作为抗菌药物的咪唑-吡唑衍生物
文献发布时间：2023-06-19 19:28:50
技术领域
本发明涉及表现出抗菌性的新型咪唑-吡唑衍生物。本发明还涉及使用所述化合物来治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病，特别是治疗或预防鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染和由此引发的疾病的方法。
背景技术
鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。
鲍氏不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及肠杆菌属菌种(Enterobacter species)和大肠杆菌(E.coli))，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。
鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。
鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。
由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。
根据美国传染病学会(AATF)的抗微生物效益评估小组(IDSA)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种式(I)化合物
或其药用盐，其中A和R
在一个方面，本发明提供了一种制备本文所述的式(I)化合物的方法。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物，或其药用盐，以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属菌种(Enterobacterspecies)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C
如本文所用，术语“烷基二基”是指具有约1至6个碳原子(C
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。氨基烷基的优选但非限制性实例是氨基甲基和1-氨基乙基。
术语“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被氨基基团取代。优选地，“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团取代。氨基烷氧基的优选的但非限制性的实例是氨基甲氧基和1-氨基乙氧基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环原子、优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷基(例如吡咯烷-2-基)、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。杂环基的特别优选但非限制性的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含1个、2个、3个或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5元至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含1个至2个独立地选自O和N的杂原子的5元至10元杂芳基。杂芳基的一些优选但非限制性的实例包括嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、哒嗪基、噻唑基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基。杂芳基的一个特别优选但非限制性的实例为吡啶基。
术语“羟基”是指–OH基团。
术语“氨基”是指–NH
术语“氰基”是指–CN(丁腈)基团。
术语“硝基”是指基团-NO
术语“氨基甲酰基”是指–C(O)NH
术语“羰基”是指四个共价键中的两个与氧原子共享的碳自由基(C＝O)。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的优选但非限制性的实例为三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2,2-二氟乙基。卤代烷基的一个特别优选的但非限制性的实例为三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的优选但非限制性的实例是二氟甲氧基和三氟甲氧基。
术语“烷氧基烷氧基”是指一种其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团(优选甲氧基)代替的烷氧基基团。优选地，“烷氧基烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被烷氧基基团(优选甲氧基)代替的烷氧基基团。烷氧基烷氧基的一个优选但非限制性的实例是2-甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。优选地，“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的1个、2个或3个氢原子已被烷氧基基团取代的烷基基团。烷氧基烷基基团的一个特别但非限制性的实例为甲氧基甲基。
术语“羟基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。优选地，“羟基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟基甲基、羟乙基(例如，2-羟乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。
术语“氨基甲酰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被氨基甲酰基基团取代。优选地，“氨基甲酰基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被氨基甲酰基基团代替的烷基基团。氨基甲酰基烷基的优选但非限制性的实例为2-氨基-2-氧代-乙基、3-氨基-3-氧代-丙基和4-氨基-4-氧代-丁基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐是盐酸盐、富马酸盐，乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒酸)和三氟乙酸盐。
式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医师可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。
术语“医院感染”是指医院获得性感染(HAI)，它是在医院或其他卫生保健机构中获得的感染。为了强调医院和非医院环境，有时也将其称为卫生保健相关感染(HAI或HCAI)。这种感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊诊所或其他临床环境中获得。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
R
R
R
R
R
R
在式(II)中，R
在式(III)中，R
R
R
R
R
X为羰基且Y为共价键、-NH–、-N(C
X为C
L
L
A和E各自独立地为5元至14元杂芳基；
B、C、D、F和G各自独立地为3元至14元杂环基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
X为羰基且Y为共价键或C
X为C
L
L
A和E各自独立地为5元至14元杂芳基；
B、C、D、F和G各自独立地为3元至14元杂环基。
在一个实施例中，所述式(I)化合物为式(I-I)化合物或其药用盐，
其中：
R
R
在一个实施例中，所述式(I)化合物为式(I-II)化合物或其药用盐，
其中：
R
R
在一个实施例中，所述式(I)化合物为式(I-III)化合物或其药用盐
其中：
R
R
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R
R
R
在式(II)中，R
在式(III)中，R
R
R
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键或C
L
L
L
L
B、C、D、F和G各自独立地为3元至14元杂环基；并且
E为5元至14元杂芳基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R
R
R
在式(II)中，R
在式(III)中，R
R
R
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键或C
L
L
L
L
B、C、D、F和G各自独立地为3元至14元杂环基；并且
E为5元至14元杂芳基。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键；并且
B和C各自独立地为3元至14元杂环基。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键；
B为哌嗪基；并且
C选自哌啶基和吡咯烷基。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R
在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R
R
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R
R
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R
R
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为5元至9元杂芳基并且式(I)的其他取代基如本文的其他实施例中的任一个中所定义。
在进一步优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为选自嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、哒嗪基、噻唑基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基的5元至9元杂芳基并且式(I)的其他取代基如本文的其他实施例中的任一个中所定义。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
A为5元至14元杂芳基；
R
R
R
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
A为5元至14元杂芳基；
R
R
R
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
A为吡啶基；
R
R
R
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
A为5元至14元杂芳基；
R
R
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
A为5元至14元杂芳基；
R
R
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
A为吡啶基；
R
R
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R
R
R
R
R
R
R
R
R
在式(II)中，R
在式(III)中，R
R
R
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键或C
L
L
L
L
A和E各自独立地为5元至14元杂芳基；并且
B、C、D、F和G各自独立地为3元至14元杂环基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R
R
R
R
R
R
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键；
A为5元至14元杂芳基；并且
B和C各自独立地为3元至14元杂环基。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R
R
R
R
R
R
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键；
A为吡啶基；
B为哌嗪基；并且
C选自哌啶基和吡咯烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R
R
R
R
R
R
R
R
在式(II)中，R
在式(III)中，R
R
R
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键或C
L
L
L
L
A和E各自独立地为5元至14元杂芳基；并且
B、C、D、F和G各自独立地为3元至14元杂环基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R
R
R
R
R
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键；
A为5元至14元杂芳基；并且
B和C各自独立地为3元至14元杂环基。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R
R
R
R
R
R
R
R
X为羰基；
Y为共价键；
A为吡啶基；
B为哌嗪基；并且
C选自哌啶基和吡咯烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3R,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S,4S)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3R,4S)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[1-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基吗啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S,3S)-3-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[3-(羟基甲基)-4,4-二甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-氧代-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-氰基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-乙基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(6-氨基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓；
外消旋-(2R,4S)-2-((1R,5S,6S)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
(外型)-6-[[4-[[5-[1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯苯甲酰基]氨基]-[(反式)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-[[3-酮基-3-(甲基氨基)丙基]氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[(外型)-3-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-6-氟-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-6-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-4-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；以及
5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3R,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3R,4S)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；并且
5-[1-(5-氨基-6-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自：
实例A1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例A2
6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺；甲酸盐
实例A3
6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺；甲酸盐
实例A4
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例A5
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
实例A6
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例A7
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例B1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例B2
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例B3
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例B4
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例B5
N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
实例B6
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例B7
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例C1
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例C2
N-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D1
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D2
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D3
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D4
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D5
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3R,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D6
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D7
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S,4S)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D8
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3R,4S)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D10
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D11
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D12
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[1-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D13
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基吗啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D14
N-[4-[4-[(2S,3S)-3-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D15
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E2
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E3
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E4
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E5
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E6
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E7
N-[4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E8
N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例F1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例G1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例H1
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例H2
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[3-(羟基甲基)-4,4-二甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例I1
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-氧代-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例J1
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
实例J2
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-氰基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
实例J3
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例J4
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-乙基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
实例K1
5-[1-(6-氨基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
实例K2
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐；以及
实例L1
5-[1-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自：
实例A1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例A7
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例B6
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D2
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D3
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D4
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D5
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3R,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D6
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例D8
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3R,4S)-3-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
实例E1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐；以及
实例E6
N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是选自盐酸盐、富马酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐的药用盐。在又一个特定实施例中，本发明提供了根据如本文所述的式(I)化合物(即分别作为“游离碱”或“游离酸”)。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于
用较重同位素(诸如氘，即
用正电子发射同位素(诸如
制备方法
在一个方面，本发明提供了一种制备本文所述的式(I)化合物的方法。
在另一方面，本发明提供了一种根据本文描述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物，或其药用盐。
本发明的式(I)的化合物的制备可以连续或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中示出。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。更详细地，式(I)的化合物可以通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,3rd Edition,RichardC.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.2018。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
以下缩写用于本文本：
ACN或MeCN 乙腈
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
Boc 叔丁氧羰基
CFU 菌落形成单位
d 天
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc或EA 乙酸乙酯
FA甲酸
h(s)or hr(s)小时
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HPLC： 高效液相色谱法
HPLC-UV：高效液相色谱仪，带紫外检测器
IC50半最大抑制浓度
IC9090％抑制浓度
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
PE石油醚
PdCl2(DPPF) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PG保护基团
Precat预催化剂
prep-HPLC 制备型高效液相色谱
rt室温
sat 饱和
SEM 2-甲氧基乙基(三甲基)硅烷
FA甲酸
TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
TFA 三氟乙酸
wt重量
X-PHOS2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。
方案1
其中PG
式中间体B1的化合物可按方案1中概述的合成路线制备。用(Boc)
方案2
其中PG
R
R
R
R
式中间体B的化合物可按方案2制备。中间体B1的水解得到酸E，其可以在缩合剂(诸如DMSO中的HATU/DIPEA)的存在下与多种胺偶联，以获得中间体B。
方案3
其中PG
R
R
R
R
式中间体C和D的化合物可按方案3制备。中间体B与吡唑硼酸酯的Suzuki偶联可以使用钯催化剂和膦配体实现，得到中间体C。该化合物可以在本领域已知的条件下进一步与卤素取代的杂芳基偶联，例如100℃(微波)2h、在碱(如K
在一些情况下，方案3中的Suzuki偶联和方案2中的酰胺化反应的顺序可以颠倒。
方案4
其中PG
R
R
R
R
式实例A至L的化合物可按方案4制备。中间体D的甲基化可以在如MeI和DIPEA在乙腈中在室温下的条件下实现，得到实例A至L。根据不同的取代，保护基团(如果有的话)的去除可以在甲基化步骤之前或之后进行。
使用本发明的化合物
如实验部分所示，式(I)化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药用盐表现出作为抗生素、特别是作为抗不动杆菌属种的抗生素、更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素、最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
式(I)化合物及其药用盐可以用作抗生素，即用作适合治疗和预防细菌感染、特别是治疗和预防由不动杆菌属种引起的细菌感染、更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染的抗菌药物成分。
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
在一个特定实施例中，所述医院感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
在一个特定实施例中，所述由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属菌种(Enterobacterspecies)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、肠杆菌属菌种(Enterobacter species)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)化合物，或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，或其药用盐用作抗生素的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属菌种(Enterobacter species)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，或其药用盐用于制备可用于治疗或预防由屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属菌种(Enterobacterspecies)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的药物的用途。
在一个特定实施例中，由屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属菌种(Enterobacter species)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的所述感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或它们的组合。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括向哺乳动物施用如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的用途。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的药物的用途。此类药物包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物描述于实例1至4中。
在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般来讲，在口服施用的情况下，日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如，每人约300mg)(分成优选1至3个单独剂量，这些单独剂量可以例如由相同量组成)应该是合适的。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
式(I)化合物与其他药剂的共同施用
式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可与抗生素共同施用，特别是与用于治疗或预防由屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属菌种(Enterobacterspecies)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的抗生素共同施用。
术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括抗生素)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。
通常，具有抗微生物活性的任何药剂均可共同施用。此类药剂的特定实例为碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO 2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合，该药物组合包含本文所述的式(I)化合物以及另外的治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防由屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属菌种(Enterobacter species)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为选自碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO 2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO 2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)的抗生素。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
中间体A1
2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
在50mL圆底烧瓶中，6-溴吡啶-3-醇(310mg,1.8mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(369mg,2.65mmol)和K
中间体A2
3-氧代-4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
步骤1：4-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄酯
将3-酮基哌嗪-1-甲酸苄酯(1.0g,4.3mmol)溶解在特干型N,N-二甲基甲酰胺(28.5mL)中。将溶液冷却至0℃。向该溶液中分批加入NaH(204.9mg,5.1mmol)。添加后将混合物在相同温度下搅拌1h。然后移除冰浴并在室温下继续搅拌1h。然后一次性加入4-(碘甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,5.1mmol)。在室温下继续搅拌18h。将混合物倒入100mL水中并用EtOAc(50mLX 3)萃取。将萃取物合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，以得到浅黄色油状的标题化合物854mg。MS[M+H]+：454.2。
步骤2：3-氧代-4-(4-哌啶甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]-3-酮基-哌嗪-1-甲酸苄酯(850mg,2.0mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和1mL TFA中。将溶剂在室温下搅拌3h。在真空中除去溶剂，并且残余物无需进一步纯化用于下一步骤，浅黄色油状物，600mg.MS[M+H]+：332.4。
中间体A3
N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
步骤1：6-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺
将6-溴吡啶-3-胺(500mg,2.89mmol)、碘化钠(216.6mg,1.45mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(482.02mg,325.91uL)溶解在无水四氢呋喃(28.9mL)中。将溶液冷却至0℃。向该溶液中分批加入NaH(138.72mg,3.47mmol)。将混合物在0℃下搅拌4h。然后加入另一份NaH(138.72mg,3.47mmol)，并将混合物在70℃下回流2h。然后将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，以获得6-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺(373mg)。MS[M+H]+：231.1。
步骤2：N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
6-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺(3.7g,16.01mmol)、9H-芴-9-基甲基氯甲酸酯(4.56g,17.61mmol)和NaHCO
中间体A4
5-硝基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡啶
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(7.8g,30mmol)在二甲亚砜(100ml)和三乙胺(3.0ml)中的溶液中加入2-氯-5-硝基-吡啶(4.8g,30mmol)。然后将混合物在130℃下搅拌3h。将混合物倒入水中，并将水溶液用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na
中间体A5
6-[3-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺
步骤1：2-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-硝基-吡啶
在0℃下，向4-溴-3-(二氟甲基)-1H-吡唑(800.0mg,4.06mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中加入氢化钠(243.7mg,6.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后加入2-氯-5-硝基-吡啶(772.7mg,4.87mmol)并将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倒入水(50.0mL)中并过滤，将滤饼用水(20.0mL X3)洗涤，减压干燥以得到棕色固体状的2-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-硝基-吡啶(1.0g，3.13mmol，产率77％)。MS([M+H]
步骤2：6-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺
向2-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-硝基-吡啶(1.0g,3.13mmol)在乙酸(50.0mL)中的溶液中加入铁(1.7g,31.34mmol)。将混合物在20℃下搅拌3H。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(20.0mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶柱纯化以得到棕色固体状的6-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺(700.0mg,2.42mmol)。MS([M+2+H]
步骤3：6-[3-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺
在手套箱中在氩气下，向6-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺(300.0mg,1.04mmol)和双(频那醇)二硼(289.9mg,1.14mmol)在1,4-二氧六环(10.0mL)中的溶液中加入醋酸钾(203.7mg,2.08mmol)和Pd(dppf)Cl
中间体A6
N-[6-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(3-甲氧基吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶
在0℃下，向3-甲氧基-1H-吡唑(0.9g,9.17mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中加入氢化钠(550.5mg,13.76mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。加入2-氯-5-硝基-吡啶(1.7g,11.01mmol)并将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物倒入水(50.0mL)中并过滤，将滤饼用水(20.0mL)洗涤，然后减压干燥以得到黄色固体状的2-(3-甲氧基吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(1.8g,8.18mmol)。MS[M+H]
步骤2：2-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶
向2-(3-甲氧基吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(0.8g,3.63mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.8g,4.49mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物倒入Na
步骤3：6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
向2-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(1.0g,3.34mmol)在乙酸(30.0mL)中的溶液中加入铁(1.9g,33.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物过滤，用DCM(20mL X 3)洗涤滤饼，然后在真空中浓缩滤液并通过硅胶纯化，以得到棕色固体状的6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(800.0mg,2.97mmol)。
MS([M+H]
步骤4：N-[6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(350.0mg,1.30mmol)在甲醇(30.0mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(567.7mg,2.60mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物过滤，用DCM(20mL X 3)洗涤滤饼，然后在真空中浓缩滤液并通过硅胶柱纯化，以得到棕色固体状的N-[6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(450mg,1.22mmol)。MS[M+H]
步骤5：N-[6-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
在手套箱中在氩气下，向N-[6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(450.0mg,1.22mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(340.4mg,1.34mmol)在1,4-二氧六环(10.0mL)中的溶液中加入醋酸钾(239.2mg,2.44mmol)和Pd(dppf)Cl
中间体A7
N-[6-[3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：4-溴-1-(5-硝基-2-吡啶基)吡唑-3-甲腈
向化合物4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(1.0g,5.81mmol)在DMF(8.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.0mL,11.63mmol)和2-氯-5-硝基-吡啶(0.7mL,6.40mmol)。将混合物在N
步骤2：1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-溴-吡唑-3-甲腈
向4-溴-1-(5-硝基-2-吡啶基)吡唑-3-甲腈(1.5g,5.10mmol)在乙酸(20.0mL)中的溶液中加入Fe(1.4g,25.50mmol)。将混合物在N
步骤3：N-[6-(4-溴-3-氰基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-溴-吡唑-3-甲腈(0.5g,1.89mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(619.8mg,2.80mmol)。将混合物在N
步骤4：[1-[5-(叔丁氧羰基氨基)-2-吡啶基]-3-氰基-吡唑-4-基]硼酸
将化合物N-[6-(4-溴-3-氰基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.37mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(418.4mg,1.65mmol)、醋酸钾(0.2mL,2.75mmol)和二氯化1,1'-双(二苯基膦合)二茂铁钯(II)二氯甲烷络合物(112.0mg,0.14mmol)的混合物加入烧瓶中。通过注射器将1,4-二氧六环(5.0mL)添加到混合物中。将烧瓶脱气并用N
中间体A8
N-[6-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶
在0℃下，向4-溴-3-甲基-1H-吡唑(1.0g,6.21mmol)在DMF(8.0mL)中的溶液中加入NaH(871.3mg,9.32mmol)和2-氯-5-硝基-吡啶(0.7mL,6.83mmol)。将混合物在N
步骤2：6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
向2-(3-溴吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(1.6g,5.83mmol)在乙酸(20.0mL)中的溶液中加入Fe(2.6g,46.63mmol)。将混合物在N
步骤3：N-[6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(250.0mg,0.99mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.3mL,1.48mmol)。将混合物在N
步骤4：N-[6-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(250.0mg,0.71mmol)、双(频那醇)二硼(179.7mg,0.71mmol)、醋酸钾(0.09mL,1.42mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(57.8mg,0.07mmol)的混合物加入烧瓶中。通过注射器将1,4-二氧六环(5.0mL)添加到混合物中。将烧瓶脱气并用N
中间体A9
N-[6-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(3-溴吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶
在0℃下，向3-溴-1H-吡唑(1.0g,6.8mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中缓慢加入60％的氢化钠油(299.3mg,7.48mmol)。添加后，将该反应混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下，将2-氯-5-硝基-吡啶(1.2g,7.48mmol)加入该混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌2.5h。该反应用饱和NH
步骤2：5-硝基-2-(3-乙烯基吡唑-1-基)吡啶
在N
步骤3：6-(3-乙基吡唑-1-基)吡啶-3-胺
在N
步骤4：N-[6-(3-乙基吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向6-(3-乙基吡唑-1-基)吡啶-3-胺(900.0mg,4.78mmol)和三乙胺(1.33mL,9.56mmol)在ACN(20.0mL)中的溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(1.32mL,5.74mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌2h。浓缩该反应混合物，以得到粗制产物。通过硅胶色谱法纯化该粗制产物，以得到黄色油状的N-[6-(3-乙基吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(800.0mg,2.77mmol)。MS[M+H]
步骤5：N-[6-(4-溴-3-乙基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[6-(3-乙基吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(700.0mg,2.43mmol)在ACN(20.0mL)中的溶液中一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺(432.0mg,2.43mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2h。用Na
步骤6：N-[6-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
在N
中间体A10
N-[6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向6-氯哒嗪-3-胺(6.0g,46.31mmol)、三乙胺(9.68mL,69.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.8g,23.16mmol)在ACN(20.0mL)中的溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(15.1g,69.47mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌16h。将该反应用饱和Na
步骤2：6-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-胺
向N-(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g,9.3mmol)和碳酸钾(1.9g,13.96mmol)在DMF(40.0mL)中的溶液中一次性加入化合物3(2.0g,9.3mmol)和氟化铯(141.3mg,0.930mmol)。将该反应物在120℃下搅拌48h。将该反应混合物用EtOAc(200.0mL)稀释，并用盐水(50.0mL X 3)洗涤。有机层经Na
步骤3：N-[6-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向6-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-胺(350.0mg,1.14mmol)、三乙胺(0.48mL,3.41mmol)和4-二甲基氨基吡啶(138.8mg,1.14mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(297.5mg,1.36mmol)。将该反应物在80℃下搅拌16h。将该反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，并用EtOAc(10.0mL X 3)萃取。合并的有机层经Na
步骤4：N-[6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在N
中间体A11
三甲基-[2-[[4-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷
步骤1：三甲基-[2-[(4-甲基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷
将4-甲基-1H-吡唑(5.0g,60.9mmol)在THF(50.0mL)中的溶液脱气并用N
步骤2：2-[(3-溴-4-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将三甲基-[2-[(4-甲基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷(5.0g,23.54mmol)在ACN(50.0mL)中的溶液脱气并用N
步骤3：[4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸
将2-[(3-溴-4-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2.5g,8.58mmol)、双(频那醇)二硼(5.4g,21.46mmol)、醋酸钾(1.61mL,25.75mmol)和X-PHOS(409.1mg,0.86mmol)在1,4-二氧六环(40.0mL)中的混合物脱气并用N
步骤4：2-[[3-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-4-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(400.0mg,1.86mmol)、[4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸(572.0mg,2.23mmol)、分子筛4A(400.0mg)和吡啶(0.3mL,3.72mmol)在1,2-二氯乙烷(20.0mL)中的溶液中一次性加入醋酸铜(II)一水合物(74.3mg,0.37mmol)。然后向该体系中引入O
步骤5：三甲基-[2-[[4-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷
在N
中间体A12
N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
步骤1：6-溴-N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]吡啶-3-胺
将(6-溴-3-吡啶基)胺(2.4g,14.2mmol)、3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙醛(2.7g,14.2mol)和乙酸(170.1mg,162.1uL,2.8mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。向该溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.6g,17.0mmol)。添加后，将混合物在室温下搅拌1h。将混合物倒入100mL水中，并用DCM(50mL×2)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，以得到浅黄色固体状的标题化合物，3.0g。MS[M+H]
步骤2：N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
将(6-溴-3-吡啶基)-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]胺(3.0g,8.7mmol)溶解在5mL甲苯中，并在0℃下将该溶液滴加到氯碳酸9H-芴-9-基甲酯(2.2g,8.7mmol)在无水甲苯(特干型)中的溶液(20mL)中。添加后，将混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下再搅拌1h，形成黄色沉淀物。将混合物放置过夜。在真空中除去溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，以得到浅黄色油状的标题化合物，2.0g。MS[M+H]
步骤3：3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧羰基)氨基]丙酸
将碘苯二乙酸酯(703.4mg,2.2mmol)、TEMPO(62.4mg,0.4mmol)和N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(900mg,2.0mmol)在反应容器中合并，并向该混合物中加入乙腈(11mL)和水(6mL)。将反应混合物搅拌3h，然后加入另一批碘苯二乙酸酯(703.4mg,2.2mmol)。继续搅拌过夜(～18h)。在真空中除去溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，以得到浅黄色泡沫状的标题化合物，778mg。MS[M+H]
步骤4：N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
将3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧羰基)氨基]丙酸(142mg,0.3mmol)、氯化铵(32.5mg,0.6mmol)和DIEA(196.4mg,265.4uL,1.5mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中搅拌1min。将HATU(138.6mg,0.4mmol)添加到混合物中，并将所得溶液在25℃下搅拌1h。将混合物倒入100mL水中并用EtOAc(50mL X 3)萃取。将萃取物合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，以得到浅黄色油状的标题化合物，114mg。MS[M+H]
中间体A13
2-[[4-(甲氧基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
步骤1：1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲酸甲酯
在0℃下，向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(5.0g，39.65mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入60％的氢化钠油(1.9g，47.58mmol，1.2当量)。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后在0℃下将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(7.72mL，43.61mmol，1.1当量)添加到该混合物中。将反应混合物温热至25℃并搅拌15h。将该反应用饱和NH
步骤2：[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲醇
在0℃下，向1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲酸甲酯(5.0g，19.5mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入氢化铝锂(1.11g，29.25mmol，1.5当量)。添加后，将该反应混合物在0℃下搅拌3h。将该反应混合物在0℃下用H
步骤3：2-[[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃下，向[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲醇(5.0g，21.9mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入60％的氢化钠油(1.31g，32.84mmol，1.5当量)。添加后，将该反应混合物在0℃下搅拌1h。然后在0℃下将碘甲烷(1.64mL，26.27mmol，1.2当量)添加到该混合物中。将该反应混合物在25℃下搅拌2h。将该反应用NH
步骤4：2-[[3-溴-4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在氮气下于-78℃向2-[[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.0g，4.13mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液中添加LDA(4.13mL，8.25mmol，2当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下加入THF(15mL)中的1,2-二溴四氯乙烷(2.0g，6.14mmol，1.49当量)。将混合物在-78℃下搅拌2h。将反应混合物倒入HCl(0.5M,100mL)水溶液中并用EA(3x50mL)萃取。将有机物用盐水洗涤，并经Na
步骤5：[4-(甲氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸
将2-[[3-溴-4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(3g，9.3mmol，1当量)、双(频那醇)二硼(2.61g，10.27mmol，1.1当量)、醋酸钾(0.88mL，14.01mmol，1.5当量)和X-Phos(890.27mg，1.87mmol，0.200当量)在1,4-二氧六环(20mL)中的混合物脱气并用N
步骤6：2-[[3-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将[4-(甲氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸(1.2g，4.19mmol，1当量)、4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.2g，5.58mmol，1.33当量)、乙酸铜(II)一水合物(0.84g，4.19mmol，1当量)和分子筛
步骤7：2-[[4-(甲氧基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在氮气下于0℃向2-[[3-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(900.0mg，1.98mmol，1当量)在THF(9mL)中的混合物中加入iPrMgCl·LiCl(3.6mL，4.68mmol，2.37当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。然后在0℃下将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(489.62mg，2.63mmol，1.33当量)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应倒入0.5M HCl(50mL)中并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机物用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，并且干燥(MgSO
中间体B1.1
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯
在-10℃下，向2-氯-4-硝基-苯甲酸(15.0g,74.42mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.73g,22.33mmol)和N,N-二乙基乙胺(31.12mL,223.26mmol)在THF(80mL)中的混合物中加入叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(24.36g，111.63mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物温热至25℃并再搅拌14h。浓缩混合物。将残余物用EA(50mL)和H
步骤2：4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯
向2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(18.8g,72.96mmol)和氯化铵(19.51g,364.81mmol)在乙醇(200mL)和水(200mL)中的混合物中加入铁(20.37g,364.81mmol)。将混合物在25℃下搅拌14h。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以除去乙醇。将混合物用EA萃取。合并的有机层经无水Na
步骤3：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯
将5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸盐酸盐(7.0g,28.99mmol)、4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯(6.0g,26.35mmol)、HATU(13.23g,34.79mmol)和DIPEA(16.16mL,92.77mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌3h。向混合物中加入水(10mL)并用EA萃取。浓缩合并的有机层。通过FCC纯化粗制物，以获得白色固体状的4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯(8g,19.29mmol)。MS[M+H]
类似于中间体B1.1，制备以下中间体
中间体B2.1
5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
步骤1：4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸
在250mL圆底烧瓶中，将4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(5g,12.1mmol)与CH
步骤2：4-(4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸(2g,5.58mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.19g,6.41mmol,)和DIEA(2.16g,2.92mL,16.7mmol)与DMF(15mL)合并，以得到浅色溶液。添加HATU(2.76g,7.25mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入150mL H
类似于中间体B21，制备以下中间体
中间体B3.1
5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.94g,5.58mmol)与THF(20mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加HCl(在水中)(11.6mL,140mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物直接用于下一步骤，以获得5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(2.38g)。MS[M+H]
类似于中间体B2.1，制备以下中间体
中间体B4
4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(2.38g,5.58mmol)、1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(2.05g,8.92mmol)和DIEA(2.16g,2.92mL,16.7mmol)与DMF(15mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加HATU(3.39g,8.92mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入150mL H
类似于中间体B4，制备以下中间体
中间体B12
1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯
将中间体B1.1(1200mg,3.2mmol)在20％TFA/DCM溶液中于室温下搅拌4h。然后在真空中除去溶剂。将残余物溶解在乙腈(17mL)中。向该溶液中加入异哌啶甲酸叔丁酯(744.0mg,4.0mmol)、HATU(1.4g,3.7mmol)和DIEA(1.3g,1.8mL,10.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空中除去溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，以得到灰白色固体状的标题化合物，1.65g。MS[M+H]
中间体C1
2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(2g,4.82mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.64g,6.27mmol)、1,1'-(双叔丁基膦基)二茂铁二氯钯(314mg,482μmol)和Na
类似于中间体C1，制备以下中间体
/>
中间体C5
(外型)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
步骤1：2,2,2-三氟乙酸化合物与2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸
在50ml烧瓶中，将2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1.3g，2.77mmol，当量：1)溶解在DCM(15ml)中。加入TFA(6.31g,4.26ml,55.3mmol,Eq:20)。将反应在室温下搅拌。2h后，将粗制反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收在～20mL水中。滤出沉淀物，用水洗涤并在HV下干燥，以获得灰白色固体状的标题化合物(1.23g,84％)。MS[M-H]
步骤2：(外型)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(550mg，1.33mmol，1当量)、外消旋-(外型)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(395.33mg，1.99mmol，1.5当量)和HATU(758.18mg，1.99mmol，1.5当量)的混合物与N,N-二甲基甲酰胺(特干型)(10mL)合并。添加DIPEA(515.41mg，696.5uL，3.99mmol，3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2h。在冰浴冷却下，将水加入到反应混合物中。在没有产物沉淀时，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取混合物。将合并的有机层用LiCl溶液5％和盐水洗涤。添加硫酸钠，过滤混合物，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(12g，在DCM中MeOH/DCM 1:9，0-80％)进行纯化，获得白色固体状的标题化合物(769mg,95％)。MS[M-H]
中间体C6
(2S,4R)-2-[(外型)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-yl]咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
向外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(730.0mg，1.23mmol，1当量)在1,4-二氧六环(10mL)中的溶液中加入二氧六环中的盐酸(14.6mL，58.4mmol，47.52当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，以得到浅黄色固体状的标题化合物(652mg，1.23mmol，产率100.04％)。MS[M+H]
步骤2：(2S,4R)-2-[(外型)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在25ml圆底烧瓶中，将N-[3-氯-4-[[(外型)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐(135mg，0.234mmol，1当量)和(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-脯氨酸(81.24mg，0.351mmol，1.5当量)与N,N-二甲基甲酰胺(3mL)合并，以得到浅棕色溶液。加入N,N-二异丙基乙胺(46.81mg，63.09uL，0.362mmol，1.55当量)和HATU(133.57mg，0.351mmol，1.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌。2h后，加入1当量的每种试剂，并在室温下继续搅拌。4h后，加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用5％LiCl溶液、盐水洗涤两次，并经Na
中间体D1
4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向25mL微波小瓶中加入4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g,2.58mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(531mg,3.35mmol)和在MeCN(18mL)中的K
类似于中间体D1，制备以下中间体
/>
中间体D10
4-[2-氯-4-[[5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在N
类似于中间体D10，制备以下中间体
中间体D30
4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.0mg，0.430mmol，1当量)、2-(2,6-二甲基苯胺基)-2-氧代-乙酸(41.81mg，0.220mmol，0.500当量)、6-溴-5-氟-吡啶-3-胺(90.94mg，0.480mmol，1.1当量)、磷酸钾盐(0.11mL，1.3mmol，3当量)在DMSO(5mL)中的溶液中加入碘化铜(I)(0.01mL，0.430mmol，1当量)。将混合物脱气，然后在N2下于120℃搅拌16h。将混合物倒入水(30mL)中，然后过滤，用EtOAc(4x30mL)洗涤滤饼。将有机层分离，然后用盐水(3x30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，以得到浅黄色固体状的4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.110mmol，产率25.89％)。MS[M+H]
类似于中间体D30，制备以下中间体
中间体D40
(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸
在50mL圆底烧瓶中，将2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(583mg，1.06mmol，当量：1)和TFA(6.07g，4.1ml，53.2mmol，当量：50)与DCM(2ml)合并，以得到浅棕色溶液。加入TFA(6.07g,4.1ml,53.2mmol,Eq:50)。将反应在室温下搅拌1h。在粗制反应混合物在真空中浓缩，以获得粗制标题化合物(523mg，1.06mmol，产率99.9％)，其直接用于下一步骤。MS[M]
步骤2：(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(340mg，691μmol，当量：1)、(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(206mg，1.04mmol，当量：1.5)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(394mg，1.04mmol，当量：1.5)和DIPEA(179mg，241μL，1.38mmol，当量：2)与DMF(5ml)合并，以得到浅棕色溶液。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物倒入25mL H2O中并用EtOAc(3x25mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl(1x25mL)洗涤，有机层经Na
中间体E1
N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g,1.99mmol)与THF(8mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加HCl水溶液(6.63mL,79.5mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物直接用于下一步骤，以获得N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(1.2g)。MS[M+H]
类似于中间体E1，制备以下中间体
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中间体F1
N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
步骤1：N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺在乙腈(5mL)中与2,2,2-三氟乙酸(300mg,0.42mmol)呈1:1的溶液中加入碳酸钠(132.9mg,1.3mmol)，然后在0℃下滴加氯乙酰氯(47.2mg,0.42mmol)。将反应搅拌2h，然后使其温热至室温。将反应混合物用盐水洗涤，并用DCM萃取。有机层经无水Na
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
向N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(230mg,0.34mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入3-吡咯烷醇(29.5mg,0.34mmol)和TEA(68.4mg,0.68mmol)，将反应在70℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用盐水洗涤，并用DCM萃取。有机层经无水Na
类似于中间体F1，制备以下中间体
中间体G1
4-(4-(4-(5-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg,57.7μmol)与EtOH(6mL)/水(6mL)合并，以得到浅黄色物质。在室温下加入锌(75.4mg,1.15mmol)和NH
类似于中间体G1，制备以下中间体
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中间体G7
4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，0.070mmol，1当量)和饱和NH
类似于中间体G7，制备以下中间体
中间体H1
4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(460mg,0.586mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入在THF中的5M乙醛(228.47mg,292.91uL,1.46mmol)和乙酸(211.07mg,201.21uL,3.51mmol)。然后将溶液在0℃下搅拌30min。然后加入NaBH
中间体I1
(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
在15℃下，向L-羟脯氨酸(2.49g，19mmol，1当量)在THF(26mL)/水(13mL)中的溶液中加入氢氧化钠(13.67mL，38mmol，2当量)，然后加入二碳酸二叔丁酯(6.22g，28.5mmol，1.5当量)并在30℃下搅拌16h。在pH为约9～10时用EtOAc萃取反应混合物。用2.0N HCl水溶液将水层的pH调节至1～2，然后冻干。添加100mL CH
实例A1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(78mg,111μmol)、MeI(79.1mg,34.8μl,557μmol)和DIPEA(72mg,97.3μl,557μmol)与MeCN(5mL)合并，以得到浅棕色溶液。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料，以获得N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(22.3mg)。MS[M+H]
类似于实例A1，制备以下化合物
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实例B1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(110mg,196μmol)、1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(58.6mg,255μmol)、HATU(97.1mg,255μmol)和DIPEA(50.8mg,393μmol)与DMF(3mL)合并，以得到浅棕色溶液。将反应混合物倒入50mL H
步骤2：N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,195μmol)与THF(2mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加HCl(1.3mL,15.6mmol)。将反应在室温搅拌20min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物直接用于下一步骤，以获得N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(131mg)。MS[M+H]
步骤3：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(65mg,96.9μmol)、MeI(68.7mg,30.3μl,484μmol)和DIPEA(62.6mg,484μmol)与MeCN(5mL)合并，以得到浅棕色溶液。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料，以获得N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(16.1mg)。MS[M+H]
类似于实例B1，制备以下化合物
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实例C1
N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：3-((4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(143mg,213μmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(59.2mg,320μmol)和NaBH
步骤2：3-[[4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；碘化物
在50mL圆底烧瓶中，将3-((4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,95.2μmol)、MeI(67.6mg,29.8μl,476μmol)和DIPEA(61.5mg,476μmol)与MeCN(5mL)合并，以得到浅棕色溶液。将反应在室温搅拌2h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物直接用于下一步骤，以获得3-[[4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；碘化物(81.4mg)。MS[M+H]
步骤3：N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将1-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基哌啶-1-鎓(81mg,94.7μmol)与THF(3mL)合并，以得到浅棕色溶液。添加HCl(631μl,7.58mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料，以获得N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(16mg)。MS:754.1。
类似于实例C1，制备以下化合物
实例D1
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(72mg,119μmol)、(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(33.1mg,143μmol)、HATU(54.4mg,143μmol)和DIPEA(46.2mg,358μmol)与DMF(3mL)合并，以得到浅黄色溶液。将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入25mL H
步骤2：N-(3-氯-4-(4-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(97mg,119μmol)与THF(2mL)合并，以得到浅黄色溶液。添加HCl水溶液(989μl,11.9mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物直接用于下一步骤，以获得N-(3-氯-4-(4-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(85.1mg)。MS[M+H]
步骤3：N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；碘化物
在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(85mg,119μmol)、MeI(84.1mg,593μmol)和DIPEA(76.6mg,593μmol)与MeCN(5mL)合并，以得到浅棕色溶液。将反应混合物加热至35℃并搅拌2h。
将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物直接用于下一步骤，以获得N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；碘化物(88.4mg)。MS[M+H]
步骤4：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓(88mg,118μmol)与EtOH(6mL)合并，以得到浅黄色溶液。添加在水(2mL)中的氯化铵(631mg,11.8mmol)。添加锌(154mg,2.36mmol)。将反应在室温搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。用30mL EA:MeOH(10:1)洗涤产物，将滤液在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料，以获得(2S,4R)-2-(4-(4-(5-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐(15.1mg)。MS[M+H]
类似于实例D1，制备以下化合物
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实例D15
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：(2S)-2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体E1(300mg,0.5mmol)、1-(叔丁氧羰基)-4-氧代吡啶-2-甲酸(135.2mg,0.6mmol)、HATU(193.6mg,0.5mmol)和DIEA(299.2mg,404.3uL,2.3mmol)在乙腈(4.6mL)中于25℃搅拌0.5h。在真空中除去溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，得到浅黄色油状的标题化合物，380mg。MS[M+H]
步骤2：N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
将(2S)-2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-酮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,0.6mmol)溶解在甲醇(6.0mL)中，一次性加入NaBH
步骤3：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
将N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(200mg,0.3mmol)、DIEA(354mg,448uL,2.7mmol)和碘甲烷(116mg,51.3uL,0.8mmol)在乙醇(4mL)中于室温下搅拌18h。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在乙醇(4mL)和1mL水中。向该溶液中加入氯化铵(74.8mg,1.4mmol)和锌(182.9mg,2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。过滤混合物，将滤液在真空中浓缩，将残余物溶解在DMF中并通过制备型HPLC将其纯化，以得到浅黄色粉末状的标题化合物，19mg。MS[M]
实例D18
(外型)-6-[[4-[[5-[1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋(反式)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：(反式)-3-[[(外型)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93.05mg，0.460mmol，1.5当量)加入到在0℃下溶解在N,N-二甲基甲酰胺(14.24mL)中的CDI(74.6mg，0.460mmol，1.5当量)和Et
步骤2：(外型)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(反式)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；盐酸
将(反式)-3-[[(外型)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.053mmol，1当量)与二氯甲烷(1mL)合并。加入在二氧六环中的4M HCl(79.96mg，66.63uL，0.267mmol，5当量)并将反应混合物搅拌2h。将溶剂蒸发，以获得黄色固体状的粗制物(42mg,99.9％)，其直接用于下一步骤。MS[M+H]
步骤3：(外型)-6-[[4-[[5-[1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋(反式)-4-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；甲酸盐
将(外型)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(反式)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；盐酸盐(41.6mg，0.053mmol，1当量)在乙腈(2.88mL)中的混合物用DIPEA(20.66mg，27.92uL，0.160mmo，3当量)和碘甲烷(18.91mg，8.33uL，0.133mmol，2.5当量)处理。将混合物在室温下搅拌1h后，溶剂在HV下蒸发，并且将粗制残余物直接用于下一步骤。将粗制残余物(40mg，0.052mmol，1当量)的混合物与氯化铵(138.19mg，2.58mmol，50当量)、水(0.500mL)和乙醇(1.5mL)合并。添加锌(67.56mg，1.03mmol，20当量)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，然后通过制备型HPLC进行纯化，以获得灰白色固体状的标题化合物(25mg,60％)。MS[M]
实例E1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-(甲基氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向25mL微波小瓶中加入4-(4-(4-(5-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg,306μmol)，甲醛(275mg,9.17mmol)和在MeOH(10mL)中的甲醇钠(495mg,9.17mmol)。给小瓶加帽并在50℃的微波下加热15h。将反应冷却至室温，加入NaBH
步骤2：4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-(甲基氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg,200μmol)、2,2,2-三氟乙酸酐(84.1mg,400μmol)和DIPEA(129mg,1mmol)与DCM(3mL)合并，以得到浅黄色溶液。将反应在室温下搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物直接用于下一步骤，以获得4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(179mg)。MS[M+H]
步骤3：N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,190μmol)与THF(1mL)合并，以得到浅黄色溶液。添加HCl水溶液(3.46g,94.9mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩，将粗制产物直接用于下一步骤，以获得N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(151mg)。MS[M+H]
步骤4：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-[甲基-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；碘化物
在100mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(151mg,190μmol)与MeCN(6mL)合并，以得到浅黄色溶液。添加DIPEA(73.6mg,570μmol)和MeI(135mg950μmol)。将反应在室温下搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物直接用于下一步骤，以获得N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-[甲基-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；碘化物(157mg)。MS[M+H]
步骤5：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓(150mg,182μmol)与MeOH(6mL)合并，以得到浅黄色溶液。添加K
类似于实例E1，制备以下化合物
/>
/>
实例F1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(5-甲酰基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg,0.086mmol)溶解在甲醇(5mL)中并加入NaBH4(32.7mg,0.864mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在真空下浓缩反应，将粗制产物直接用于下一步骤，以获得4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg)。MS[M+H]
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温下，将4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-羟基甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg,0.086mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入12M HCl水溶液(718.54uL,8.62mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。在真空下浓缩反应，将粗制产物直接用于下一步骤，以获得N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(60.3mg)。MS[M+H]
步骤3：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(5-羟基甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(60.3mg,0.086mmol)溶解在乙腈(2mL)乙腈(2mL)、DIEA(55.66mg,0.431mmol)中并在室温下加入碘甲烷(61.13mg,0.431mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应在真空下浓缩，通过HPLC制备粗制产物，以获得N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐(18mg)。MS：[M+H]
实例G1
N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
将4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.4mmol)在1M HCl/MeOH溶液(1.8mL)中于室温下搅拌4h。然后将溶剂浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色粉末状的标题化合物，46mg。MS[M+H]+：744.4。
步骤3：N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
在N
实例H1
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：N-[3-氯-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
将1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(200mg,0.3mmol)溶解在20％TFA/DCM溶液(5mL)中，并在室温下搅拌3h。在真空中除去溶剂。在室温下，将残余物、1-甲基哌嗪(37.2mg,41.2uL,0.4mmol)、HATU(129.3mg,0.3mmol)和DIEA(119.9mg,162.0uL,0.9mmol)在乙腈(3.1mL)中搅拌30min。在真空中除去溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，以得到浅黄色油状的标题化合物，224mg。MS[M+H]
步骤2：N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；碘化物
将N-[3-氯-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(220mg,0.3mmol)溶解在乙腈(3.1mL)中。向该溶液中加入碘甲烷(85.7mg,37.7uL,0.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌18h。在真空中除去溶剂，并且粗制物无需任何纯化而用于下一步骤。MS[M+H]
步骤3：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
将N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(200mg,0.3mmol)和氯化铵(718.8mg,13.4mmol)悬浮于乙醇(4.0mL)和水(1.3mL)中。将混合物在室温下搅拌1h。然后加入锌(351.4mg,5.4mmol)，将混合物在室温下再搅拌1h。完成后，将反应物通过硅藻土过滤，将滤液在真空中浓缩。将粗制材料溶解在5mL DMAc中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到灰白色粉末状的标题化合物。MS[M]
类似于实例H1，制备以下化合物
实例I1
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-氧代-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
将1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(180mg,0.3mmol)溶解在20％TFA/DCM溶液(5mL)中，并在室温下搅拌3h。在真空中除去溶剂。残余物无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：4-[[1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸丁酯
将2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(165mg,0.3mmol)、3-氧代-4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(144.7mg,0.4mmol)、DIEA(217.1mg,293.4uL,1.7mmol)和HATU(153.3mg,0.4mmol)在乙腈(5mL)中于室温下搅拌1h。在真空中除去溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，以得到浅黄色油状的标题化合物，250mg。MS[M+H]
步骤3：N-[3-氯-4-[4-[(2-氧代哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
将4-[[1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄酯(250mg,0.3mmol)在TFA(5mL)中在微波下于100℃加热1h。在真空中除去溶剂。残余物无需纯化而用于下一步骤。MS[M+H]
步骤4：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-氧代-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
将N-[3-氯-4-[4-[(2-氧代哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(100mg,0.1mmol)、DIEA(180.7mg,244.2uL,1.4mmol)和碘甲烷(79.4mg,35.0uL,0.6mmol)在乙醇(4mL)中在室温下搅拌18h。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在乙醇(4mL)和1mL水中。向该溶液中加入氯化铵(74.8mg,1.4mmol)和锌(182.9mg,2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。过滤混合物，将滤液在真空中浓缩，将残余物溶解在DMF中并通过制备型HPLC将其纯化，以得到浅黄色粉末状的标题化合物，40mg。MS[M]
实例J1
5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲氧基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
将化合物N-[6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-甲氧基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.13mmol)在HCl/二氧六环(2.0mL,8.00mmol)中的溶液在20℃下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC(0.1％TFA作为添加剂)纯化并通过冻干干燥，以得到黄色固体状的5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲氧基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸(50.0mg，0.06mmol，产率53％)。MS[M+H]
步骤2：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲氧基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(RW-40-57)
向5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲氧基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸(30.0mg,0.05mmol)在ACN(2.0mL)中的溶液中加入DIEA(58.5mg,0.45mmol)和碘甲烷(32.2mg,0.23mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩得到残余物，将残余物通过快速柱纯化(0.1％TFA作为添加剂)并通过冻干干燥，以得到黄色固体状的5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲氧基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(17.3mg)。MS[M+H]
类似于实例J1，制备以下化合物
实例K1
5-[1-(6-氨基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：N-[6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯；碘化物
在N
MS[M+H]
步骤2：5-[1-(6-氨基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
将N-[6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯；碘化物(60.0mg，0.06mmol，1.0当量)在二氧六环(4M)中的盐酸(0.5mL，2.0mmol，31.41当量)中的混合物于25℃搅拌1h。将该反应混合物浓缩以得到粗制产物。通过制备型HPLC(TFA)纯化粗制产物，以得到白色固体状的5-[1-(6-氨基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(12.2mg，0.01mmol，产率21％)。MS[M+H]
类似于实例K1，制备以下化合物。步骤的顺序可以互换。
实例L1
5-[1-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
步骤1：4-[4-[4-[[5-[1-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)-(9H-芴-9-基甲氧羰基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[4-[[5-[1-[5-[(3-氨基-3-酮基-丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(426mg,0.5mmol)、氯碳酸9H-芴-9-基甲酯(154.4mg,0.6mmol)和碳酸氢钠(62.7mg,0.7mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中于室温下搅拌24h。在真空中除去溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化，以得到432mg浅黄色泡沫状的标题化合物。MS[M+H]
步骤2：N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-N-[6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
将4-[4-[4-[[5-[1-[5-[(3-氨基-3-酮基-丙基)-(9H-芴-9-基甲氧羰基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.4mmol)溶解在5mL 1M HCl/MeOH溶液中。将溶液在室温下搅拌18h。在真空中除去溶剂，以得到粗制产物。MS[M+H]
步骤3：5-[1-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
将N-(3-氨基-3-酮基-丙基)-N-[6-[4-[2-[[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(360mg,0.4mmol)、碘甲烷(208.9mg,92.0uL,1.5mmol)和DIEA(475.5mg,642.6uL,3.7mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中于室温下搅拌30min。向该溶液中加入1mL哌啶并继续搅拌15min。通过制备型HPLC直接纯化产物，以得到白色粉末状的50mg标题化合物。MS[M]
类似于实例L1，制备以下化合物。
实例M1
5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
将5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸(100mg，0.162mmol，1当量)和1-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(59.84mg，0.170mmol，1.05当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物用N-乙基二异丙胺(83.84mg，113.uL，0.649mmol，4当量)处理，随后用PyAOP(101.47mg，0.195mmol，1.2当量)处理，然后将混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物转移至半饱和的NaHCO
步骤2：4-[4-[4-[[5-[1-[5-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
将4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(137mg，0.139mmol，1当量)在二氯甲烷(2mL)中的混合物用分子筛3a(？，0.139mmol，1当量)、N-(2-酮基乙基)氨基甲酸叔丁酯(33.17mg，0.208mmol，1.5当量)和乙酸(16.68mg，15.9uL，0.278mmol，2当量)处理，冷却至0℃，并搅拌10min。随后，在30min内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(51.52mg，0.243mmol，1.75当量)，然后在室温下继续搅拌2h。将混合物用EtOAc和半饱和的NaHCO
步骤3：N-[2-[[6-[4-[2-[[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将4-[4-[4-[[5-[1-[5-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(128mg，0.110mmol，1当量)在乙腈(2.5mL)中的混合物用THF(548.3uL，1.1mmol，10当量)中的2M二甲胺处理，并将混合物在室温下搅拌3h，并且蒸发。通过MPLC(在DCM中的0-100％DCM/MeOH/Et
步骤4：5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐
将N-[2-[[6-[4-[2-[[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.038mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物用K
将N-[2-[[6-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯；碘化物(37mg，0.033mmol，1当量)在二氯甲烷(2.5mL)中和在二氧六环(900mg，0.750mL，3mmol，91.73当量)中的4M HCl的混合物在室温下搅拌3h，并且蒸发。通过RPHPLC进行纯化，得到白色冻干固体状的标题化合物(19.3mg,59.95％)。MS[M+2HCOO]
测定程序
抗微生物易感性测试：
90％生长抑制浓度(IC90)测定
化合物的体外抗微生物活性根据以下程序测定：
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对鲍曼不动杆菌ATCC17961的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(例如，最终浓度范围为50至0.097μM)，并用49μl Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，使最终细胞浓度约为5×10
通过在16小时内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定细菌细胞生长。在细菌细胞的对数生长期间，通过测定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度来计算生长抑制。
表1提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍氏不动杆菌ATCC17961菌株的90％生长抑制浓度(IC90)。
特别地，本发明化合物表现出≤25μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
更特别地，本发明化合物表现出≤5μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
最特别地，本发明化合物表现出≤1μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
表1
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实例1
式(I)的化合物能以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
实例2
式(I)化合物能以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
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实例3
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
乳酸90％ 100mg
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至4.0
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI)添加至100ml
实例4
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
羟丙基-β-环糊精10gNaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至7.4
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI)添加至100ml