血浆激肽释放酶抑制剂
文献发布时间：2023-06-19 19:30:30
背景技术
血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原，并且存在于血浆中。基因结构与因子XI类似。总体而言，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％的同源性。通过因子XIIa在内部I389-R390键处的蛋白酶解激活产生一条重链(371个氨基酸)和一条轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂反应，所述蛋白酶抑制剂包括α2巨球蛋白和Cl-抑制剂。有趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)的存在下，肝素显著加速通过抗凝血酶III的血浆激肽释放酶抑制。在血液中，大部分血浆激肽释放酶与HMWK复合循环。血浆激肽释放酶切割HMWK以释放缓激肽。缓激肽释放导致血管通透性的增加和血管舒张(关于综述，Coleman，R.，"Contact ActivationPathway"，Hemostasis and Thrombosis，第103-122页，Lippincott Williams&Wilkins(2001)；Schmaier A.H.，"Contact Activation"，Thrombosis and Hemorrhage，第105-128页(1998))。
呈现关于C1酯酶抑制剂的遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，导致遍及全身(包括手、足、面部、咽喉、生殖器和胃肠道)的间歇性肿胀的终生性疾病。起于急性发作的水疱的分析已显示含有高水平的血浆激肽释放酶，并且用基于蛋白质的可逆血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽(Kalbitor)的治疗已被FDA批准用于治疗HAE的急性发作(Schneider，L等人，J.Allergy Clin.Immunol.，120:第416页(2007))。
另外，在诊断有晚期糖尿病性黄斑水肿(DME)的患者中，血浆激肽释放酶-激肽系统是异常丰富的。最近的出版物已显示了，血浆激肽释放酶促成在糖尿病啮齿类动物模型中观察到的视网膜血管渗漏和功能障碍(A.Clermont等人，Diabetes，60:1590(2011))，并且用小分子血浆激肽释放酶抑制剂的治疗改善了所观察的视网膜血管通透性以及与视网膜血流有关的其它异常。
本领域期望开发具有治疗广泛范围的病症的效用的血浆激肽释放酶抑制剂，所述病症包括遗传性血管性水肿、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变。
发明内容
本发明涉及式I化合物，及其药学上可接受的盐。
式I化合物是血浆激肽释放酶的抑制剂，并且因此，可以用于治疗、抑制或改善可以受益于血浆激肽释放酶的抑制的一种或多种疾病状态，包括遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞。本发明的化合物可以进一步与其它治疗上有效的药剂组合使用，所述药剂包括但不限于可用于治疗遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞的其它药剂。本发明另外涉及用于制备式I化合物的方法，以及包含式I化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
具体实施方式
本发明涉及式I化合物或其药学上的盐：
其中
选自
V是CH或N；
X是CH或N；
Y是N、NO、NR
Z是NR
E是N或CH；
Q是N或CH；
G是N或CR
J是N或CR
L是N或CR
M是N或CR
R
R
R
R
R
R
或者R
每个R
R
或者R
R
R
R
在本发明的一个实施方案中，
在本发明的一个实施方案中，X是CR
在本发明的一个实施方案中，
在本发明的一个实施方案中，V是CH。在本发明的另一个实施方案中，V是N。
在本发明的一个实施方案中，X是CH。在本发明的另一个实施方案中，X是N。
在本发明的一个实施方案中，Y是N。在本发明的另一个实施方案中，Y是NO。在本发明的另一个实施方案中，Y是NR
在本发明的一个实施方案中，Z是NR
在本发明的一个实施方案中，E是N。在本发明的另一个实施方案中，E是CH。
在本发明的一个实施方案中，Q是N。在本发明的另一个实施方案中，Q是CH。
在本发明的一个实施方案中，G是N。在本发明的另一个实施方案中，G是CR
在本发明的一个实施方案中，J是N。在本发明的另一个实施方案中，J是CR
在本发明的一个实施方案中，L是N。在本发明的另一个实施方案中，L是CR
在本发明的一个实施方案中，M是N。在本发明的另一个实施方案中，M是CR
在本发明的一个实施方案中，R
在本发明的一个实施方案中，R
在本发明的一个实施方案中，R
在本发明的一个实施方案中，R
在本发明的一个实施方案中，R
在本发明的一个实施方案中，R
在本发明的一个实施方案中，R
在本发明的一个实施方案中，R
除非另有说明，否则提及上文阐述的优选类别和子类别意欲包括特定和优选基团的所有组合。
本发明的具体实施方案包括但不限于在本文中鉴定为实施例1至255的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明范围内还包括药物组合物，其由如上所述的式I化合物和药学上可接受的载体构成。本发明还考虑了涵盖药物组合物，其由药学上可接受的载体和本申请中具体公开的任何化合物构成。根据本文包含的教导，本发明的这些及其它方面将是显而易见的。
本发明包括用于治疗其中牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或状况的组合物。相应地，本发明包括组合物，其用于治疗哺乳动物中的：视觉活动受损、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、脑出血、肾病、心肌病、神经病、炎性肠病、关节炎、炎症、脓毒性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥漫性血管内凝血、在心肺旁路手术期间的血液凝固、以及来自术后手术的出血，所述组合物包含在药学上可接受的载体中的本发明的化合物。本发明的一类包括用于治疗遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞的组合物。这些组合物可以任选地包括抗炎剂、抗VEGF剂、免疫抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂和血栓溶解剂。组合物可以加入血液、血液制品或哺乳动物器官中，以便实现所需的抑制。
本发明还包括用于预防或治疗哺乳动物中与糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的组合物，其包含在药学上可接受的载体中的本发明的化合物。这些组合物可以任选地包括抗炎剂、抗VEGF剂、免疫抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂和血栓溶解剂。
本发明还包括用于治疗眼的炎性状况的组合物，所述炎性状况包括但不限于葡萄膜炎、后葡萄膜炎、黄斑水肿、急性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑水肿、视网膜脱离、视网膜静脉阻塞、眼部肿瘤、真菌感染、病毒感染、多灶性脉络膜炎、糖尿病性葡萄膜炎、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏综合征(Vogt Koyanagi-Harada syndrome)、组织胞浆菌病和葡萄膜扩散。这些组合物可以任选地包括抗炎剂、抗VEGF剂、免疫抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂和血栓溶解剂。
本发明还包括治疗眼后部疾病的组合物，所述眼后部疾病包括但不限于葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞。这些组合物可以任选地包括抗炎剂、抗VEGF剂、免疫抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂和血栓溶解剂。
应理解，本发明涉及本文所述的结构式I化合物、以及结构式I的化合物的药学上可接受的盐、以及当它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或者用于其它合成操作中时并非药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式进行施用。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，所述无毒碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。在术语“药学上可接受的盐”内所涵盖的碱性化合物的盐指本发明的化合物的无毒盐，其一般通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于下述：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、吸出物(aspirate)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二乙基乙酸盐、二葡糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfanate)、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙烷磺酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异烟酸盐、异硫代酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐(naphthalenesulfonate)、萘磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(思波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、庚二酸盐、苯基丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三氟乙酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，所述无机碱包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等等。还包括的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、环胺、二环己胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。另外，包括的是碱性含氮基团，其可以用此类试剂进行季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基；和二戊基硫酸盐，长链卤例如癸酰、月桂酰、肉豆蔻酰和硬脂酰氯、溴和碘、芳烷基卤如苄基和苯乙基溴及其它。
这些盐可以通过已知的方法获得，例如，将等量的本发明的化合物与含有所需酸、碱等等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏掉溶剂来收集所需盐。本发明的化合物及其盐可以与溶剂如水、乙醇或甘油形成溶剂化物。根据侧链取代基的类型，本发明的化合物可以同时形成酸加成盐和具有碱的盐。
如果式I化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则本发明除提到的盐形式之外还包括内盐或内铵盐(betaine)(两性离子)。
本发明涵盖了式I化合物的所有立体异构形式。除非指示了特异性立体化学，否则本发明意欲包括这些化合物的所有此类异构形式。存在于式I化合物中的不对称中心可以全部彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当与手性碳的键在本发明的结构式中被描述为直线时，应理解手性碳的(R)和(S)构型两者，以及因此每个个别对映异构体及其混合物两者均包括在式内。当描绘特定构型时，预期该对映异构体(在该中心处的(R)或(S))。类似地，当不含关于手性碳的手性指名叙述化合物名称时，应理解手性碳的(R)和(S)构型两者以及因此的个别对映异构体及其混合物都由该名称包含。特异性立体异构体或其混合物的生产可以在其中获得此类立体异构体或混合物的实施例中鉴定，但这决不限制在本发明的范围内包括的所有立体异构体及其混合物。
除非指示了特异性对映异构体或非对映异构体，否则本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的混合物，例如以所有比率的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，本发明的主题是对映异构体，其为作为左旋对映体和右旋对映体两者的对映异构体纯形式、外消旋体形式以及以所有比率的两种对映异构体的混合物形式。在顺式/反式异构现象的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式两者以及以所有比率的这些形式的混合物。需要时，个别立体异构体的制备可以通过经由常规方法分离混合物来进行，所述方法例如通过层析或结晶，通过使用立体化学一致的原材料用于合成或通过立体选择合成。任选地，可以在立体异构体的分离之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物的合成期间的中间步骤处进行，或者它可以对最终外消旋产物完成。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间产物的X射线晶体学来确定，必要时，所述结晶产物或结晶中间产物用含有已知构型的立体异构源中心的试剂进行衍生化。当本发明的化合物能够互变异构时，所有个别的互变异构体以及其混合物都包括在本发明的范围内。本发明包括所有此类异构体，以及此类外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体的盐、溶剂化物(包括水合物)和溶剂化盐及其混合物。
在本发明的化合物中，原子可以显示出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集特定同位素，其具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中占优势地发现的原子质量或质量数。本发明意欲包括特异性和一般描述的化合物的所有合适的同位素变化。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1
当任何变量(例如R
应理解，一个或多个硅(Si)原子可以通过本领域的普通技术人员代替一个或多个碳原子掺入本发明的化合物内，以提供化学上稳定且可以通过本领域已知的技术从可容易获得的原材料容易地合成的化合物。当比较类似的C元素和Si元素键时，碳和硅在其共价半径方面不同，导致在键距和立体排列方面的差异。当与碳相比时，这些差异导致含硅化合物的大小和形状方面的细微变化。本领域的普通技术人员应理解，大小和形状差异可以导致效力、溶解度、脱靶活性的缺乏、包装性质等等的细微或显著变化。(Diass，J.O.等人Organometallics(2006)5:1188-1198；Showell，G.A.等人Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2006)16:2555-2558)。
应理解，关于本发明的化合物的取代基和取代模式可以通过本领域的普通技术人员加以选择，以提供化学上稳定且可以通过本领域已知的技术以及下文阐述的那些方法，从可容易获得的原材料容易地合成的化合物。如果取代基本身由多于一个基团取代，则应理解这些多重基团可以在相同的碳或不同的碳上，只要导致稳定的结构。短语(用一个或多个取代基)“任选地取代的”应该理解为意指所讨论的基团是未取代的或者可以是由一个或多个取代基取代的。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，并且像这样式I化合物的所有无定形和结晶形式及其混合物预期包括在本发明的范围内。另外，本发明的一些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物。本发明的化合物的此类溶剂化物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂化物和水合物，连同非溶剂化和无水形式同样地在本发明的范围内涵盖。
另外，在本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况下，可以采用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，例如醇的甲基、乙基或新戊酰氧基甲基，或酰基衍生物，例如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨酰基。包括的是本领域已知的用于改变溶解度或水解特性以用作持续释放或前药制剂的那些酯和酰基。
导致在体内转换为在本发明的范围内的化合物的本发明的化合物的任何药学上可接受的前药修饰也在本发明的范围内。例如，酯可以任选地通过可用的羧酸基团的酯化或通过化合物中的可用羟基上的酯形成来制备。类似地，可以制备不稳定的酰胺。可以制备本发明的化合物的药学上可接受的酯或酰胺以充当前药，其可以特别地在体内水解回酸(或-COO-，取决于转换在其中发生的流体或组织的pH)或羟基形式，并且像这样在本发明的范围内涵盖。药学上可接受的前药修饰的实例包括但不限于-C
相应地，除非另有说明，否则当此类形式是可能的时，在本文描述且请求保护的通用结构式、实施方案和具体化合物内的化合物涵盖其盐、所有可能的立体异构体和互变异构体、物理形式(例如，无定形和结晶形式)、溶剂化物和水合物形式以及这些形式的任何组合，以及其盐、其前药形式及其前药形式的盐。
除非本文另有说明，否则术语“烷基”和“亚烷基”预期包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基两者。在说明书自始至终使用关于烷基的常用缩写，例如甲基可以由常规缩写包括“Me”或CH
具有等价含义。C
除非另有说明，否则术语“环烷基”意指具有指定碳原子数的单环或双环饱和脂肪族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
除非另有说明，否则如本文使用的，术语“芳基”表示每个环中具有至多10个碳原子的稳定的单环或双环环系统，其中至少一个环是芳香族的。双环芳环系统包括其中两个环共享两个原子的稠环系统，以及其中两个环共享一个原子的螺环系统。在该定义的范围内的芳基包括但不限于：苯基、茚、异茚、萘和萘满。
除非另有说明，否则如本文使用的，术语“杂芳基”表示每个环中具有至多10个原子的稳定的单环或双环环系统，其中至少一个环是芳香族的，并且至少一个环含有选自O、N和S的1至4个杂原子。双环杂芳环系统包括其中两个环共享两个原子的稠环系统，以及其中两个环共享一个原子的螺环系统。在该定义的范围内的杂芳基包括但不限于：氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌嗪基、二氢茚基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘酚基(naphthalenyl)、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并嘧啶基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、二氢苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢吡唑并噁嗪基(dihydropyrazoloxazinyl)、二氢吡唑并噻嗪二氧化基(dihydropyrazolyothiazinedioxidyl)、亚甲二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、四氢喹啉和3-氧代-3,4二氢-2N-苯并[b][1,4]噻嗪。如果杂芳基含有氮原子，则应理解其相应的N-氧化物也由该定义涵盖。
如本文使用的，术语“杂环”或“杂环基”预期意指在每个环中具有至多10个原子的稳定的非芳香族单环或双环环系统，其含有选自以下的1至4个杂原子：O、N、S、SO或SO
除非另有说明，否则术语“卤素”或“卤”意指氟、氯、溴或碘。
(Fluka)硅藻土(diatomite)是矽藻土，并且可以被称为“硅藻土(celite)”。
除非本文另有说明，否则描述为不附着到任何一个特定双环环碳原子、含有取代基变量例如下文的变量“R”的结构：
表示其中变量可以任选地附着到任何双环环碳原子的结构。例如，上文结构中所示的变量R可以附着到6个双环环碳原子i、ii、iii、iv、v或vi中的任何一个。
除非本文另有说明，否则双环环系统包括其中两个环共享两个原子的稠环系统、以及其中两个环共享一个原子的螺环系统。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或式I化合物的药学上可接受的盐和/或式I化合物的任选立体异构形式或式I化合物的立体异构形式的药学上可接受的盐的药剂，连同药学上合适的和药学上可接受的媒介物、添加剂和/或其它活性物质和助剂。
如本文使用的，术语“患者”被认为意指哺乳动物，例如灵长类动物、人、绵羊、马、牛、猪、犬、猫、大鼠和小鼠。
根据本发明的药物可以通过经口、吸入、直肠或经皮施用，或者通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射进行施用。经口施用是优选的。用式I化合物包被支架以及与体内血液接触的其它表面是可能的。
本发明还涉及用于生产药剂的方法，其包括使用药学上合适的和药学上可接受的载体，以及任选地进一步合适的活性物质、添加剂或助剂，将至少一种式I化合物制成合适的施用形式。
合适的固体或盖仑制剂形式例如是颗粒、粉末、包衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆剂、果汁、悬浮液、乳剂、滴剂或可注射溶液以及具有活性物质的延长释放的制剂，在所述制剂中使用常用的赋形剂如媒介物、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、调味料、甜味剂和增溶剂。可以提到的频繁使用的助剂是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其它糖、滑石、乳糖、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物油和植物油如鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂如无菌水和一元醇或多元醇如甘油。
利用血浆激肽释放酶抑制剂的给药方案按照各种因素进行选择，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况；待治疗状况的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的特定化合物或其盐。普通技术的医生或兽医可以容易地确定且开出预防、对抗或阻止状况进展所需的药物的有效量。
当用于所指示的效应时，血浆激肽释放酶抑制剂的经口剂量范围为约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约30mg/kg/天，优选0.025-7.5mg/kg/天，更优选0.1-2.5mg/kg/天，且最优选0.1-0.5mg/kg/天(除非另有说明，否则活性成分的量基于游离碱)。例如，80kg的患者将接受约0.8mg/天至2.4g/天，优选2-600mg/天，更优选8-200mg/天，且最优选8-40mg/kg/天。因此，用于每天施用一次的适当制备的药剂含有0.8mg至2.4g，优选2mg至600mg，更优选8mg至200mg，且最优选8mg至40mg，例如8mg、10mg、20mg和40mg。有利地，血浆激肽释放酶抑制剂可以每天两次、三次或四次以分份剂量进行施用。对于每天两次的施用，适当制备的药剂将含有0.4mg至4g，优选1mg至300mg，更优选4mg至100mg，且最优选4mg至20mg，例如4mg、5mg、10mg和20mg。
静脉内地，患者将接受足以递送0.025-7.5mg/kg/天，优选0.1-2.5mg/kg/天，且更优选0.1-0.5mg/kg/天的数量的活性成分。此类数量可以以多种合适的方式进行施用，例如在一个延长的时间段期间大体积低浓度的活性成分，或在短时间段期间一天数次低体积高浓度的活性成分，例如一天一次。通常，可以制备常规的静脉内制剂，其含有约0.01-1.0mg/mL，例如0.1mg/mL、0.3mg/mL和0.6mg/mL的活性成分浓度，并且以每天0.01mL/kg患者体重至10.0mL/kg患者体重，例如0.1mL/kg、0.2mL/kg、0.5mL/kg的量进行施用。在一个实例中，接受每天两次8mL具有0.5mg/mL的活性成分浓度的静脉内制剂的80kg患者每天接受8mg的活性成分。具有在对于静脉内施用可接受的pH范围内的合理缓冲能力的葡糖醛酸、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或任何药学上可接受的酸/共轭碱可以用作缓冲剂。取决于待施用药物的溶解度，由本领域普通技术人员容易地做出制剂的适当缓冲剂和pH的选择。
式I化合物既可以作为单一疗法进行施用，又可以与其它治疗剂组合进行施用，所述其它治疗剂包括但不限于抗炎剂、抗VEGF剂、免疫抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂和血栓溶解剂。
“抗炎剂”是当以治疗有效水平施用时，直接或间接有效减轻炎症的任何药剂。“抗炎剂”包括但不限于甾体抗炎剂和糖皮质激素。合适的抗炎剂包括但不限于可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和去炎松。
“抗VEGF剂”是直接或间接有效抑制VEGF(血管内皮生长因子)的活性的任何药剂。合适的抗VEGF剂包括但不限于贝伐珠单抗、雷珠单抗和阿柏西普。
“免疫抑制剂”是直接或间接有效压制或减少机体的免疫系统的强度的任何药剂。合适的免疫抑制剂包括但不限于皮质类固醇(例如，泼尼松、布地奈德、泼尼松龙)、janus激酶抑制剂(例如，托法替尼)、神经钙蛋白抑制剂(例如，环孢素、他克莫司)、mTOR抑制剂(例如，西罗莫司、依维莫司)、IMDH抑制剂(例如，硫唑嘌呤、来氟米特、霉酚酸酯)、生物制品(例如，阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、依奇珠单抗(ixekizumab)、那他珠单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、托珠单抗、乌司奴单抗、维多珠单抗)和单克隆抗体(例如，巴利昔单抗、达珠单抗)。
合适的抗凝剂包括但不限于因子XIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血酶受体拮抗剂、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子XIIa抑制剂、二磷酸腺苷抗血小板剂(例如，P2Y12拮抗剂)、纤维蛋白原受体拮抗剂(例如，以治疗或预防不稳定型心绞痛或者预防血管成形术和再狭窄后的再闭塞)、其它抗凝血剂如阿司匹林和血栓溶解剂如纤溶酶原激活剂或链激酶，以在各种血管病理状况的治疗中实现协同效应。此类抗凝血剂包括例如阿哌沙班、达比加群、坎格雷洛、替格瑞洛、沃拉帕沙、氯吡格雷、依度沙班、米泊美生、普拉格雷、利伐沙班和semuloparin。例如，患有冠状动脉疾病的患者和经受血管成形术的患者将受益于纤维蛋白原受体拮抗剂和凝血酶抑制剂的共施用。
在某些实施方案中，本文所述的抗炎剂、抗VEGF剂、免疫抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂和血栓溶解剂以如本领域报道的其常规剂量范围和方案而采用，包括例如在
可替代地或另外，一种或多种另外的药理学活性剂可以与本发明的化合物组合进行施用。另外的活性剂(或多种活性剂)预期意指在体内活性的药物活性剂(或多种活性剂)，包括在施用后转换为药物活性形式的前药，其不同于本发明的化合物，并且还包括所述另外的活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐，当此类形式在商业上出售或在其它方面是化学上可能的时。一般地，任何合适的另外的一种或多种活性剂，包括但不限于抗高血压剂、另外的利尿剂、抗动脉粥样硬化剂如脂质修饰化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂可以在单一剂量制剂中以与本发明的化合物的任何组合(固定剂量药物组合)使用，或者可以在一种或多种分开的剂量制剂中施用于患者，其允许活性剂的同时或序贯施用(分开的活性剂的共施用)。可以采用的另外活性剂的实例包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)；血管紧张素II受体拮抗剂也称为血管紧张素受体阻滞剂或ARB，其可以是游离碱、游离酸、盐或前药形式，例如阿齐沙坦例如美阿沙坦钾
与其它合适药剂组合的本发明的血浆激肽释放酶抑制剂的通常剂量可以与不含另外药剂的共施用而施用的血浆激肽释放酶抑制剂的那些剂量相同，或者可以基本上低于不含另外药剂的共施用而施用的血浆激肽释放酶抑制剂的那些剂量，取决于患者的治疗需要。
化合物以治疗有效量施用于哺乳动物。“治疗有效量”意指本发明的化合物的量，当单独或与另外的治疗剂组合施用于哺乳动物时，所述量有效治疗(即预防、抑制或改善)疾病状况或治疗宿主中的疾病进展。
本发明的化合物优选以治疗有效量单独施用于哺乳动物。然而，本发明的化合物也可以与如下定义的另外的治疗剂组合以治疗有效量施用于哺乳动物。当以组合施用时，化合物的组合优选但不一定是协同组合。如例如通过Chou和Talalay，Adv.EnzymeRegul.1984，22，27-55所述的，当以组合施用时化合物的效应(在这种情况下，所需靶的抑制)大于当个别地作为单一药剂施用时每种化合物的累加效应时，出现协同作用。一般而言，在化合物的亚最佳浓度下最清楚地证实了协同效应。与个别组分相比，协同作用可以是更低的细胞毒性、增加的抗凝效应或组合的一些其它有益效应。
“以组合施用”或“组合疗法”意指将本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂同时施用于待治疗的哺乳动物。当以组合施用时，每种组分可以同时施用或在不同时间点以任何次序序贯施用。因此，每种组分可以分开施用，但在时间上足够接近，以便提供所需疗效。每种组分的施用无需经由相同的施用途径；例如，一种组分可以是经口施用的，而另一种组分可以递送到眼的玻璃体内。
本发明的范围并不受实施例中公开的具体实施方案的限制，所述实施方案预期作为本发明的几个方面的说明，并且功能上等价的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除本文显示且描述的那些之外，本发明的各种修改对于相关领域的技术人员将变得显而易见，并且预期落入所附权利要求的范围内。
一般方法
可以使用常规技术或根据下述一般合成方案中概述的方法来制备本发明的化合物。本领域技术人员可以改变显示的程序和试剂，以得到相似的中间产物和/或最终化合物。
NMR光谱在VARIAN或NMR Systems(400、500或600MHz)上进行测量。化学位移以来自四甲基硅烷(TMS)的ppm低场和高场报告，并且参考内部TMS或溶剂共振(
当通过使用手性柱的层析实现手性拆分时，表中列出了用于SFC手性拆分的手性柱。所使用的一些手性柱是CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OJ、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AY、CHIRALPAK IA、CHIRALPAK AD-H和CHIRALPAK AS-H。此后，它们将按其两字母缩写或三字母缩写来提及。作为惯例，来自手性拆分的快速洗脱异构体始终列在该表中的首位，紧随其后的是来自同一拆分的更慢洗脱的异构体。如果分离了多于两种异构体，则它们将始终按它们洗脱的次序在表中列出，例如峰1，随后为峰2、峰3，依此类推。结构中的手性中心附近的*符号表示该手性中心通过手性拆分进行拆分，其立体化学构型没有明确地确定。
另外，TLC是薄层层析；UV是紫外线；W是瓦特；重量％是按重量计的百分比；x g是重力的倍数；α
在下述程序中使用了几种催化剂和配体。“XANTPHOS”也称为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨。“XANTPHOS Pd G3”也称为[(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)。“SPhos Pd G4”也称为“(甲磺酸(Methanesulfonato)-κO)[2'-(甲氨基)-2-联苯基]钯-二环己基(2',6'-二甲氧基-2-联苯基)膦(1:1)”。“BrettPhos”也称为2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯，并且“BrettPhos Pd G3”也称为[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)。“[Ir{dFCF
为了本说明书的目的，下述缩写具有所指示的含义：
Ac乙酰基
acac乙酰丙酮
ACN 乙腈
AcOH或HOAc乙酸
AIBN偶氮二异丁腈
aq. 水性
Ar芳基
Bn苄基
Boc或BOC叔丁氧羰基
Br宽峰
Brettphos 2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯
nBu 丁基
℃摄氏度
calcd.计算的
cBu 环丁基
Cbz 苄氧羰基
cHep环庚基
cHex环己基
cPen环戊基
cPr 环丙基
d 天
δ 化学位移
d 二重峰
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST(二乙氨基)三氟化硫
dba 二苄叉丙酮
DBAD偶氮二甲酸二叔丁酯
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dd双二重峰
ddd 双二倍二重峰
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL或Dibal-H二异丁基氢化铝
DIEA或Hünig’s baseN,N-二异丙基乙胺
DIPA二异丙胺
DMA 1,2-二甲基乙酰胺
DMAP4-二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁高碘烷(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰
(benziodoxol)-3(1H)-酮
DMPU3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMS 二甲硫醚
DMSO二甲基亚砜
DPPA叠氮磷酸二苯酯
dppf1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
dt双三重峰
DTT 二硫苏糖醇
DPy 2,2'-联吡啶
dq双四重峰
EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
EDTA乙二胺四乙酸
equiv 当量
ESI 电喷雾电离
Et乙基
EtOH乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
GST 谷胱甘肽S-转移酶
h 小时
HATUN,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲
HMDS1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷
HOBt1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相层析
Hz赫兹
IC
IPA 异丙醇
iPr 异丙基
J 偶合常数
L 升
LAH 氢化铝锂
LC液相层析
LCMS液相层析质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
LED 发光二极管
M 质量
M 摩尔
m 多重峰
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
Me甲基
MeOH甲醇
mg毫克
MHz 兆赫
min 分钟
μL微升
mL毫升
mmol毫摩尔
MPLC中压液相层析
MS质谱法
Ms甲磺酰基(甲磺酰)
MTBE甲基叔丁基醚
N 正常
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP 1-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振波谱
p 五重峰
Ph苯基
PMB 4-甲氧基苄基
Pr丙基
psi 磅/平方英寸
q 四重峰
qd双四重峰
quin五重态
rac 外消旋混合物
RT或rt室温(环境，约25℃)
s 单重峰
satd. 饱和的
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基
sxt 六重峰
SFC 超临界流体层析
S-Phos2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
t 三重峰
T3P 丙基膦酸酐
TBAF叔丁基氟化铵
TBS或TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基
td双三重峰
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TBDPSCl 叔丁基二苯基氯硅烷
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
tBu 叔丁基
tBu X-phos2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
TEA 三乙胺(Et
Tf三氟甲磺酸盐
TFA 三氟乙酸
TFAA三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 三甲基甲硅烷基
Tris三(羟甲基)氨基甲烷
Ts甲苯磺酰基(甲苯基)
tt三三重峰
X-phos2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
Xantphos4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨
概述
除非另有说明，否则所使用的原材料得自商业来源、在实施例中制备或如文献中已知的制备。
用于制备本发明的化合物的方法通过下述方案进行说明。
方案AA.
方案AA说明了用于从芳烃AA-1和烷基吡嗪-2-甲酸酯如AA-4制备双杂芳基衍生物如AA-6的合成顺序。醛AA-1的脱氧氟化提供AA-2。通过用三烷氧基硼烷如AA-7和碱如LDA的处理，使AA-2硼化提供硼酸酯AA-3。钯催化的AA-3与卤化物AA-4的交叉偶联得到AA-5。通过用试剂如LiOH、NaOH或LiI的处理，碱介导的AA-5酯的水解或脱烷基化提供羧酸AA-6。
方案AB.
方案AB说明了用于从烷基吡嗪-2-甲酸酯如AB-1和芳烃AB-3制备双杂芳基衍生物如AB-6的合成顺序。使用试剂例如六甲基二锡，钯催化的卤化物AB-1的取代提供氢化锡AB-2。通过用碱如LDA、2,2,6,6-四甲基哌啶锂或正丁基锂和碘的处理，使AB-3碘化提供AB-4。然后，钯催化的AB-2与碘化物AB-4的交叉偶联得到AB-5。通过用试剂如LiOH、NaOH或LiI的处理，碱介导的AB-5酯的水解或脱烷基化提供羧酸AB-6。
方案AC.
R优选是Me或Et。
M'是任何合适的金属盐，例如-MgBr或ZnBr。
方案AC说明了用于从吡嗪AC-1和芳烃AC-2制备双杂芳基衍生物如AC-6的合成顺序。钯催化的溴化物AC-1与硼酸盐AC-2的交叉偶联得到AC-3。钯催化的AC-3与AC-4(其可以是有机金属、有机硼酸盐或有机硼酸盐试剂)的交叉偶联得到AC-5。通过用试剂如LiOH、NaOH或LiI的处理，碱介导的AC-5酯的水解或脱烷基化提供羧酸AC-6。
方案AD.
方案AD说明了用于从芳烃AD-1和吡嗪AD-7制备双杂芳基衍生物如AD-10的合成顺序。通过用碱如LDA和溴化剂如1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷AD-2的处理，使AD-1溴化得到AD-3。铜催化的AD-2与硫代乙酸钾的交叉偶联得到硫酯AD-4。用水性碱如NaOH和烷基化剂如甲基碘的处理将硫酯AD-4转换为硫醚AD-5，其随后通过使用氧化剂如m-CPBA氧化为亚砜AD-6。钯催化的溴化物AD-6与氢化锡AD-7的交叉偶联得到AD-8。使用氧化剂如
方案AE.
方案AE说明了用于从AE-1制备双杂芳基衍生物如AE-5的合成顺序。AE-1的羧酸的酯化得到叔丁酯AE-2。通过用试剂如四氧化锇和高碘酸钠的处理，AE-2的亚甲基的氧化切割得到醛AE-3。使用试剂如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，使AE-3脱氧氟化提供AE-4。酸介导的AE-4酯的脱烷基化提供羧酸AE-5。
方案AF.
方案AF说明了用于从AF-1和烷基三氟硼酸盐AF-2制备双杂芳基衍生物如AF-4的合成顺序。通过用Ni盐/配体例如二氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶、以及Ir络合物例如[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶-N1,N1']双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸铱(III)的混合物的处理，AF-1和AF-2的交叉偶联得到吡嗪AF-3。通过用试剂如LiOH或NaOH的处理，碱介导的AF-3酯的水解提供羧酸AF-4。
方案AG.
方案AG说明了用于从吡啶AG-1和芳烃AG-2制备双杂芳基衍生物如AG-5的合成顺序。钯催化的溴化物AG-1与硼酸盐AG-2的交叉偶联得到AG-3。用氧化剂如mCPBA使AG-3氧化得到N-氧化物AG-4。通过用试剂如LiOH的处理，碱介导的AG-4酯的水解提供羧酸AG-5。
方案AH.
方案AH说明了用于从吡啶AH-1和芳烃AH-3制备双杂芳基衍生物如AH-9的合成顺序。用(4-甲氧基苯基)甲醇取代氯嘧啶AH-1得到AH-2。钯催化的AH-2和硼酸盐AH-3的交叉偶联得到AH-4。通过用氧化剂如
方案AI.
方案AI说明了用于制备双杂芳基衍生物如AI-3的合成顺序。AI-1与1H-吡唑-4-胺AI-2的酰胺交叉偶联提供酰胺AI-3。
方案AJ.
方案AJ说明了用于从吡嗪AJ-1和芳烃AJ-2制备双杂芳基衍生物如AJ-7的合成顺序。钯催化的溴化物AJ-1与硼酸盐AJ-2的交叉偶联得到AJ-3。用溴化铜(II)处理AJ-3得到AJ-4。通过用试剂如LiOH的处理，碱介导的AJ-4酯的水解提供羧酸AJ-5。镍催化的AJ-5与环氧乙烷AJ-6的还原交叉偶联提供内酯AJ-7。
方案AK.
方案AK说明了用于从中间产物AK-1制备双杂芳基衍生物如AK-4的合成顺序。通过用试剂如NBS和过氧化苯甲酰的混合物的处理，使AK-1溴化得到AK-2。用醇AK-3和碱如氢化钠处理AK-2得到醚AK-4。
方案AL.
方案AL说明了用于从中间产物AL-1制备双杂芳基衍生物如AL-5的合成顺序。钯催化的AL-1的羧化得到甲酯AL-2。用有机金属试剂AL-3如烷基镁盐或还原剂如氢化铝锂或氘化铝锂处理AL-2得到醇AL-4。通过用偶联剂如EDC的处理，使AL-4环化产生内酯AL-5。
方案AM.
方案AM说明了用于从中间产物AM-1制备双杂芳基衍生物如AM-3的合成顺序。在三甲基N-氧化物的存在下，通过用试剂如(三氟甲基)三甲基硅烷的处理，使醛AM-1三氟甲基化得到AM-2。酸介导的AM-2酯的脱烷基化提供羧酸AM-3。
方案AN.
方案AN说明了用于从乙酰琥珀酸酯AN-1和芳烃AN-5制备双杂芳基衍生物如AN-7的合成顺序。AN-1与肼的缩合得到6-氧代-四氢哒嗪AN-2，其随后通过用试剂如溴的处理进行氧化，以得到二氢哒嗪AN-3。用试剂如三溴氧化磷(V)处理AN-3提供溴化物AN-4。钯催化的溴化物AN-4与硼酸盐AN-5的交叉偶联得到AN-6。通过用试剂如LiOH、NaOH或LiI的处理，碱介导的AN-6酯的水解或脱烷基化提供羧酸AN-7。
方案BA.
方案BA说明了用于从氮杂杂环BA-1或BA-2制备醇衍生物如BA-4的合成顺序。用有机金属试剂如烷基镁盐或DIBAL处理酯BA-1或BA-2得到酮或醛BA-3，其随后通过用还原剂如硼氢化钠的处理而转换为醇BA-4。
方案BB.
R’是表示
方案BB说明了经由用有机金属试剂如烷基镁盐的处理，用于从醛如BB-1合成醇衍生物如BB-2的合成顺序。
方案BC.
/>
R’是表示
方案BC说明了经由用还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂或硼烷(用于羧酸)的处理，用于从醛、酮、酯或羧酸如BC-1合成醇如BC-2的合成顺序。
方案BD.
方案BC说明了经由用异丙醇钛(IV)和乙基溴化镁的处理，用于从酯如BD-1合成环丙醇如BD-2的合成顺序。
方案BE.
R’是表示
方案BE说明了用于从酯如BE-1合成醇如BE-4的合成顺序。酯BE-1用还原剂如DIBAL进行处理以提供醇BE-2，其随后用氧化剂如DMP氧化为醛BE-3。用有机金属试剂如烷基溴化镁，使BE-3的醛转换得到醇BE-4。
方案BF.
方案BF说明了用于从伯醇如BF-1合成醇如BF-3的合成顺序。使用氧化剂如DMP使醇BF-1氧化为醛BF-2。用有机金属试剂如烷基溴化镁使BF-2的醛转换得到醇BF-3。
方案BG.
方案BG说明了用于从芳烃或杂芳烃如BG-1合成醇如BG-5的合成顺序。使用氧化剂例如二氧化锰使BG-1转换提供醛BG-2，其用脱氧氟化剂例如DAST进行处理以提供BG-3。通过添加有机金属试剂如异丙基溴化镁然后用相应的醛BG-4猝灭，涉及金属-卤素交换的两步顺序得到醇BG-5。
方案BH.
方案BH说明了用于从芳烃或杂芳烃如BH-1合成醇如BH-3的合成顺序。钯催化的BH-1与乙烯基三氟硼酸钾BH-2或乙烯基硼酸频哪醇酯BH-3的交叉偶联提供苯乙烯BH-4。通过用试剂如乙酰丙酮钴(II)和苯基硅烷的处理，使BH-2水合得到醇BH-3。
方案BI.
方案BI说明了用于从芳烃或杂芳烃如BI-1合成醇如BI-4的合成顺序。钯催化的BI-1与三正丁基氢化锡BI-2的交叉偶联，随后为用酸例如HCl水溶液的处理，提供酮BI-3。使用还原剂如硼氢化钠使BI-3还原得到醇BI-4。
方案BJ.
方案BJ说明了用于从氯化物如BJ-1合成醇如BJ-5的合成顺序。钯催化的BJ-1与乙烯基三氟硼酸钾BJ-2的交叉偶联提供苯乙烯BJ-3。使用试剂如四氧化锇和高碘酸钠，使BJ-3的乙烯基氧化切割得到醛BJ-4。用还原剂如硼氢化钠或有机金属试剂如烷基溴化镁处理BJ-3提供醇BJ-5。
方案BK.
方案BK说明了用于从芳烃或杂芳烃如BK-1合成醇如BK-3的合成顺序。BK-1与有机金属试剂如正丁基锂的金属-卤素交换，随后为酮或醛BK-2的加入，提供BK-3。
方案BL.
方案BL说明了用于从芳烃或异芳烃如BL-1合成醇如BL-4的合成顺序。BL-1用氰化钠的亲核芳香族取代提供腈BL-2。酸介导的BL-2的甲醇分解得到酯BL-3。使用还原剂例如硼氢化钠使BL-3还原提供醇BL-4。
方案BM.
方案BM说明了用于从酯如BM-1合成醇如BM-3的合成顺序。BM-1由甲醇钠的亲核芳香族取代提供醚BM-2。使用还原剂如硼氢化钠，使BM-2的酯还原提供醇BM-3。
方案BN.
方案BM说明了用于从芳烃或杂芳烃如BN-1合成醇如BN-5的合成顺序。通过用试剂如亚硝酸叔丁酯、碘化钾和碘化亚铜(I)酸的处理，BN-1的桑德迈尔型卤化(Sandmeyer-type halogenation)提供碘化物BN-2。钯催化的BN-2与三正丁基氢化锡BN-3的交叉偶联，随后为用酸如HCl水溶液的处理，提供酮BN-4。使用还原剂如硼氢化钠使BN-4还原得到醇BN-5。
方案BO.
方案BO说明了用于从吡啶酮如BO-1合成醇如BO-5的合成顺序。使用试剂如三氯氧化磷(V)使BO-1脱氧氯化得到氯吡啶BO-2。通过用还原剂如DIBAL的处理，使BO-2的酯还原提供醇BO-3，其随后用氧化剂如DMP氧化为醛BO-4。用有机金属试剂如烷基溴化镁使BO-4的醛转换得到醇BO-5。
方案BP.
方案BP说明了用于从取代的吡啶如BP-1合成醇如BP-5的合成顺序。用硼酸酯猝灭的正锂化，随后为氧化重排，得到苯酚BP-2。在强酸，优选三溴化硼、HBr等等的存在下的脱甲基，随后为在合适的弱碱如碳酸铯等等的存在下用二溴甲烷捕获，产生二氧戊环如BP-3。其中锂-卤素交换随后为用甲酰基供体如DMF等等的猝灭的Villsmeyer缩合产生醛BP-4，其可以在如上文方案BO中所述的温和条件下进行还原，以得到醇BP-5。
方案BQ.
方案BQ说明了用于从取代的吡啶如BQ-1合成苯甲醇如BQ-6的合成顺序。遵循与上述方法类似的方法的脱甲基化产生儿茶酚中间产物，其可以用硫光气捕获以提供dioxolothione例如BQ-2。在氟化物源如HF/吡啶的存在下，用上文的试剂如二溴咪唑二酮(dibromoimidazolodione)的硫代碳酸酯活化可以得到二氟二氧戊环如BQ-3。如下所示，Pd催化的与[3.1.0]-内酰胺(AAA-6)的交叉偶联可以生成杂芳基酰胺BQ-4，其可以与合适的溴化试剂反应以提供BQ-5。在Pd催化下，采用乙烯基氢化锡试剂如三丁基(1-乙氧基乙烯基)氢化锡的Stille偶联，随后为所得酮的还原，可以得到苯甲醇BQ-6，其可以遵循本文所述的程序转换为本发明的化合物。
方案CA.
方案CA说明了用于从内酯如CA-1合成内酰胺如CA-6或硫代内酰胺如CA-7的5步合成顺序。通过用苄胺的处理，酸介导的CA-1转换得到酰亚胺CA-2。通过用还原剂如LAH或LiAlD
方案AAA.
方案AAA说明了用于从醇如AAA-1和羧酸如AAA-9合成酰胺衍生物如AAA-10的5步合成顺序。醇AAA-1转换为AAA-2，其然后用吡唑AAA-3进行衍生化，以提供中间产物AAA-4。钯或铜催化的AAA-4与AAA-5或AAA-6的交叉偶联产生内酰胺AAA-7。AAA-7的Boc保护基的去除得到胺AAA-8，其然后与酸AAA-9偶联以提供酰胺AAA-10。
方案AAB.
方案AAB说明了用于从甲苯基衍生物如AAB-1和羧酸如AAB-9合成酰胺衍生物如AAB-10的5步合成顺序。AAB-1的溴化提供AAB-2，其然后用吡唑AAB-3进行衍生化，以得到中间产物AAB-4。钯或铜催化的AAB-4和AAB-5或AAB-6的交叉偶联产生内酰胺AAB-7。AAB-7的Boc保护基的去除得到胺AAB-8，其然后与酸AAB-9偶联，以提供酰胺AAB-10。
方案AAC.
方案AAC说明了用于从醇如AAC-1和吡唑如AAC-3合成酰胺衍生物如AAC-7的4步合成顺序。醇AAC-1转换成溴化物AAC-2。碱介导的AAC-2由AAC-3的亲核取代产生吡唑AAC-4。AAC-4的硫醚氧化得到砜AAC-5，其然后与酰胺AAC-6偶联，以提供酰胺AAC-7。
方案AAD.
方案AAD说明了用于从醇如AAD-1和羧酸如AAD-9合成酰胺衍生物如AAD-10的6步合成顺序。醇AAD-1转换为卤化物AAD-2。碱介导的AAD-2由AAD-3的亲核取代产生吡唑AAD-4。AAD-4的硫醚氧化得到砜AAD-5，其然后用酰胺AAD-6取代，以提供酰胺AAD-7。AAD-7的Boc保护基的去除得到胺AAD-8，其然后与酸AAD-9偶联，以提供酰胺AAD-10。
方案AAE.
方案AAE说明了用于从醇如AAE-1和羧酸如AAE-8合成酰胺衍生物如AAE-9的4步合成顺序。AAE-1与吡唑AAE-2的Mitsunobu偶联产生AAE-3。钯或铜催化的AAE-3和内酰胺AAE-4或AAE-5的交叉偶联提供AAE-6。通过用试剂如铂/H
方案AAF.
方案AAF说明了用于从吡啶如AAF-1和羧酸如AAF-11合成酰胺衍生物如AAF-12的7步合成顺序。钯催化的AAF-1和内酰胺AAF-2的交叉偶联产生AAF-3。使用试剂如N-溴代琥珀酰亚胺，使吡啶AAF-3溴化得到AAF-4。钯催化的溴化物AAF-4与三正丁基氢化锡AAF-5的交叉偶联，然后水性酸性后处理，得到酮AAF-6。用还原剂如硼氢化钠使AAF-4还原得到醇AAF-7。AAF-7与吡唑AAF-8的Mitsunobu偶联产生AAF-9。通过用试剂如铂/H
方案AAG.
方案AAG说明了用于从乙烯基衍生物如AAG-1合成醇衍生物如AAG-5的4步合成顺序。AAG-1的酰胺例如用SEM基团进行保护，以得到AAG-2。通过用试剂如四氧化锇和高碘酸钠的处理，使AAG-2的乙烯基氧化切割生成醛AAG-3。用还原剂例如硼氢化钠使AAF-3还原得到醇AAG-4。AAG-4的保护基的去除提供AAG-5。
方案AAH.
方案AAH说明了用于从芳烃或杂芳烃如AAH-1合成醇衍生物如AAG-5的8步合成顺序。钯催化的溴化物AAH-1与乙烯基三氟硼酸钾AAH-2或乙烯基硼酸频哪醇酯AAH-3的交叉偶联提供苯乙烯AAH-4。钯催化的AAH-4与内酰胺AAH-5或AAH-6的交叉偶联提供AAH-7。使用试剂例如四氧化锇和4-甲基吗啡N-氧化物，使AAH-7的乙烯基二羟基化得到二醇AAH-8。AAH-8用试剂如叔丁基(氯)二苯基硅烷的甲硅烷基化提供醇AAH-9。AAH-9与吡唑AAH-10的Mitsunobu偶联产生AAH-11。通过用例如铂/H
方案AAI.
方案AAI说明了用于从嘧啶如AAI-1和羧酸AAI-11合成醇衍生物如AAI-13的7步合成顺序。银介导的AAI-1与AAI-2的脱羧烷基化得到醚AAI-3。使用还原剂如硼氢化钠使酮AAI-3还原得到AAI-4。AAI-4与吡唑AAI-5的Mitsunobu偶联产生AAI-6。钯催化的AAI-6与内酰胺AAI-7或AAI-8的交叉偶联提供AAI-9。通过用试剂如铂/H
方案AAJ.
R
方案AAJ说明了用于从嘧啶如AAJ-1和羧酸AAJ-10合成酰胺衍生物如AAJ-11的6步合成顺序。通过添加有机金属试剂如异丙基氯化镁然后用相应的醛AAJ-2猝灭，涉及AAJ-1的金属-卤素交换的两步顺序得到醇AAJ-3。AAJ-3与吡唑AAJ-4的Mitsunobu偶联产生AAJ-4。嘧啶AAJ-5由胺或铵盐如氢氧化铵的亲核取代产生AAJ-6。钯催化的AAJ-6与内酰胺AAJ-7的交叉偶联提供AAI-8。通过用试剂如铂/H
方案AAK.
p是基团，使得-p-p-O-可以由R
方案AAK说明了用于从醇AAK-1和羧酸AAK-11或内酯AAK-12合成酰胺衍生物如AAK-13的8步合成顺序。醇AAK-1转换为卤化物AAK-2。碱介导的AAK-2由AAK-3的亲核取代产生吡唑AAK-4。通过用试剂如铂/H
方案AAL.
方案AAL说明了用于从醇如AAL-1和羧酸AAL-9合成酰胺衍生物如AAL-10的4步合成顺序。AAL-1与三唑AAL-2的Mitsunobu偶联产生区域异构体AAL-3、AAL-4和AAL-5。钯催化的AAL-3或AAL-4与内酰胺AAL-6的交叉偶联提供AAL-7。通过用试剂如铂/H
方案AAM.
方案AAM说明了用于从醇如AAM-1和羧酸如AAM-7合成酰胺衍生物如AAM-8的4步合成顺序。钯催化的AAM-1与AAM-2的交叉偶联提供内酰胺AAM-3。AAM-3与吡唑AAM-4的Mitsunobu偶联产生AAM-5。通过用试剂如铂/H
方案AAN.
方案AAN说明了用于从氨基甲酸酯如AAN-1合成胺衍生物如AAN-2的1步合成顺序。AAN-1的氨基甲酸叔丁酯脱保护产生AAN-2。
方案AAO.
方案AAO说明了用于从胺AAO-1-和叔丁基醚如AAO-2合成醇衍生物如AAO-3的2步合成顺序。AAO-1-和AAO-2的酰胺偶联提供酰胺AAO-3。AAO-3的脱保护得到醇AAO-4。
方案AAP.
R
方案AAP说明了用于从胺如AAP-1和羧酸如AAP-2合成酰胺衍生物如AAP-6的3步合成顺序。AAP-1与AAP-2的酰胺偶联得到AAP-3，其然后用氧化剂如
方案AAQ.
方案AAQ说明了用于从胺如AAQ-1和羧酸如AAQ-2合成醇衍生物如AAQ-4的2步合成顺序。AAQ-1与AAQ-2的酰胺偶联提供AAQ-3。通过在氧大气下用试剂如三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸(heptanedionato))锰(III)和苯硅烷的处理，过渡金属介导的AAQ-3烯烃的水合得到醇AAQ-4以及在一些情况下的氢化产物AAQ-5。另外，AAQ-5可以通过在合适的还原剂如雷尼镍的存在下的反应直接由AAQ-3生成。
方案AAR.
方案AAR说明了用于从吡啶如AAR-1和羧酸如AAR-11合成酰胺衍生物如AAR-12的7步合成顺序。钯催化的AAR-1和内酰胺AAR-2的交叉偶联产生AAR-3。钯催化的溴化物AAR-3与乙烯基三氟硼酸钾AAR-4的交叉偶联得到AAR-5。通过用试剂如四氧化锇和高碘酸钠的处理，使AAR-5的乙烯基氧化切割得到醛AAR-6。AAR-6用还原剂如硼氢化钠的还原得到醇AAR-7。AAR-7与吡唑AAR-8的Mitsunobu偶联产生AAR-9。通过用试剂如铂/H
方案AAS.
方案AAS说明了用于从烷基三氟硼酸盐如AAS-4和芳基或杂芳基卤如AAS-5合成酰胺衍生物如AAS-11的合成顺序。碘化物AAS-1由吡唑AAS-2的亲核取代得到加合物AAS-3。用二氟化氢钾处理硼酸盐AAS-3得到烷基三氟硼酸盐AAS-4。可见光促进的铱光氧化还原和镍双重催化的AAS-4和AAS-5的交叉偶联产生AAS-6。钯催化的AAS-6与内酰胺AAS-7的交叉偶联得到AAS-8。酸介导的AAS-9的保护基的去除得到胺AAS-7，其然后与酸AAS-10偶联以提供酰胺AAS-11。
方案AAT.
方案AAT说明了用于从吡唑如AAT-1和羧酸如AAT-7合成酰胺衍生物如AAT-8的4步合成顺序。通过用二苯基(乙烯基)锍盐AAT-2和DBU的处理，碱介导的AAT-1的环丙烷化得到环丙烷AAT-3。钯催化的AAT-3和内酰胺AAT-4的交叉偶联产生AAT-5。通过用试剂如铂/H
方案AAU.
方案AAU说明了用于从吡啶如AAU-1和羧酸如AAU-12合成酰胺衍生物如AAU-13的9步合成顺序。通过用甲醇钠的处理AAU-1的亲核芳香族取代得到甲基醚AAU-2。钯催化的AAU-2与三正丁基氢化锡AAU-3的交叉偶联，随后为用酸如HCl水溶液的处理，提供酮AAU-4。用还原剂如硼氢化钠使AAU-4还原得到醇AAU-5。AAU-5与吡唑AAU-6的Mitsunobu偶联产生AAU-7。醚AAU-7用试剂例如三溴化硼的脱甲基化得到醇AAU-8。通过用氯二氟乙酸钠的处理，碱介导的AAU-8烷基化得到二氟甲基醚AAU-9。钯催化的AAU-9和内酰胺AAU-10的交叉偶联产生AAU-11。通过用试剂如铂/H
方案AAV.
方案AAV说明了用于从胺如AAV-1和内酯AAV-2合成酰胺衍生物如AAV-4的2步合成顺序。用试剂如三甲基铝处理AAV-1和AAV-2得到AAV-3。醇AAV-3的叔丁基化提供AAV-4。
中间产物AA-6a
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(方案AA)
步骤1.1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟苯：
步骤2.2-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊
将所得到的混合物过滤，然后用EtOAc萃取。将有机层合并，并且用盐水洗涤，在Na
步骤3.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸：
中间产物AA-6b
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(方案AA)
步骤3.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸：
中间产物AB-6a
6-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酸(方案AB)
步骤1.6-(三甲基化)吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤2.1-氯-2-氟-3-碘-4-(三氟甲基)苯：
步骤3.6-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤4.6-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲酸：
表1.使用适当的原材料，使用与对于中间产物AB-6a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物AC-6a
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-乙基吡嗪-2-甲酸(方案AC)
步骤1.3-氯-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤2.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-乙基吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤3.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-乙基吡嗪-2-甲酸：
表2.使用适当的原材料，使用与对于中间产物AC-6a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物AD-10a
6-(3-氯-2-氟-6-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(方案AD)
步骤12-溴-4-氯-3-氟-1-碘苯
步骤2S-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)硫代乙酸酯：
步骤3.(2-溴-4-氯-3-氟苯基)(甲基)硫烷：
步骤4.2-溴-4-氯-3-氟-1-(甲基亚磺酰基)苯
步骤5.6-(3-氯-2-氟-6-(甲基亚磺酰基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤6.6-(3-氯-2-氟-6-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤7.6-(3-氯-2-氟-6-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸：
中间产物AE-5
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(方案AE)
步骤1.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-乙烯基吡嗪-2-甲酸叔丁酯：
步骤2.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-甲酸叔丁酯：
步骤3.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯：
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸：
中间产物AF-4a
3-(叔丁氧基甲基)-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(方案AF)
步骤1.3-(叔丁氧基甲基)-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤2.3-(叔丁氧基甲基)-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸：
表3.使用适当的原材料，使用与对于中间产物AF-4a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物AG-5a
3-羧基-5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(方案AG)
步骤1.5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)烟酸甲酯：
步骤2.3-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物：
步骤3.3-羧基-5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物：
中间产物AH-8
4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲酸(方案
步骤1.4-氯-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶：
步骤2.4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫
步骤3.4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺
步骤4.4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-甲
步骤5.4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-6-羟基嘧啶-2-甲酸甲酯：
步骤6.4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲
步骤7.4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲
中间产物AI-3a
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-
在0℃下，向6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(1.50g，4.96mmol)和1H-吡唑-4-胺(0.618g，7.43mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，加入1-丙烷膦酸酐(5.90mL，9.91mmol)，随后为DIEA(3.46mL，19.8mmol)。允许反应混合物升温至rt并搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液进行稀释，并且用DCM进行萃取。将有机层合并，并且在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶层析(0至100％EtOAc/己烷)纯化粗残渣，以提供标题化合物。MS 382.0[M+1]
表4.使用适当的原材料，使用与对于中间产物AI-3a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物AJ-7a
3-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-5
步骤1.3-氨基-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤2.3-溴-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤3.3-溴-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸：
步骤4.3-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-5
中间产物AK-4a
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(环丙氧基甲基)吡嗪-2-甲酸(方案AK)
步骤1.3-(溴甲基)-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯：
步骤2.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(环丙氧基甲基)吡嗪-2-甲酸：
中间产物AL-5a
3-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基呋喃[3,4-b]吡嗪-5(7H)-酮(方
步骤1.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(甲氧基羰基)吡嗪-2-甲酸：
步骤2.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酸：
步骤3.3-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基呋喃[3,4-b]吡嗪-5(7H)-
表5.使用适当的原材料，使用与对于中间产物AL-5a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物AM-3a
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡嗪-2-甲酸(方
步骤1：6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡嗪-2-甲
步骤2：6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡嗪-2-甲
中间产物AN-7
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-甲酸(方案AN)
步骤1.3-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-4-甲酸乙酯：
步骤2.3-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸乙酯：
步骤3.6-溴-3-甲基哒嗪-4-甲酸乙酯：
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-甲酸乙酯：
步骤5.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-甲酸：
中间产物BA-1a
1-(5-溴嘧啶-2-基)乙-1-醇(方案BA)
步骤1.1-(5-溴嘧啶-2-基)乙-1-酮：
步骤2.1-(5-溴嘧啶-2-基)乙-1-醇：
表6.使用适当的原材料，使用与中间产物BA-1a中所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物BA-1c
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙醇(方案BA)
步骤1.1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮：
步骤2.1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙醇：
中间产物BB-2a
1-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙-1-醇(方案BB)
在氮大气下，向冷却至0℃的5,6-二氯烟醛(300mg，1.71mmol)的THF(3.0mL)溶液中，在2小时内逐滴加入甲基溴化镁(0.852mL，2.56mmol，3.0M的二乙醚溶液)。混合物在0℃下搅拌30分钟。反应混合物通过加入饱和NH
表7.使用适当的原材料，使用与对于中间产物BB-2a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物BC-2a
(5-氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲醇(方案BC)
向5-氯-6-甲基吡嗪-2-甲醛(2.00g，12.8mmol)的THF(10.0mL)溶液中，加入硼氢化钠(0.580g，15.3mmol)。反应混合物在rt下搅拌30分钟。反应混合物通过加入丙酮进行猝灭，然后加入水并用EtOAc萃取混合物。将有机层合并，并且用盐水洗涤，在Na
表8.使用适当的原材料，使用与对于中间产物BC-2a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物BD-2a
1-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)环丙-1-醇(方案BD)
在氮大气下，向冷却至–78℃的2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(1.0g，5.4mmol)的二乙醚(27mL)溶液中，加入异丙醇钛(IV)(1.6mL，5.4mmol)，然后在15分钟内逐滴加入乙基溴化镁(3M的二乙醚溶液，5.7mL，17mmol)。将反应混合物升温至0℃并搅拌2小时，然后通过添加水进行猝灭。用EtOAc萃取所得到的混合物，并且将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶层析(0至10％MeOH/DCM)纯化粗残渣。MS＝185.0[M+1]
中间产物BE-4a
1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-醇(方案BE)
步骤1.(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲醇：
步骤2.5-溴-6-甲基吡啶甲醛：
步骤3.1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-醇：
表9.使用适当的原材料，使用与对于中间产物BE-4a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物BF-3a
1-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇
步骤1.6-溴-5-甲基烟醛：
步骤2.1-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇：
表10.使用适当的原材料，使用与对于中间产物BF-3a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物BG-5a
1-(6-氯-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇(方案BG)
步骤1.5-溴-2-氯烟醛：
步骤2.5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶：
步骤3.1-(6-氯-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙醇：
中间产物BH-5a
1-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙-1-醇(方案BH)
步骤1.2-氯-4-甲基-5-乙烯基嘧啶：
步骤2.1-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙醇：
中间产物BI-4a
1-(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇(方案BI)
步骤1.1-(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)乙酮：
步骤2.1-(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)乙醇：
表11.使用适当的原材料，使用与对于中间产物BI-4a所述类似的程序，来制备下述化合物。
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中间产物BJ-5a和BJ-5b
(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)甲醇和(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)甲醇(方案BJ)
步骤1.3-氯-4-甲基-6-乙烯基哒嗪和6-氯-4-甲基-3-乙烯基哒嗪：
步骤2.6-氯-4-甲基哒嗪-3-甲醛和6-氯-5-甲基哒嗪-3-甲醛：
步骤3.(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)甲醇和(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)甲醇：
表12.使用适当的原材料，使用与对于中间产物BJ-5a和BJ-5b所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物BK3a
1-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)环丁醇(方案BK)
向冷却至–100℃的5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(1.00g，4.82mmol)的THF(10mL)溶液中，加入正丁基锂(2.12mL，5.30mmol，2.5M的己烷溶液)。反应混合物在–100℃下搅拌30分钟。然后，在–100℃下加入作为THF(10mL)溶液的氯化铈(III)(1.98g，5.30mmol)，并且所得到的混合物在–100℃下搅拌30分钟。在此时，在–100℃下加入环丁酮(0.507g，7.23mmol)。将反应混合物在–100℃下搅拌2小时，然后将混合物在rt下搅拌12小时。混合物通过添加饱和NH
表13.使用适当的原材料，使用与对于中间产物BK-3a所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物BL-4a
(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)甲醇(方案BL)
步骤1.5-溴-4-甲基嘧啶-2-甲腈：
步骤2.5-溴-4-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯：
步骤3.(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)甲醇：
中间产物BN-5
1-(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙-1-醇(方案BN)
步骤1.5-溴-2-碘-4-甲基-3-硝基吡啶：
步骤2.1-(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酮：
步骤3.1-(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙醇：
中间产物BO-5
1-(1-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)乙-1-醇(方案BO)
步骤1.1-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲酸甲酯：
步骤2.(1-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)甲醇：
步骤3.1-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲醛：
步骤4.1-(1-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)乙醇：
中间产物BP-5
(4-氯-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-7-基)甲醇(方案BP)
步骤1：5-溴-2-氯-4-甲氧基吡啶-3-醇：
步骤2：5-溴-2-氯吡啶-3,4-二醇：
步骤3：7-溴-4-氯-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶：
步骤4：4-氯-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-7-甲醛：
步骤5：(4-氯-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-7-基)甲醇：
中间产物BQ-6
(1R,5S)-3-(2,2-二氟-7-(1-羟乙基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-
步骤1：2-氯吡啶-3,4-二醇
步骤2：4-氯-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-2-硫酮。
步骤3：4-氯-2,2-二氟-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶。
步骤4：(1R,5S)-3-(2,2-二氟-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-氮杂双环
步骤5：(1R,5S)-3-(7-溴-2,2-二氟-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-氮
步骤6：(1R,5S)-3-(7-乙酰基-2,2-二氟-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-4-基)-
步骤7：(1R,5S)-3-(2,2-二氟-7-(1-羟乙基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-c]吡啶-4-
中间产物CA-6a和CA-6b
(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮和(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(方
步骤1.3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2,4-二酮：
步骤2.3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：
步骤3.3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：
步骤4.2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：
步骤5.(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮和(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-
步骤5.(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮：
表14.使用适当的原材料，使用与对于中间产物CA-6所述类似的程序，来制备下述化合物。
中间产物CA-7
(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-硫酮(方案CA)
向含有(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(100mg，1.03mmol)的小瓶中，加入DCM(5.2mL)。在分开的小瓶中，将DCM(5.2mL)加入劳氏试剂(208mg，0.520mmol)中。将内酰胺溶液缓慢加入劳氏试剂溶液中，并且在rt下搅拌15小时。将反应浓缩并通过硅胶层析(EtOAc/己烷)进行纯化。将各级分合并，并且在减压下浓缩，以得到标题化合物。MS＝114.0[M+1]
实施例1和2
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((S)-1-(4-甲基-5-((1R,5S)-
步骤1.5-溴-2-(1-溴乙基)-4-甲基嘧啶：
步骤2.(1-(1-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯：
步骤3.(1-(1-(4-甲基-5-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-
步骤4.(1R,5S)-3-(2-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-
步骤5.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((S)-1-(4-甲基-5-
表15.使用适当的原材料，使用与实施例1和2中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。对于那些异构体对或集合，异构体按洗脱次序列出(即，最快洗脱的异构体列在最前面)。关于列出来自手性SFC或HPLC分离的异构体的这个惯例将用于所有后续表中。
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实施例21
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((6-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂
步骤1.3-(溴甲基)-6-氯哒嗪：
步骤2.(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯叔丁酯：
步骤3.(1-((6-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)哒嗪-3-基)甲基)-1H-吡
步骤4.(1R,5S)-3-(6-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)哒嗪-3-基)-3-氮杂双环
步骤5.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((6-((1R,5S)-2-氧代-
实施例22和23
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(4-甲基-2-((1R,5S)-2-氧代-
步骤1.5-(1-溴乙基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶：
步骤2.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-
步骤3.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-(1-(4-甲基-2-(甲基磺酰基)-
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(4-甲基-2-((1R,5S)-
表16.使用适当的原材料，使用与实施例22和23中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
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实施例33和34
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((4-甲基-2-((1R,5S)-2-氧
步骤1.5-(溴甲基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶：
步骤2.(1-((4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁
步骤3.(1-((4-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)甲基)-1
步骤4.(1-((4-甲基-2-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-5-基)甲基)-
步骤5.3-(5-((4-氨基-1
步骤6.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-
表17.使用适当的原材料，使用与实施例33和34中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
实施例37和38
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(5-甲基-6-((1R,5S)-2-氧代-
步骤1.3-氯-4-甲基-6-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)哒嗪：
步骤2.(1R,5S)-3-(4-甲基-6-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)哒嗪-3-基)-3-
步骤3.(1R,5S)-3-(6-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-甲基哒嗪-3-基)-3-
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(5-甲基-6-((1R,5S)-
实施例39和40
6-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-甲基-
步骤5.6-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((S)-1-(5-甲基-6-
实施例41
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((5-甲基-6-((1R,5S)-2-氧
步骤1.2-溴-3-甲基-5-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶：
步骤2.(1R,5S)-3-(3-甲基-5-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-氮
步骤3.(1R,5S)-3-(5-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((5-甲基-6-((1R,5S)-
实施例42和43
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((R)-1-(4-甲基-2-((1R,5S)-
步骤1.2-氯-4-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶：
步骤2.(1R,5S)-3-(4-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-基)-3-
步骤3.(1R,5S)-3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-甲基嘧啶-2-基)-3-
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-
实施例44和45
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(5-氟-4-甲基-6-((1R,5S)-2-
步骤1.(1R，5S)-3-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮：
步骤2.(1R，5S)-3-(4-溴-3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮：
步骤3.(1R，5S)-3-(5-乙酰基-3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-
步骤4.(1R，5S)-3-(3-氟-5-(1-羟乙基)-4-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]
步骤5.(1R，5S)-3-(3-氟-4-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶-2-
步骤6.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-(1-(5-氟-4-甲基-6-((1R,5S)-
表18.使用适当的原材料，使用与实施例37-45中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
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实施例150和151
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(5-氟-2-甲基-6-((1R,5S)-2-
步骤1.(1R,5S)-3-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮：
步骤2.(1R,5S)-3-(5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮：
步骤3.(1R,5S)-3-(5-乙酰基-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-
步骤4.(1R,5S)-3-(3-氟-5-(1-羟乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]
步骤5：(1R,5S)-3-(3-氟-6-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶-2-
步骤6.(1R,5S)-3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-
步骤7.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-
表19.使用适当的原材料，使用与实施例150和151中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
实施例156
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(羟甲基)-N-(1-((4-甲基-2-((1R,5S)-2-
步骤1.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((4-甲基-2-((1R,5S)-2-氧代-
步骤2.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲酰基-N-(1-((4-甲基-2-((1R,
步骤3.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(羟甲基)-N-(1-((4-甲基-2-((1R,
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(羟甲基)-
实施例157-160
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6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-2-羟基-1-(4-甲基-2-((1S,5R)-
步骤1.2-氯-4-甲基-5-乙烯基嘧啶：
步骤2.3-(4-甲基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮：
步骤3.3-(5-(1,2-二羟乙基)-4-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮：
步骤4.3-(5-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟乙基)-4-甲基嘧啶-2-
步骤5：3-(5-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(4-硝基-1
步骤6：3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙
步骤7.N-(1-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲基-2-(2-氧代-3-氮杂
步骤8.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-2-羟基-1-(4-甲基-2-
表20.使用适当的原材料，使用与实施例157-160中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
/>
实施例169
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-(1-(4-(羟甲基)-2-((1R,5S)-2-氧代-
步骤1.1-(4-(叔丁氧基甲基)-2-氯嘧啶-5-基)乙酮：
步骤2.1-(4-(叔丁氧基甲基)-2-氯嘧啶-5-基)乙醇：
步骤3.4-(叔丁氧基甲基)-2-氯-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶：
步骤4.(1S,5R)-3-(4-(叔丁氧基甲基)-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧
步骤5.3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(叔丁氧基甲基)嘧啶-2-基)-
步骤6.N-(1-(1-(4-(叔丁氧基甲基)-2-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧
步骤7.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-(1-(4-(羟甲基)-2-(2-氧代-3-
实施例170和171
N-(1-((S)-1-(4-氨基-2-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-
步骤1.1-(2,4-二氯嘧啶-5-基)乙醇：
步骤2.2,4-二氯-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶：
步骤3.2-氯-5-(1-(4-硝基-1
步骤4.(1R,5S)-3-(4-氨基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-基)-3-
步骤5.(1R,5S)-3-(4-氨基-5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-基)-3-
步骤6.N-(1-((R)-1-(4-氨基-2-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)
实施例172
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂
步骤1.5-(1-氯乙基)-2-(甲硫基)嘧啶：
步骤2.2-(甲硫基)-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶：
步骤3.1-(1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺：
步骤4.(1-(1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯：
步骤5.(1-(1-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁
步骤6.(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-5-
步骤7.(1R,5S)-3-(5-((S)-1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-基)-3-氮杂
步骤8.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-氧代-
表21.使用适当的原材料，使用与实施例172中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
/>
/>
实施例180
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(1-((S)-1-(2-
向(1R,5S)-3-(5-((S)-1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(16mg，0.056mmol)的甲苯(0.5mL)溶液中，加入三甲基铝(0.084mL，0.17mmol)。反应混合物在rt下搅拌30分钟，然后加入3-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡嗪-5-酮(20mg，0.056mmol)的甲苯(0.5mL)溶液。所得到的混合物在rt下搅拌16小时。使混合物在减压下浓缩，并且通过反相制备型HPLC(C18固定相，水(0.1％TFA)–ACN起始B 37％，终止B 67％)进行纯化，以提供标题化合物。
表22.使用适当的原材料，使用与实施例180中所述类似的程序，来制备下述化合物。
实施例183
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((4-甲基-2-((1R,5S)-2-氧
步骤1.2-氯-4-甲基-5-((4-硝基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)嘧啶和2-氯-4-甲
步骤2.(1R,5S)-3-(4-甲基-5-((4-硝基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)嘧啶-2-
步骤3.(1R,5S)-3-(5-((4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-甲基嘧啶-2-
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-((4-甲基-2-((1R,5S)-
表23.使用适当的原材料，使用与实施例183中所述类似的程序，来制备下述化合物。
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实施例188
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-(1-(4-甲基-2-((1R,5S)-2-氧
步骤1.(1R,5S)-3-(5-(1-羟基环丁基)-4-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]
步骤2.(1R,5S)-3-(4-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丁基)嘧啶-2-基)-
步骤3.(1R,5S)-3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环丁基)-4-甲基嘧啶-2-基)-
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-(1-(4-甲基-2-((1R,
实施例189和190
N-(1-((S)-1-(5-氨基-6-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-
标题化合物遵循与上文中间产物AE-5，步骤4中所述类似的程序，制备为非对映异构体的初始混合物。通过手性层析(SFC，REGIS(S,S)WHELK-O1；0.1％NH
表24.使用适当的原材料，使用与实施例189和190中所述类似的程序，来制备下述化合物。
实施例192
3-(叔丁氧基甲基)-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,
标题化合物遵循与上文实施例41，步骤4中所述类似的程序进行制备。
实施例193
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6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(羟甲基)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-
标题化合物遵循与上文中间产物AE-5，步骤4中所述类似的程序进行制备。
表25.使用适当的原材料，使用与实施例192和193中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
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实施例207
(S)-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-(1-(4-甲基-2-(3-甲基-
步骤1.()-6-(3-S氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-(1-(4-甲基-2-(甲
步骤2.(S)-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-(1-(4-甲基-2-(甲
步骤3.(S)-6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-(1-(4-甲基-2-(3-
实施例208和209
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-((R)-1-羟乙基)-N-(1-((5-甲基-6-((1R,
步骤1.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((5-甲基-6-((1R,5S)-2-氧代-
步骤2.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-(1-羟乙基)-
表26.使用适当的原材料，使用与实施例208和209中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
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实施例215
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((3-氟-4-甲基-5-((1R,5S)-2-氧代-
步骤1.(1R,5S)-3-(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮：
步骤2.(1R,5S)-3-(5-氟-4-甲基-6-乙烯基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-
步骤3.3-氟-4-甲基-5-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶甲
步骤4.(1R,5S)-3-(5-氟-6-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]
步骤5.(1R,5S)-3-(5-氟-4-甲基-6-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-
步骤6.(1R,5S)-3-(6-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-
步骤7.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-
实施例216和217
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((R)-1-(5-羟基-6-((1R,5S)-2-氧代-
步骤1.(1-(1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙基)-1H-吡唑-
步骤2.(1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)三氟硼酸钾：
步骤3.(1-(1-(6-氯-5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙基)-1
步骤4.(1-(1-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环
步骤5.(1R,5S)-3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-
步骤6.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((R)-1-(5-羟基-6-((1R,5S)-
表27.使用适当的原材料，使用与实施例216和217中所述类似的程序，来制备下述化合物。在一些实施例中，使用表中指定的手性柱(SFC或HPLC)分离外消旋产物或非对映异构体混合物。
实施例220
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-N-(1-(1-(6-甲基-5-((1R,5S)-2-氧
步骤1.2-溴-3-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丙基)吡嗪：
步骤2.(1R,5S)-3-(3-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丙基)吡嗪-2-基)-
步骤3.(1R,5S)-3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环丙基)-3-甲基吡嗪-2-基)-
步骤4.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-
表28.使用适当的原材料，使用与实施例220中所述类似的程序，来制备下述化合物。
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实施例224和225
6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-((S)-1-(5-(二氟甲氧基)-4-甲基-6-
步骤1.2-氯-5-碘-3-甲氧基-4-甲基吡啶：
步骤2.1-(6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮：
步骤3.1-(6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇：
步骤4.2-氯-3-甲氧基-4-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶：
步骤5.2-氯-4-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶-3-醇：
步骤6.2-氯-3-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶：
步骤7.(1R,5S)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙
步骤8.(1R,5S)-3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(二氟甲氧基)-4-甲
步骤9.6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-N-(1-(1-(5-(二氟甲氧基)-4-甲基-
实施例226和227
6-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(羟甲基)-N-(1-((S)-1-(5-甲基-6-
向(1R,5S)-3-(5-(1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(11mg，36μmol)的甲苯(2.0mL)溶液中，加入三甲基铝(0.018mL，36μmol，2M的甲苯溶液)。反应混合物在rt下搅拌30分钟，然后加入3-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)呋喃[3,4-b]吡嗪-5(7H)-酮(10mg，30μmol)的DCM(1.0mL)溶液。所得到的混合物在rt下搅拌16小时。混合物通过加入水(0.5mL)进行猝灭，然后在减压下进行浓缩，并且通过反相制备型HPLC(C18固定相，水(0.1％TFA)–ACN起始B 33％，终止B 63％)进行纯化，以提供非对映异构标题化合物的混合物。通过手性层析(SFC，DAICEL CHIRALCEL AD；0.1％NH
实施例228
3-(叔丁氧基甲基)-6-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-
向6-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(羟甲基)-N-(1-(1-(5-甲基-6-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(60mg，0.096mmol)的DCM溶液(1.0mL)中，加入乙酸叔丁酯(110mg，0.960mmol)和硫酸(0.5μL，10μmol)。反应在rt下搅拌12小时。混合物在减压下进行浓缩，并且通过反相制备型HPLC(C18固定相，水(0.1％TFA)-ACN起始B 45％终止B 75％)纯化粗产物，以提供非对映异构标题化合物的混合物。
表29.使用适当的原材料，使用与上述任一种类似的程序，来制备下述化合物。
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因子XIa测定
可以使用有关的纯化的丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物，来确定本发明的化合物作为凝血因子XIa的抑制剂的有效性。在本发明的化合物的不存在和存在下，测量通过有关丝氨酸蛋白酶对显色或荧光底物的水解速率。测定在室温或37℃下进行。底物的水解导致氨基三氟甲基香豆素(AFC)的释放，其通过测量伴随在405nm处的激发在510nm处的发射的增加，通过荧光分光光度法进行监测。在抑制剂的存在下，荧光变化率的降低指示酶抑制。此类方法是本领域技术人员已知的。该测定的结果表示为半数最大抑制浓度(IC50)或抑制常数K
化合物在25℃下与人(0.04nM)因子XIa一起在具有150mM氯化钠、5mM氯化钙、0.1％PEG 8000，pH 7.4的50mM HEPES缓冲液中预温育30分钟。通过添加底物甘氨酸-脯氨酸-精氨酸-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(GPR-AFC)，并且在25℃下的60分钟温育后测量在400/505nm处的荧光，来确定因子XIa酶促活性。由数据计算关于每个数据点的％抑制，并且使用log(抑制剂)相对于应答四参数方程进行分析，以确定半数最大抑制浓度(IC50)。使用Cheng-Prusoff方程，将IC50转换为平衡抑制常数(Ki)。
通过该测定显示的活性指示了，本发明的化合物可以在治疗上用于治疗或预防患有以下的患者中的各种心血管和/或脑血管血栓栓塞状况：不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、难治性心绞痛、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心房颤动、中风如血栓性中风或栓塞性中风、静脉血栓形成、冠状动脉和脑动脉血栓形成、脑和肺栓塞、动脉粥样硬化、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血和再通血管的再闭塞或再狭窄。
激肽释放酶测定
可以使用有关的纯化的丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物，来确定本发明的化合物作为激肽释放酶的抑制剂的有效性。在本发明的化合物的不存在和存在下，测量通过有关丝氨酸蛋白酶对显色或荧光底物的水解速率。测定在室温或37℃下进行。底物的水解导致氨基三氟甲基香豆素(AFC)的释放，其通过测量伴随在405nm处的激发在510nm处的发射的增加，通过荧光分光光度法进行监测。在抑制剂的存在下，荧光变化率的降低指示酶抑制。此类方法是本领域技术人员已知的。该测定的结果表示为半数最大抑制浓度(IC50)或抑制常数K
在含有150mM NaCl、5mM CaCl
通过将底物的储备溶液稀释至少十倍至最终浓度≤0.2Km到含有酶或用抑制剂平衡的酶的溶液中，来执行活性测定。在对照实验中确定实现酶和抑制剂之间平衡所需的时间。反应在线性进展曲线条件下执行，并且在405Ex/510Em nm处测量荧光增加。将值转换为对照反应的百分比抑制(在减去100％抑制值后)。IC
通过该测定显示的活性指示了，本发明的化合物可以在治疗上用于治疗或预防患有以下的患者中的各种眼部、心血管和/或脑血管血栓栓塞状况：不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、难治性心绞痛、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心房颤动、中风如血栓性中风或栓塞性中风、静脉血栓形成、冠状动脉和脑动脉血栓形成、脑和肺栓塞、动脉粥样硬化、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血、再通血管的再闭塞或再狭窄、遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞。
关于所选化合物的血浆激肽释放酶(PKal)和因子XIa(FXIa)IC50(nM)如下：
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