14008-53-8)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为无色油状物(102mg,5％)。MS(ESI)：m/z＝296.1[M+2H-tBu]

步骤2：3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]四氢噻吩1,1-二氧化物；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.073mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(122mg,99％)。MS(ESI)：m/z＝252.1[M+H]

BB 86

2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 58/步骤1，从3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.45mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)和2-氮杂螺[3.4]辛烷(49.9mg，0.45mmol，1.0当量；CAS RN 665-41-8)起始，获得标题化合物，其为橙色胶状物(118mg,69％)。MS(ESI)：m/z＝343.2[M+H]

步骤2：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.29mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(165mg,88％)。MS(ESI)：m/z＝243.2[M+H]

BB 87

2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔

类似于BB 58/步骤1，从3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.42mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)和6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；盐酸盐(70.6mg，0.42mmol，1.0当量；CAS RN1420294-83-2)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(98mg,64％)。MS(ESI)：m/z＝365.2[M+H]

步骤2：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.28mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为橙色胶状物(173mg,97％)。MS(ESI)：m/z＝265.2[M+H]

BB 88

4-甲基苯磺酸；3-[4-[3-(三氟甲基)环丁基]苯基]氮杂环丁烷

步骤1：3-[4-[3-(三氟甲基)环丁基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.80mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)和1-溴-3-(三氟甲基)环丁烷(178.8mg，0.88mmol，1.1当量；CAS RN 2247103-30-4)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为无色油状物(100mg,26％)。MS(ESI)：m/z＝300.1[M+2H-tBu]

步骤2：4-甲基苯磺酸；3-[4-[3-(三氟甲基)环丁基]苯基]氮杂环丁烷

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[3-(三氟甲基)环丁基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(116mg,97％)。MS(ESI)：m/z＝256.1[M+H]

BB 89

1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-苯基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔

类似于BB 58/步骤1，从3-(4-溴-3-氟-苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(167.8mg，0.42mmol，1.0当量；BB 84/步骤1；CAS RN 2222938-11-4)和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷(45.1μL，0.42mmol，1.0当量；CAS RN1221349-18-3)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(94mg,57％)。MS(ESI)：m/z＝319.1[M+2H-tBu]

步骤2：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯

类似于BB 4/步骤2，从3-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(94mg，0.25mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(151mg,57％)。MS(ESI)：m/z＝275.1[M+H]

BB 90

1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 58/步骤1，从3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.42mmol，1.0当量；BB 6/步骤1；CAS RN 1203681-52-0)和3-(三氟甲基)吡咯烷；盐酸盐(73.1mg，0.42mmol，1.0当量；CAS RN1189485-03-7)起始，获得标题化合物，其为蜡状橙色固体(99mg,61％)。MS(ESI)：m/z＝371.2[M+2H-tBu]

步骤2：1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(99mg，0.27mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(139mg,60％)。MS(ESI)：m/z＝271.1[M+H]

BB 91

4-甲基苯磺酸；7-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

向7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，1.45mmol，1.0当量；CAS RN1363383-18-9)和叔丁醇钾(195.3mg，1.74mmol，1.2当量)在DMF(3.5mL)中的溶液中添加3-氟-6-(三氟甲基)哒嗪(248.1mg，1.49mmol，1.03当量；CAS RN 1206524-32-4)，并将反应混合物在80℃搅拌。15h后，将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用饱和NaCl水溶液和水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经Na

步骤2：4-甲基苯磺酸；7-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷

类似于BB 4/步骤2，从7-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，0.90mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(420mg,88％)。MS(ESI)：m/z＝288.0[M+H]

BB 92

7-(4-氟-2-甲基磺酰基-苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：7-(4-氟-2-甲基磺酰基-苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 91/步骤1获得标题化合物，从7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.24mmol，1.0当量；CAS RN 1363383-18-9)和1,4-二氟-2-甲基磺酰基-苯(250.9mg，1.31mmol，1.05当量；CAS RN61655-69-4)起始，以得到标题化合物，其为白色固体(449mg,83％)。MS(ESI)：m/z＝358.1[M+2H-tBu]

步骤2：7-(4-氟-2-甲基磺酰基-苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从7-(4-氟-2-甲基磺酰基-苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(445mg，1.08mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(445mg,77％)。MS(ESI)：m/z＝314.1[M+H]

BB 93

N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；4-甲基苯磺酸

步骤1：7-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基氨基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁

在0℃向7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(700mg，2.91mmol，1.0当量；CAS RN 1408075-19-3)和DIPEA(0.76mL，4.37mmol，1.5当量)在DCM(12mL)中的溶液中添加3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(759.1mg，2.91mmol，1.0当量；CAS 220227-84-9)。使反应混合物升温至RT并搅拌2h。将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用饱和NaCl水溶液和水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经Na

步骤2：N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从7-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基氨基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.05g，2.26mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(1.09g,85％)。MS(ESI)：m/z＝365.1[M+H]

BB 94

2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]-6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲

类似于BB 58/步骤1，从3-(5-溴吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47mg，0.15mmol，1.0当量；BB 60/步骤1)和6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；盐酸盐(25.4mg，0.42mmol，1.0当量；CAS RN 1420294-83-2)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(18mg,33％)。MS(ESI)：m/z＝367.2[M+H]

步骤2：2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]-6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.041mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色胶状物(23mg,83％)。MS(ESI)：m/z＝267.2[M+H]

BB 95

2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 58/步骤1，从3-(5-溴吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47mg，0.15mmol，1.0当量；BB 60/步骤1)和2-氮杂螺[3.4]辛烷(16.6mg，0.15mmol，1.0当量；CASRN 665-41-8)起始，获得标题化合物，其为蜡状淡黄色固体(16mg,29％)。MS(ESI)：m/z＝345.2[M+H]

步骤2：2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12mg，0.035mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(20mg,88％)。MS(ESI)：m/z＝245.2[M+H]

BB 96

2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲

类似于BB 58/步骤1，从3-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.37mmol，1.0当量；CAS RN 870689-19-3)和6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；盐酸盐(63.1mg，0.37mmol，1.0当量；CAS RN 1420294-83-2)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(79mg,55％)。MS(ESI)：m/z＝366.2[M+H]

步骤2：2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.11mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为橙色胶状物(73mg,99％)。MS(ESI)：m/z＝266.2[M+H]

BB 97

2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 58/步骤1，从3-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(78mg，0.29mmol，1.0当量；CAS RN 870689-19-3)和2-氮杂螺[3.4]辛烷(32.3mg，0.29mmol，1.0当量；CAS RN 665-41-8)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(36mg,35％)。MS(ESI)：m/z＝344.2[M+H]

步骤2：2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.09mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(57mg,97％)。MS(ESI)：m/z＝244.2[M+H]

BB 98

7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；2,2,2-三氟乙酸

步骤1：7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔

在0℃向2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(700mg，3.09mmol，1.0当量；CASRN 236406-55-6)在DCM(15mL)中的溶液中添加DIPEA(0.81mL，4.64mmol，1.5当量)和2-氟-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(852.9mg，3.25mmol，1.05当量；CAS RN 1177009-38-9)，并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，并在RT搅拌1h。反应混合物用DCM稀释，用Na

步骤2：7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；2,2,2-三

向7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.38g，3.05mmol，1.0当量)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(2.35mL，30.5mmol，10.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌18h。将反应混合物浓缩，以提供标题化合物，其为棕色油状物(2.15g，91％，约60％纯度)。MS(ESI)：m/z＝353.1[M+H]

BB 99

1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇；4-甲基苯磺酸

步骤1：1-(5-溴-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇

将3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇；盐酸盐(2.0g，11.26mmol，1.0当量；CAS RN848192-96-1)、5-溴-2-氟-吡啶(3.96g，22.53mmol，2.0当量；CAS RN 766-11-0)和DIPEA(4.37g，33.79mmol，3.0当量)在DMSO(40mL)中的溶液在100℃搅拌16h。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，然后，合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na

步骤2：3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-

类似于BB 4/步骤1，从1-(5-溴-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(2.7g，9.09mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.79g，11.82mmol，1.3当量；CAS RN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)14h获得标题化合物，其为黄色油状物(2.99g,88％)。

步骤3：1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇；4-

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.95g，7.9mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(3.61g,74％)。MS(ESI)：m/z＝274.2[M+H]

BB 100

1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3,5-二甲基-吡唑；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(564.1mg，2.39mmol，1.2当量；CAS RN 1064194-10-0)和1-(4-溴苯基)-3,5-二甲基-吡唑(500mg，1.99mmol，1.0当量；CAS RN 62546-27-4)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为无色油状物(512mg,73％)。MS(ESI)：m/z＝328.4[M+H]

步骤2：1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3,5-二甲基-吡唑；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(512mg，1.45mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(509mg,83％)。MS(ESI)：m/z＝228.1[M+H]

BB 101

1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；4-甲基苯磺酸

步骤1：1-(5-溴-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇

类似于BB 99/步骤1，从5-溴-2-氟-吡啶(3.67g，20.88mmol，2.0当量；CAS RN766-11-0)和3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；盐酸盐(2.00g，10.44mmol，1.0当量；CAS RN1334147-81-7)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(2.50g,75％)。MS(ESI)：m/z＝311.0[M+H]

步骤2：3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]吡咯烷-1-甲

类似于BB 4/步骤1，从3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.47m，10.45mmol，1.3当量；CAS RN 1064194-10-0)和1-(5-溴-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(2.50g，8.04mmol，1.0当量)起始，通过辐射(420nm)14h获得标题化合物，其为黄色油状物(2.00g,64％)。MS(ESI)：m/z＝388.3[M+H]

步骤3：1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；4-甲基

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.58mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(1.23mg,74％)。MS(ESI)：m/z＝288.1[M+H]

BB 102

4-甲基苯磺酸；2-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：2-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯

类似于BB 98/步骤1，从2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；盐酸盐(875mg，3.73mmol，1.0当量；CAS RN 1207840-19-4)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯(912mg，3.73mmol，1.0当量；CAS RN 2991-42-6)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(1.15g,69％)。MS(ESI)：m/z＝307.0[M+2H-tBu]

步骤2：4-甲基苯磺酸；2-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 4/步骤2，从2-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.15g，2.83mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(585mg,42％)。MS(ESI)：m/z＝307.0[M+H]

BB 103

2,2,2-三氟乙酸；2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯

类似于BB 98/步骤1，从2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；草酸(700mg，1.44mmol，0.5当量；CAS RN 1041026-71-4)和2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(750mg，2.88mmol，1.0当量；CAS RN 103008-51-1)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体棕色油状物(1.17g，87％；约90％纯度)。MS(ESI)：m/z＝367.1[M+2H-tBu]

步骤2：2,2,2-三氟乙酸；2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚

类似于BB 98/步骤2，从2-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.05g，2.49mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色油状物(1.90g，96％，约55％纯度)。MS(ESI)：m/z＝323.2[M+H]

BB 104

2,2,2-三氟乙酸；2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯

类似于BB 98/步骤1，从2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；草酸(700mg，1.44mmol，0.5当量；CAS RN 1041026-71-4)和3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(750mg，2.88mmol，1.0当量；CAS RN 220227-84-9)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体棕色油状物(1.28g，84％；约80％纯度)。MS(ESI)：m/z＝367.1[M+2H-tBu]

步骤2：2,2,2-三氟乙酸；2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚

类似于BB 98/步骤2，从2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.02g，2.42mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色油状物(1.89g，98％，约55％纯度)。MS(ESI)：m/z＝323.1[M+H]

BB 105

2,2,2-三氟乙酸；2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯

类似于BB 98/步骤1，从2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；草酸(700mg，1.44mmol，0.5当量；CAS RN 1041026-71-4)和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(750mg，2.88mmol，1.0当量；CAS RN 94108-56-2)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体棕色油状物(1.02g，76％；约90％纯度)。MS(ESI)：m/z＝367.1[M+2H-tBu]

步骤2：2,2,2-三氟乙酸；2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚

类似于BB 98/步骤2，从2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(0.92g，2.17mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色油状物(1.52g，96％，约60％纯度)。MS(ESI)：m/z＝323.2[M+H]

BB 106

2,2,2-三氟乙酸；N-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺

步骤1：6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.83g，3.92mmol，1.1当量；CAS RN1211586-09-2)、3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(0.65g，3.56mmol，1.0当量；CAS RN 258506-68-2)和DIPEA(0.69g，5.34mmol，1.5当量)在DMF(12mL)中的溶液在80℃搅拌18h。通过蒸发将反应混合物浓缩，粗物质用饱和NH

步骤2：2,2,2-三氟乙酸；N-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺

类似于BB 98/步骤2，从6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.71g，1.94mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色油状物(1.31g，99％，约55％纯度)。MS(ESI)：m/z＝259.1[M+H]

BB 107

2,2,2-三氟乙酸；6-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.75g，3.52mmol，1.0当量；CAS RN1147557-97-8)和叔丁醇钾(3.69mL，3.69mmol，1.05当量；在THF中的1M溶液)在THF(12mL)中的溶液在RT搅拌30分钟。向溶液中添加3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(0.71g，3.87mmol，1.1当量；CAS RN 258506-68-2)，并将反应混合物在RT搅拌。18h后，通过加入几滴水将反应混合物淬灭，粗物质用NaHCO

步骤2：2,2,2-三氟乙酸；6-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 98/步骤2，从6-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.26g，3.44mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色油状物(2.29g，98％，约55％纯度)。MS(ESI)：m/z＝260.1[M+H]

BB 108

2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)苯磺酰胺；4-甲基苯磺酸

步骤1：6-[(2-氨基磺酰基苯基)甲基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

在0℃向搅拌的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；盐酸盐(651mg，2.77mmol，1.0当量；CAS RN 1207840-19-4)和DIPEA(1.08g，1.45mL，8.31mmol，3.0当量)在ACN(80mL)中的溶液中添加2-(氯甲基)苯磺酰胺(570mg，2.77mmol，1.0当量；CAS RN81629-77-8)，并使反应混合物升温至RT。搅拌18h后，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na

步骤2：2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)苯磺酰胺；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从6-[(2-氨基磺酰基苯基)甲基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.10g，2.99mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.36g,71％)。MS(ESI)：m/z＝266.2[M-H]-。

BB 109

N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸

步骤1：6-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

在0℃向6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(750mg，3.53mmol，1.0当量；CAS RN 1211586-09-2)在DCM(15mL)中的溶液中添加DIPEA(0.93mL，5.30mmol，1.5当量)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯(907mg，3.71mmol，1.05当量；CAS RN 777-44-6)，并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，并在RT搅拌18h。反应混合物用DCM稀释，用Na

步骤2：N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸

类似于BB 98/步骤2，从6-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.25g，2.96mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色油状物(1.91g，97％，约65％纯度)。MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H]

BB 110

4-甲基苯磺酸；N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-3-胺

步骤1：3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向4-(三氟甲基)苯甲醛(2.00g，11.49mmol，1.0当量；CAS RN 455-19-6)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.08g，12.06mmol，1.05当量；CAS RN 193269-78-2)在MeOH(50mL)中的溶液中添加乙酸(0.69g，0.66mL，11.49mmol，1.0当量)，将反应混合物在RT搅拌。2h后，将氰基硼氢化钠(3.61g，57.43mmol，5.0当量)添加至反应混合物中，并在RT继续搅拌12h。将粗反应混合物在真空下浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100:0至70:30)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为无色油状物(900mg,24％)。MS(ESI)：m/z＝275.0[M+2H-tBu]

步骤2：4-甲基苯磺酸；N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-3-胺

类似于BB 4/步骤2，从3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.90g，2.72mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.24g,83％)。MS(ESI)：m/z＝231.0[M+H]

BB 111

N-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-3-胺；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 110/步骤1，从2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.00g，10.41mmol，1.0当量；CAS RN 146137-78-2)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.88g，10.93mmol，1.05当量；CAS RN 193269-78-2)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(2.80g,76％)。MS(ESI)：m/z＝293.1[M+2H-tBu]

步骤2：N-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-3-胺；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.40g，4.02mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.84g,81％)。MS(ESI)：m/z＝249.0[M+H]

BB 112

6-[(4-氟-2-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：6-[(4-氟-2-甲基磺酰基-苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从1-溴-4-氟-2-甲基磺酰基-苯(1.50g，5.93mmol，1.0当量；CAS RN 628692-10-4)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.99g，5.93mmol，1.0当量；BB 80/步骤1)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(0.89g,39％)。MS(ESI)：m/z＝326.3[M+2H-tBu]

步骤2：6-[(4-氟-2-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从6-[(4-氟-2-甲基磺酰基-苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.89g，2.33mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色油状物(0.80g,89％)。MS(ESI)：m/z＝330.3[M+2H-tBu]

步骤3：6-[(4-氟-2-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从6-[(4-氟-2-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.80g，2.08mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(0.79g,83％)。MS(ESI)：m/z＝284.4[M+H]

BB 113

N-(4-哌啶基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；盐酸盐

步骤1：4-[[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃向4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.33mmol，1.0当量；CAS RN144222-22-0)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.61mL，3.50mmol，1.5当量)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯(628mg，2.57mmol，1.1当量；CAS RN 2991-42-6)，并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，并在RT搅拌5h。反应混合物用DCM稀释，用Na

步骤2：N-(4-哌啶基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；盐酸盐

类似于BB 18/步骤2，从4-[[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(925mg，2.19mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(786mg，定量)。MS(ESI)：m/z＝323.1[M+H]

BB 114

N-(4-哌啶基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；盐酸盐

步骤1：4-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 113/步骤1，从4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.33mmol，1.0当量；CAS RN 144222-22-0)和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(669mg，2.57mmol，1.1当量；CASRN 94108-56-2)起始，获得标题化合物，其为淡棕色油状物(971mg,99％)。MS(ESI)：m/z＝383.1[M+2H-tBu]

步骤2：N-(4-哌啶基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；盐酸盐

类似于BB 18/步骤2，从4-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(971mg，2.21mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(830mg，定量)。MS(ESI)：m/z＝339.1[M+H]

BB 115

1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇；4-甲基苯磺酸

步骤1：1-(5-溴-2-吡啶基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇

类似于BB 99/步骤1，从3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；盐酸盐(1.0g，8.09mmol，1.0当量)和5-溴-2-氟-吡啶(2.85g，16.18mmol，2.0当量；CAS RN 124668-46-8)起始，获得标题化合物，其为灰白色固体(1.66g,84％)。MS(ESI)：m/z＝245.3[M+H]

步骤2：3-[6-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸

类似于BB 4/步骤1，从1-(5-溴-2-吡啶基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇(1.5g，6.17mmol，1.0当量)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.89g，8.02mmol，1.3当量；CAS RN1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)20h获得标题化合物，其为淡黄色固体(1.20g,61％)。MS(ESI)：m/z＝320.4[M+H]

步骤3：1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇；4-甲基

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.15g，3.60mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(1.42g,69％)。MS(ESI)：m/z＝220.6[M+H]

BB 116

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔

类似于BB 58/步骤1，从3-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.60mmol，1.0当量；BB 71/步骤1)和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷；盐酸盐(309.5mg，1.92mmol，1.2当量；CAS RN 1221272-90-7)起始，获得标题化合物，其为橙色胶状物(212mg,35％)。MS(ESI)：m/z＝358.2[M+H]

步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶；4-甲基

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(212mg，0.56mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(272mg,80％)。MS(ESI)：m/z＝258.2[M+H]

BB 117

N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-甲基-氮杂环丁烷-3-胺；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基-甲基-氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁

将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.90g，4.69mmol，0.97当量；CAS RN89763-93-9)和3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，4.83mmol，1.0当量；CAS RN 454703-20-9)在DCM(10mL)和乙酸(0.58mL，10.14mmol，2.1当量)中的溶液在RT搅拌10分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.21g，5.73mmol，1.15当量)。4h后，添加另一批三乙酰氧基硼氢化钠(0.60g，2.84mmol，0.57当量)，并将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO

步骤2：N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-甲基-氮杂环丁烷-3-胺；4-甲基苯

类似于BB 4/步骤2，从3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基-甲基-氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.64g，定量)。MS(ESI)：m/z＝263.1[M+H]

BB 118

5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-螺[3.3]庚烷-2-基-吡啶；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(6-螺[3.3]庚烷-2-基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从2-溴螺[3.3]庚烷(223.6mg，1.28mmol，2.0当量；CAS RN102115-82-2)和3-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.64mmol，1.0当量；BB 71/步骤1)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为无色固体(55mg,24％)。MS(ESI)：m/z＝329.3[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-螺[3.3]庚烷-2-基-吡啶；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-(6-螺[3.3]庚烷-2-基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.16mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(95mg,91％)。MS(ESI)：m/z＝229.2[M+H]

BB 119

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-螺[3.3]庚烷-2-基-吡嗪；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(5-螺[3.3]庚烷-2-基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从2-溴螺[3.3]庚烷(100.3mg，0.57mmol，1.2当量；CAS RN102115-82-2)和3-(5-溴吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.48mmol，1.0当量；BB 60/步骤1)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡棕色固体(27mg,11％)。MS(ESI)：m/z＝330.2[M+H]

步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-螺[3.3]庚烷-2-基-吡嗪；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-(5-螺[3.3]庚烷-2-基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.077mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(62mg,98％)。MS(ESI)：m/z＝230.2[M+H]

BB 120

2-[3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-噁二唑；2,2,2-三氟乙酸

步骤1：3-[3-[(3,3-二甲基丁酰基氨基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]氮

在0℃向3-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(250mg，0.94mmol，1.0当量；CAS RN 2227205-20-9)在DCM(5mL)中的溶液中添加CDI(159.2mg，0.98mmol，1.05当量)，将反应混合物在0℃搅拌15分钟，并在RT搅拌45分钟。将3,3-二甲基丁烷酰肼(133.9mg，1.03mmol，1.1当量；CAS RN 712303-26-9)添加至该反应混合物中，并在RT继续搅拌18h。反应混合物用DCM稀释，用Na

步骤2：3-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷

在N

步骤3：2-[3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(2,2-二甲基丙基)-

类似于BB 98/步骤2，从3-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]庚烷基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.68mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色油状物(425mg，99％，约60％纯度)。MS(ESI)：m/z＝262.2[M+H]

BB 121

4-甲基苯磺酸；3-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷

步骤1：3-[(4-碘苯基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.92g，16.84mmol，1.0当量；CAS RN141699-55-0)和叔丁醇钾(3.78g，33.68mmol，2.0当量)在THF(60mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-4-碘-苯(5.00g，16.84mmol，1.0当量；CAS RN 16004-15-2)，并将反应混合物在30℃搅拌12h。通过在减压下蒸发将反应混合物浓缩，并且粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用石油醚：乙酸乙酯(100:0至70:30)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为无色油状物(4.10g,63％)。MS(ESI)：m/z＝290.1[M+2H-tBu]

步骤2：3-[[4-(三氟甲基硫基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-[(4-碘苯基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1000mg，2.57mmol，1.0当量)在ACN(20mL)中的溶液中添加三氟甲硫醇银(805.2mg，3.85mmol，1.5当量；CAS RN 811-68-7)、碘化铜(I)(489.3mg，2.57mmol，1.0当量)和2,2'-联吡啶(401.3mg，2.57mmol，1.0当量；CAS RN 366-18-7)，并将反应混合物在100℃搅拌17h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100:0至70:30)纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(825mg,88％)。MS(ESI)：m/z＝308.2[M+2H-tBu]

步骤3：3-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向3-[[4-(三氟甲基硫基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1080mg，2.97mmol，1.0当量)在1,2-二氯乙烷(25mL)、ACN(25mL)和水(50mL)的混合物中的溶液中添加高碘酸钠(1907mg，8.92mmol，3.0当量)和氯化钌(III)水合物(6.7mg，0.030mmol，0.010当量)，并将反应混合物在30℃搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。有机相经Na

步骤4：4-甲基苯磺酸；3-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷

类似于BB 4/步骤2，从3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(736mg，1.86mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(564mg,65％)。MS(ESI)：m/z＝296.1[M+H]

BB 122

4-甲基苯磺酸；3-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷

步骤1：3-[(3-碘苯基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 121/步骤1，从3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.54g，14.64mmol，1.0当量；CAS RN 141699-55-0)和1-(溴甲基)-3-碘-苯(4.35g，14.64mmol，1.0当量；CASRN 49617-83-6)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(2.00g,35％)。MS(ESI)：m/z＝290.2[M+2H-tBu]

步骤2：3-[[3-(三氟甲基硫基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 121/步骤2，从3-[(3-碘苯基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.57mmol，1.0当量)和三氟甲硫醇银(805.2mg，3.85mmol，1.5当量；CAS RN 811-68-7)起始，获得标题化合物，其为黄色油状物(800mg,86％)。MS(ESI)：m/z＝308.2[M+2H-tBu]

步骤3：3-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 121/步骤3，从3-[[3-(三氟甲基硫基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.08g，2.97mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(644mg,55％)。MS(ESI)：m/z＝340.3[M+2H-tBu]

步骤4：4-甲基苯磺酸；3-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷

类似于BB 4/步骤2，从3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(614mg，1.55mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰白色胶状物(538mg,74％)。MS(ESI)：m/z＝296.3[M+H]

BB 123

3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-噁二唑；盐酸盐

步骤1：3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-

向1-二苯甲基-N'-羟基-氮杂环丁烷-3-甲脒(200mg，0.63mmol，1.0当量；CAS RN2634758-73-7)和DIPEA(0.33mL，1.88mmol，3.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中逐滴添加6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基氯(131.1mg，0.63mmol，1.0当量；CAS RN 358780-13-9)在DMF(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物在RT搅拌2h。然后，将反应混合物在100℃加热4h，使其冷却，并在RT搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机相经MgSO

步骤2：3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-噁二唑；盐酸

向3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-噁二唑(129mg，0.30mmol，1.0当量)在DCM(0.75mL)中的悬浮液中添加氯甲酸1-氯乙酯(41.9μL，0.38mmol，1.3当量)，并将悬浮液在50℃搅拌1h。冷却后，添加MeOH(0.75mL)，并将溶液在50℃搅拌15分钟。通过在减压下蒸发将反应混合物浓缩，向无色油状物中添加TBME(2mL)并将悬浮液过滤。滤饼用少量TBME洗涤，以得到标题产物，其为无色固体(46mg,50％)。MS(ESI)：m/z＝271.1[M+H]

BB 124

3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-1,2,4-噁二唑；

盐酸盐

步骤1：3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)-1-双环你[1.1.1]戊

向3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(101.4mg，0.56mmol，1.0当量；CAS RN224584-18-3)和DIPEA(218.3mg，295.0μL，1.69mmol，3.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(214.1mg，0.56mmol，1.0当量)，并将反应混合物在RT搅拌30分钟。向溶液中一次性添加1-二苯甲基-N'-羟基-氮杂环丁烷-3-甲脒(180mg，0.56mmol，1.0当量；CAS RN2634758-73-7)，并将反应混合物在100℃搅拌2h，并在RT搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机相经MgSO

步骤2：3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-1,2,4-

类似于BB 124/步骤2，从3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-1,2,4-噁二唑(188mg，0.384mmol，1当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(81mg,60％)。MS(ESI)：m/z＝260.1[M+H]

BB 125

2-[1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]丙烷-2-醇；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁

类似于BB 58/步骤1，从3-(6-氯-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(205mg，0.76mmol，1.0当量；CAS RN 870689-19-3)和2-(氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-醇；盐酸盐(115.7mg，0.76mmol，1.0当量；CAS RN1357923-33-1)起始，获得标题化合物，其为灰白色胶状物(538mg,74％)。MS(ESI)：m/z＝296.3[M+H]

步骤2：2-[1-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]丙烷-2-醇；4-

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色胶状物(91mg,94％)。MS(ESI)：m/z＝248.1[M+H]

BB 126

[1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]环丙基]甲醇；盐酸盐

步骤1：3-[4-(1-甲氧基羰基环丙基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

类似于BB 4/步骤1，从1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯(300mg，1.18mmol，1.0当量；CAS RN 638220-35-6)和3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(416.5mg，1.76mmol，1.5当量；CASRN 1064194-10-0)起始，通过辐射(420nm)16h获得标题化合物，其为淡黄色油状物(270mg,66％)。MS(ESI)：m/z＝276.1[M+2H-tBu]

步骤2：3-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在Ar气氛下，向3-[4-(1-甲氧基羰基环丙基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.75mmol，1.0当量)在THF(2.1mL)中的冰冷溶液中逐滴添加LiAlH

步骤3：[1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]环丙基]甲醇；盐酸盐

类似于BB 18/步骤2，从3-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(154mg，0.46mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(115mg，84％，约80％纯度)。MS(ESI)：m/z＝204.1[M+H]

BB 127

2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸

在Ar下向3-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.48mmol，1.0当量；BB 71/步骤1)和5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；草酸(151.5mg，0.48mmol，1.0当量；CASRN 145309-24-6)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加巴豆基(Amphos)氯化钯(II)(11.8mg，0.024mmol，0.05当量；CAS RN 1334497-06-1)和叔丁醇钠(0.72mL，1.44mmol，3.0当量；在THF中的2M溶液)，并通过微波辐射将反应混合物在80℃加热3h。将反应混合物过滤，并且粗物质通过硅胶色谱法使用MPLC系统纯化，用DCM:MeOH(100:0至90:10)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为黄色固体(130mg,75％)。MS(ESI)：m/z＝346.2[M+H]

步骤2：2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；4-甲

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.36mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(221mg,86％)。MS(ESI)：m/z＝246.2[M+H]

BB 128

5-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-2,2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[6-(2,2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲

类似于BB 127/步骤1，从3-(6-溴-3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.56mmol，1.0当量；BB 71/步骤1)和2,2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷；盐酸盐(94.8mg，0.56mmol，1.0当量；CAS RN 1215071-12-7)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(107mg,50％)。MS(ESI)：m/z＝366.2[M+H]

步骤2：5-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-吡啶基]-2,2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷；4-

类似于BB 4/步骤2，从3-[6-(2,2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.25mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(160mg,83％)。MS(ESI)：m/z＝266.2[M+H]

BB 129

2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡嗪；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.20mmol，1.0当量；BB 15/步骤1；CAS RN 1782327-13-2)和碳酸钾(83.2mg，0.60mmol，3.0当量)在DMSO(2mL)中的溶液中添加2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(68.3mg，0.30mmol，1.5当量；CAS RN 1196152-38-1)，并将反应混合物在100℃搅拌2h。然后将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上，并且水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经MgSO

步骤2：2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡嗪；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(71mg，0.17mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(71mg,78％)。MS(ESI)：m/z＝296.1[M+H]

BB 130

6-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]吡啶-3-胺；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸

在Ar下向3-(5-溴-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.19mmol，1.0当量；CAS RN 1922143-52-9)和[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺；盐酸盐(0.56g，3.19mmol，1.0当量；CAS RN 1783418-59-6)在叔戊醇(10mL)中的溶液中添加tBuXPhos Pd G3(0.25g，0.32mmol，0.10当量；CAS RN 1447963-75-8)和叔丁醇钠(1.23g，12.77mmol，4.0当量)，并将反应混合物在110℃加热12h。将反应混合物过滤，并且粗物质通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 110 A Axia柱(75mm x 30mm,5μm)；0.1％v/v FA水溶液和MeCN)纯化，以得到标题化合物，其为黄色固体(380mg,32％)。MS(ESI)：m/z＝316.2[M+2H-tBu]

步骤2：6-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]吡啶-3-胺；4-甲

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(380mg，1.02mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色固体(385mg,59％)。MS(ESI)：m/z＝272.2[M+H]

BB 131

5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]吡嗪-2-胺；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[5-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基]吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸

类似于BB 130/步骤1，从3-(5-溴吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.62g，5.16mmol，1.0当量；BB 60/步骤1)和[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺；盐酸盐(0.90g，5.13mmol，1.0当量；CAS RN 1783418-59-6)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.55g,28％)。MS(ESI)：m/z＝373.1[M+H]

步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]吡嗪-2-胺；4-甲

类似于BB 4/步骤2，从3-[5-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基]吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.66mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(708mg,67％)。MS(ESI)：m/z＝273.1[M+H]

BB 132

5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-环丙基-1H-1,2,4-三唑；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-(对甲苯磺酰基亚肼基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(70.0g，408.9mmol，1.0当量；CAS RN398489-26-4)和4-甲基苯磺酰肼(76.2g，408.9mmol，1.0当量；CAS RN 1576-35-8)在甲苯(1300mL)中的溶液加热回流3h。将反应混合物冷却至RT，将形成的沉淀物过滤并在真空下干燥。获得标题化合物，其为白色固体(109g,75％)。MS(ESI)：m/z＝338.0[M-H]-。

步骤2：3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(对甲苯磺酰基亚肼基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(23.0g，67.8mmol，1.0当量；CAS RN 1510865-66-3)和(4-氰基苯基)有机硼酸(13.24g，90.1mmol，1.3当量；CAS RN126747-14-6)在1,4-二噁烷(800mL)中的溶液中添加碳酸钾(14.05g，101.65mmol，1.5当量)，并将反应混合物加热回流过夜。将形成的沉淀物滤出并在真空下干燥。将沉淀物吸收在TBME(500mL)中，用水(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。合并的有机相经Na

步骤3：3-[4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，7.74mmol，1.0当量)和环丙烷甲酰肼(7.75g，77.42mmol，10.0当量；CAS RN 6952-93-8)在1-丁醇(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(10.70g，77.42mmol，10.0当量)，并将反应混合物加热回流过夜。将形成的沉淀物滤出并在加压下干燥。沉淀物通过硅胶色谱法纯化，用ACN：氯仿(100:0至70:30)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为白色固体(0.86g,31％)。MS(ESI)：m/z＝341.0[M+H]

步骤4：5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-环丙基-1H-1,2,4-三唑；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.06mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(859mg,68％)。MS(ESI)：m/z＝241.2[M+H]

BB 133

5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-1,2,4-三唑；4-甲基苯磺酸

步骤1：3-[4-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基]氮杂环丁

类似于BB 132/步骤3，从3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.77mmol，1.0当量；BB 132/步骤2)和1-(三氟甲基)环丙烷甲酰肼(0.65g，3.87mmol，5.0当量；CAS RN 1016557-86-0)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.16g,41％)。MS(ESI)：m/z＝409.2[M+H]

步骤2：5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-1,2,4-三

类似于BB 4/步骤2，从3-[4-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.71mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(604mg,54％)。MS(ESI)：m/z＝309.4[M+H]

BB 134

4-甲基苯磺酸；6-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[(3-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤2，从1-溴-3-甲基磺酰基-苯(1.05g，4.47mmol，1.0当量；CASRN 34896-80-5)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.50g，4.47mmol，1.0当量；BB 80/步骤1)起始，获得标题化合物，其为淡黄色固体(0.90g,55％)。MS(ESI)：m/z＝308.3[M+2H-tBu]

步骤2：6-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从6-[(3-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.75g，2.06mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.75g,99％)。MS(ESI)：m/z＝310.3[M+2H-tBu]

步骤3：4-甲基苯磺酸；6-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 4/步骤2，从6-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.60g，1.64mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.67g,80％)。MS(ESI)：m/z＝266.4[M+H]

BB 135

4-甲基苯磺酸；6-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[(4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤2，从1-溴-4-甲基磺酰基-苯(1.75g，7.46mmol，1.0当量；CASRN 3466-32-8)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.50g，7.46mmol，1.0当量；BB 80/步骤1)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(1.90g,70％)。MS(ESI)：m/z＝308.1[M+2H-tBu]

步骤2：6-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从6-[(4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.70g，4.68mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(1.68g,98％)。MS(ESI)：m/z＝310.0[M+2H-tBu]

步骤3：4-甲基苯磺酸；6-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 4/步骤2，从6-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.58g，4.32mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.23g,64％)。MS(ESI)：m/z＝266.2[M+H]

BB 136

4-甲基苯磺酸；6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从3-溴-6-(三氟甲基)哒嗪(1.35g，5.97mmol，1.0当量；CASRN 174607-37-5)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.00g，5.97mmol，1.0当量；BB 80/步骤1)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(1.90g,70％)。MS(ESI)：m/z＝308.1[M+2H-tBu]

步骤2：6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.05g，2.95mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(0.95g,81％)。

步骤3：4-甲基苯磺酸；6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 4/步骤2，从6-[[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.84g，2.35mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为深棕色固体(0.66g,63％)。MS(ESI)：m/z＝258.4[M+H]

BB 137

4-甲基苯磺酸；6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(0.96g，4.23mmol，1.0当量；CASRN 799557-86-1)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.42g，4.23mmol，1.0当量；BB 80/步骤1)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(1.27g,85％)。

步骤2：6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.34g，3.77mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.00g,67％)。MS(ESI)：m/z＝302.3[M+2H-tBu]

步骤3：4-甲基苯磺酸；6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 4/步骤2，从6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.90g，2.52mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(0.87g,79％)。MS(ESI)：m/z＝258.1[M+H]

BB 138

4-甲基苯磺酸；6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从2-溴-5-(三氟甲基)嘧啶(1.35g，5.97mmol，1.0当量；CASRN 69034-09-9)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.00g，5.97mmol，1.0当量；BB 80/步骤1)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(1.60g,76％)。MS(ESI)：m/z＝299.9[M+2H-tBu]

步骤2：6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.50g，4.22mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.30g,86％)。

步骤3：4-甲基苯磺酸；6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 4/步骤2，从6-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.25g，3.50mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.39g,18％)。MS(ESI)：m/z＝258.0[M+H]

BB 139

6-[(3-氟-5-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：6-[(3-氟-5-甲基磺酰基-苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从1-溴-3-氟-5-甲基磺酰基-苯(1.51g，5.97mmol，1.0当量；CAS RN 1207970-78-2)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.00g，5.97mmol，1.0当量；BB 80/步骤1)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(1.20g,48％)。MS(ESI)：m/z＝326.2[M+2H-tBu]

步骤2：6-[(3-氟-5-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从6-[(3-氟-5-甲基磺酰基-苯基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.15g，3.01mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为黄色固体(0.90g,70％)。

步骤3：6-[(3-氟-5-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从6-[(3-氟-5-甲基磺酰基-苯基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.85g，2.22mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色胶状物(0.89g,84％)。MS(ESI)：m/z＝284.0[M+H]

BB 140

6-(3-环丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：6-甲基磺酰氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

在0℃向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(14.5g，67.99mmol，1.0当量；CAS RN 1147557-97-8)在DCM(270mL)中的溶液中添加三乙胺(18.95mL，13.76g，135.97mmol，2.0当量)，然后添加甲磺酰氯(5.79mL，8.57g，74.79mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后在RT搅拌过夜。反应混合物用DCM(200mL)稀释，并用水(300mL)洗涤。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na

步骤2：6-(3-环丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

在N

步骤3：6-(3-环丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸

类似于BB 4/步骤2，从6-(3-环丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.99g，3.26mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.20g,78％)。MS(ESI)：m/z＝205.2[M+H]

BB 141

4-甲基苯磺酸；6-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从1-溴-3-(三氟甲基磺酰基)苯(0.45g，1.57mmol，1.05当量；CAS RN 2728-70-3)和6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.50g，1.49mmol，1.0当量；BB 80/步骤1)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.49g,75％)。MS(ESI)：m/z＝362.1[M+2H-tBu]

步骤2：6-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从6-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.49g，1.12mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(0.17g,37％)。MS(ESI)：m/z＝364.1[M+2H-tBu]

步骤3：4-甲基苯磺酸；6-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷

类似于BB 4/步骤2，从6-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.17g，0.42mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(0.28g,80％)。MS(ESI)：m/z＝320.1[M+H]

BB 142

4-甲基苯磺酸；2-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷

步骤1：6-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔

类似于BB 81/步骤1，从4-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛(0.25g，1.05mmol，1.0当量；CAS RN 650-89-5)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；草酸(0.22g，1.10mmol，1.05当量；CAS RN 1041026-71-4)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(0.42g,85％)。MS(ESI)：m/z＝421.1[M+H]

步骤2：4-甲基苯磺酸；2-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,6-二氮杂螺[3.3]

类似于BB 4/步骤2，从6-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.41g，0.98mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.54g,84％)。MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H]

BB 143

4-甲基苯磺酸；7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺

在N

步骤2：7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.48g，2.11mmol，1.05当量；CASRN 436799-32-5)和7-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.77g，2.01mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡黄色油状物(0.61g,75％)。MS(ESI)：m/z＝327.1[M+2H-tBu]

步骤3：7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

类b于BB 80/步骤3，从7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.60g，1.58mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为棕色固体(0.62g,97％)。MS(ESI)：m/z＝329.1[M+2H-tBu]

步骤4：4-甲基苯磺酸；7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷

类似于BB 4/步骤2，从7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.61g，1.59mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.65g,76％)。MS(ESI)：m/z＝285.2[M+H]

BB 144

4-甲基苯磺酸；7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.09g，9.25mmol，1.2当量；CASRN 50488-42-1)和7-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.80g，7.71mmol，1.0当量；BB 143/步骤1)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.30g,44％)。MS(ESI)：m/z＝327.0[M+2H-tBu]

步骤2：7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.30g，3.40mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.00g,77％)。MS(ESI)：m/z＝329.2[M+2H-tBu]

步骤3：4-甲基苯磺酸；7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷

类似于BB 4/步骤2，从7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.00g，2.60mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.81g,47％)。MS(ESI)：m/z＝285.2[M+H]

BB 145

4-甲基苯磺酸；7-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤2，从2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(2.10g，9.25mmol，1.2当量；CASRN 1196152-38-1)和7-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.80g，7.71mmol，1.0当量；BB 143/步骤1)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.40g,43％)。MS(ESI)：m/z＝328.2[M+2H-tBu]

步骤2：7-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从7-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.30g，3.39mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为淡棕色固体(1.20g,89％)。MS(ESI)：m/z＝330.0[M+2H-tBu]

步骤3：4-甲基苯磺酸；7-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷

类似于BB 4/步骤2，从7-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.20g，3.11mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为灰色固体(0.91g,61％)。MS(ESI)：m/z＝285.0[M+H]

BB 146

7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸

步骤1：7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔

类似于BB 80/步骤2，从5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(2.07g，9.25mmol，1.2当量；CAS RN 899452-26-7)和7-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.80g，7.71mmol，1.0当量；BB 143/步骤1)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.20g,41％)。MS(ESI)：m/z＝325.2[M+2H-tBu]

步骤2：7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁

类似于BB 80/步骤3，从7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.30g，3.42mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.20g,92％)。MS(ESI)：m/z＝327.4[M+2H-tBu]

步骤3：7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺

类似于BB 4/步骤2，从7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.20g，3.14mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.39g,67％)。MS(ESI)：m/z＝283.2[M+H]

BB 147

4-甲基苯磺酸；7-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 81/步骤1，从4-甲基磺酰基苯甲醛(0.30g，1.63mmol，1.0当量；CAS RN5398-77-6)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.37g，1.63mmol，1.0当量；CAS RN236406-55-6)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(0.59g,87％)。MS(ESI)：m/z＝395.2[M+H]

步骤2：4-甲基苯磺酸；7-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷

类似于BB 4/步骤2，从7-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.59g，1.49mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.74g,74％)。MS(ESI)：m/z＝303.1[M+H]

BB 148

4-甲基苯磺酸；7-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 81/步骤1，从3-甲基磺酰基苯甲醛(0.30g，1.63mmol，1.0当量；CAS RN43114-43-8)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.37g，1.63mmol，1.0当量；CAS RN236406-55-6)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(0.48g,72％)。MS(ESI)：m/z＝395.2[M+H]

步骤2：4-甲基苯磺酸；7-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷

类似于BB 4/步骤2，从7-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.48g，1.23mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为无色固体(0.78g,79％)。MS(ESI)：m/z＝295.2[M+H]

BB 149

4-甲基苯磺酸；7-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔

类似于BB 81/步骤1，从4-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛(0.32g，1.33mmol，1.0当量；CAS RN 650-89-5)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.30g，1.33mmol，1.0当量；CAS RN 236406-55-6)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.36g,58％)。MS(ESI)：m/z＝449.5[M+H]

步骤2：4-甲基苯磺酸；7-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]

类似于BB 4/步骤2，从7-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.36g，0.80mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.54g,92％)。MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H]

BB 150

4-甲基苯磺酸；7-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔

类似于BB 81/步骤1，从3-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛(0.53g，2.21mmol，1.0当量；CAS RN 1274904-33-4)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.50g，2.21mmol，1.0当量；CAS RN 236406-55-6)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(0.63g,61％)。MS(ESI)：m/z＝449.2[M+H]

步骤2：4-甲基苯磺酸；7-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]

类似于BB 4/步骤2，从7-[[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.63g，1.40mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.87g,85％)。MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H]

BB 151

4-甲基苯磺酸；7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔

类似于BB 81/步骤1，从6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(0.53g，2.21mmol，1.0当量；CAS RN 386704-12-7)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.50g，2.21mmol，1.0当量；CAS RN 236406-55-6)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.57g,64％)。MS(ESI)：m/z＝386.2[M+H]

步骤2：4-甲基苯磺酸；7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]

类似于BB 4/步骤2，从7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.57g，1.48mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.89g,91％)。MS(ESI)：m/z＝286.1[M+H]

BB 152

4-甲基苯磺酸；7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔

类似于BB 81/步骤1，从5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.39g，2.21mmol，1.0当量；CAS RN 31224-82-5)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.50g，2.21mmol，1.0当量；CAS RN 236406-55-6)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.65g,72％)。MS(ESI)：m/z＝386.2[M+H]

步骤2：4-甲基苯磺酸；7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]

类似于BB 4/步骤2，从7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.64g，1.66mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(1.00g,91％)。MS(ESI)：m/z＝286.1[M+H]

BB 153

4-甲基苯磺酸；6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：(6Z)-6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮

类似于BB 80/步骤1，从6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(3.50g，15.54mmol，1.0当量；CAS RN 1363382-39-1)和4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.58g，17.1mmol，1.1当量；CASRN 78782-17-9)起始，获得标题化合物，其为无色油状物(3.59g,63％)。MS(ESI)：m/z＝293.9[M+2H-tBu]

步骤2：(6Z)-6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸

类似于BB 80/步骤2，从5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.56g，2.47mmol，1.2当量；CASRN 436799-32-5)和(6Z)-6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.72g，2.06mmol，1.0当量)起始，获得标题化合物，其为白色固体(0.59g,74％)。MS(ESI)：m/z＝313.1[M+2H-tBu]

步骤3：6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

类似于BB 80/步骤3，从(6Z)-6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]亚甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.59g，1.60mmol，1.0当量)获得标题化合物，其为灰白色固体(0.59g,90％)。MS(ESI)：m/z＝315.1[M+2H-tBu]

步骤4：4-甲基苯磺酸；6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷

类似于BB 4/步骤2，从6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.59g，1.59mmol，1.0当量)获得标题化合物，其为灰白色固体(0.69g,78％)。MS(ESI)：m/z＝271.1[M+H]

实例219

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：

实例220

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：

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