一种含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一种含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物的合成方法。

背景技术

氟原子在现代药物设计与合成中具有重要的地位(Liu X,Xu C,Wang M,et al.Trifluoromethyltrimethylsilane:nucleophilic trifluoromethylation and beyond[J].Chem Rev,2015,115(2):683-730.)，据统计，15％～20％的现代药物中含有含氟基团(Hui R,Zhang S,Tan Z,et al.Research Progress of Trifluoromethylation withSodium Trifluoromethanesulfinate[J].Chin J Org Chem(有机化学),2017,37(12)：3060-3075)。含氟基团的存在有助于增加药物分子的亲脂性、代谢稳定性(Yang B,Xu XH,Qing FL.Copper-mediated radical 1,2-bis(trifluoromethylation)of alkenes withsodium trifluoromethanesulfinate[J].OrgLett,2015,17(8):1906-1909.)，也减少了药物耐药性的产生，同时，三氟甲硫基(-SCF

同时，本发明团队在2020年开发了重要的含氟含硫化合物三氟甲硫酯的一代低成本合成方法(ZL202011200750.5)，随后开发了多种三氟甲硫酯的转化方法(ZL202110211672.7；ZL202110209605.1；ZL202110214011.X)。三氟甲硫酯中含有酰基和三氟甲硫基，如果都能够利用，引入另一分子，将可以快速构建含有酰基和三氟甲硫基的复杂化合物，将具有良好的步骤经济性和原子利用率。

羧酸酯类化合物在药物分子中经常出现，是重要的药效团结构。因此，本发明开发了使用三氟甲硫酯作为酰基供体和三氟甲硫供体与环氧化合物反应生成含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物的合成方法。

发明内容

本发明的目的是针对一类新颖的含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物，提供一种新的高效的合成方法。该合成方法具有合成原料与三氟甲硫试剂易得、成本低，反应无需过渡金属催化以及合成工艺简单、步骤经济性高等优点。

传统的含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物的合成方法多需要分步引入三氟甲硫基和酯基，步骤往往在两步以上，且原子经济性往往较低，参与反应的试剂一般不能全部引入至最终分子中。同时，传统的三氟甲硫试剂，如三氟甲硫银，价格较为昂贵，这增加了三氟甲硫化合物的合成成本。因此，开发步骤经济的、低成本的、高原子经济性的含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物的合成方法具有重要意义。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：以环氧化合物作为反应底物，采用三氟甲硫酯作为反应试剂，在氟负离子活化试剂存在下，合成含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物；

反应方程式为：

式(2)中，R

式(3)中，R

式(1)所示化合物的合成过程为：将式(2)所示的化合物在氟负离子活化试剂存在的条件下溶于溶剂中，随后与式(3)所示化合物混合进行反应，生成式(1)所示化合物；

氟负离子活化试剂为含有负一价氟离子的氟化金属盐、氟化有机盐中的任一种或其混合物；

所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醚中的任一种；

反应体系中，式(3)所示环氧化合物、式(2)所示三氟甲硫酯、氟负离子活化试剂的摩尔配比范围是1:(1～10):(1～10)；

反应温度为10℃-90℃，反应时间为0.5h-72h。

进一步优选，反应体系中含有添加剂，反应方程式为：

所述添加剂为冠醚；

所述式(2)所示化合物与添加剂的摩尔比为1∶(0.25～10)。

与现有的合成方法相比，本发明所述的含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物的合成方法，具有以下有益效果：

(1)本发明采用的反应试剂容易制备，三氟甲硫酯作为三氟甲硫供体，相对于以往的贵金属盐型三氟甲硫供体，价格低廉，利于工业化生产；

(2)本发明的合成方法原子利用率高，具有步骤经济性，一步引入两个官能团；

(3)操作简便安全，条件温和，反应无需过渡金属催化，绿色环保。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：本实施例中，利用环氧化合物3a与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate)反应合成含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物1a：

反应方程式为：

合成步骤为：向装有磁力搅拌子的10mL反应管中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(2mmol,564mg)、氟化钾(1.8mmol,104.4mg)、18-冠醚-6(1.8mmol,475.2mg)、3.0mL乙腈，搅拌5min以上至溶液变黑后，加入2a(1mmol,120mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在70℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率70％，使用气相色谱质谱联用仪和核磁共振波谱仪鉴定1a结构。

化合物1a的核磁数据为：

1

实施例2：本实施例中，利用环氧化合物3a与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate)反应，在克级别合成含三氟甲硫基的羧酸酯类化合物1a：

反应方程式为：

合成步骤为：向装有磁力搅拌子的100mL圆底烧瓶中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(20mmol,5640mg)、氟化钾(18mmol,1044mg)、18-冠醚-6(18mmol,4752mg)、30mL乙腈，搅拌10min以上至溶液变黑后，加入2a(10mmol,1200mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在70℃反应15小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率65％。