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CRBN E3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用

文献发布时间：2023-06-19 19:30:30

技术领域

本公开涉及式(I)和式(II)的小脑蛋白(cereblon；CRBN)E3泛素连接酶配体化合物、包含其的式(III)的蛋白降解化合物及其应用。CRBN E3泛素连接酶配体化合物能有效地治疗或预防cereblon蛋白介导的疾病或病症。式(III)的蛋白降解化合物能有效地治疗或预防所降解的蛋白相关的疾病或病症。

背景技术

双功能蛋白降解靶向药物由三部分组成，一端是可以结合特定靶蛋白的配体弹头，另一端是E3泛素连接酶的小分子配体，中间由不同长度和种类的链接单元连接。双功能蛋白降解小分子化合物可以利用两端配体的结合作用同时结合特定靶蛋白和E3泛素连接酶，从而将E3泛素连接酶招募至特定靶蛋白附近，并使得E3泛素连接酶对靶蛋白进行泛素化标记。经多重泛素化标记的靶蛋白会被体内的蛋白酶体识别并降解。与传统的抑制剂小分子药物相比，蛋白降解靶向药物最大的不同在于调动了整个细胞作为药物效应单元。这种药物作用模式只需要小分子药物短暂地与靶蛋白结合，给靶蛋白打上“需要清理”的标签就可以了，因此低浓度的药物剂量就可以满足要求，大大降低了脱靶效应的风险，并且可能能从根本上消除由于驱动基因的异常表达造成的肿瘤进展和驱动基因获得性突变造成的耐药性。

蛋白降解靶向药物设计中涉及的E3泛素连接酶包括超过500种不同的蛋白，每种都有不同的细胞表达谱，根据其E3功能活性的结构要素可分为多个类别。目前只有少数的连接酶成功应用于临床前降解剂的研究，Cereblon(CRBN)E3泛素连接酶是其中使用最为广泛的E3泛素连接酶之一。目前已知的CRBN类型的E3泛素连接酶配体(CRBN配体)包括沙利度胺及其类似物泊马度胺和来那度胺，他们都具有邻苯二甲酰亚胺骨架。CRBN类型的E3泛素连接酶配体本身也可以作为分子胶来诱导特定蛋白的降解。Cereblon(CRBN)与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)和Cullin 4A形成功能性E3泛素连接酶复合物，在复合物中CRBN作为底物受体而发挥作用，沙利度胺等分子胶降解剂与CRBN结合后会诱导CRBN识别新的底物蛋白使其被泛素化并且进一步被蛋白酶体识别而降解。

CRBN配体已被广泛应用于蛋白降解，并且一系列利用CRBN E3泛素连接酶复合物的功能的、以CRBN配体为基础的蛋白降解小分子也逐步被开发出来。由于CRBN配体既可以作为分子胶降解剂诱导不同的底物蛋白降解，又可以作为双功能蛋白降解药物的一部分用于实现特定致病蛋白的有效降解，同时现有的多种度胺类化合物存在不可避免的副作用和耐药问题，因此设计新颖的、优化的E3泛素化连接酶配体，研究其同CRBN结合的能力以及生物活性有非常重要的意义，并进而可以将其应用到双功能蛋白降解小分子药物。

因此，迫切需要一系列新颖的CRBN配体，可以作为有效的分子胶降解剂，也可以进一步合成相应的双功能蛋白降解剂，以用于治疗和/或预防降解蛋白介导的或与其相关的疾病或病症。

发明概述

鉴于以上，本公开的目的在于提供新颖的CRBN配体、基于新颖的CRBN配体和各种靶蛋白配体设计的蛋白降解分子，它们的用途，以及它们的使用方法。本文提供的化合物的优势在于，通过对各种不同的致病蛋白类别或家族的降解/抑制，可以具有广泛的药理活性。

为实现上述目的及其他相关目的，在一方面，本公开提供新颖的CRBN配体，其本身可以作为分子胶结合CRBN E3连接酶，并进而诱导CRBN底物蛋白(包括但不限于GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3(Aiolos)和IKZF4蛋白)的降解。

在一些实施方案中，本公开的新颖的CRBN配体可以是式(I)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：

其中

A表示CO、CH

U表示键，或U表示N(R

R表示可选取代的含氮杂环基，所述可选取代的含氮杂环基是可选取代的含氮单环杂

环基或可选取代的含氮桥杂环基；

其中

当R

其中在R

当R表示所述可选取代的含氮桥杂环基时，式(I)化合物不包括以下化合物：

5-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；

3-(5-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

3-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；和

3-(5-(9-乙基-3-甲基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；或

当A表示CO以及R

当A表示CH

在另一方面，本公开的CRBN配体可以是式(II)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：

其中

A表示CO、CH

W-LIN-U

其中

W表示氢、可选取代的含氮单环杂环基、可选取代的含氮桥杂环基、可选取代的环烷基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基、C

其中，

在所述式(II)化合物被部分氘化或完全氘化的情况下，

当W表示可选取代的含氮单环杂环基、可选取代的含氮桥杂环基、可选取代的环烷基、可选取代的杂芳基或可选取代的芳基时，LIN表示键、可选取代的亚甲基、或可选取代的直链或支链的C

当W表示氢、C

当所述式(II)化合物未被氘化时，LIN表示可选取代的亚甲基，以及W表示可选取代的含氮单环杂环基或可选取代的含氮桥杂环基；以及

m表示整数1、2、3或4，n表示整数0、1、2、或3，且m和n之和是整数1、2、3或4；条件是，当所述式(II)化合物未被氘化时，所述式(II)化合物不是以下化合物：

3-(4,6-二氟-1-氧代-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-yl)哌啶-2,6-二酮；

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

3-(4-氯-1-氧代-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

5-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；和

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。

在另一方面，本公开的蛋白降解分子是式(III)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：

PBM-R

式(III)

其中PBM-R

ULM表示以下式(ULM)的结构：

其中

A表示CO、CH

n表示整数0、1、2或3；

LIN表示键、可选取代的亚甲基、或可选取代的直链或支链的C

各环W

t表示整数1或2；以及

键、-O-、可选取代的C

其中，式(III)化合物的一或多个氢可选地被氘取代；

其中，当式(III)化合物未被氘取代时，式(III)化合物不包括以下化合物：

在式(IV-1)中，R

在式(IV-2)中，R

在式(IV-3)中，R

在式(IV-4)中，R

在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，及至少一种药学上可接受的载体。

在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含式(II)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，及至少一种药学上可接受的载体。

在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含式(III)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，及至少一种药学上可接受的载体。

在另一方面，本公开还提供一种药盒或试剂盒，其包含：

式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物；或

式(II)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物；或

式(III)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。

在另一方面，本公开提供式(I)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或包含其作为活性成分的药物组合物，其用作药物。

在另一方面，本公开进一步提供式(I)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或包含其作为活性成分的药物组合物，其用于治疗或预防cereblon蛋白介导的疾病或病症。

在一些实施方案中，所述cereblon蛋白介导的疾病或病症包括但不限于，肿瘤、感染性疾病、自身炎症性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。

在另一方面，本公开提供式(II)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或包含其作为活性成分的药物组合物，其用作药物。

在另一方面，本公开进一步提供式(II)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或包含其作为活性成分的药物组合物，其用于治疗或预防cereblon蛋白介导的疾病或病症。

在另一方面，本公开提供式(III)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或包含其作为活性成分的药物组合物，其用作药物。

在另一方面，本公开进一步提供式(III)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或包含其作为活性成分的药物组合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病或病症：肿瘤、感染性疾病、自身炎症性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭、糖尿病、肯尼迪病(Kennedy disease)、脂溢性脱发、多毛症、皮肤疾病、心血管疾病、功能性子宫出血、贫血、小儿再生障碍性贫血、子宫内膜异位症、移植排斥反应、多囊卵巢综合征或甲状腺疾病。

在另一方面，本公开提供式(I)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物用于制备本公开的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物的用途。

在另一方面，本公开还提供使用式(I)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物制备本公开的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物的方法。

在另一方面，本公开提供式(II)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物用于制备本公开的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物的用途。

在另一方面，本公开还提供使用式(II)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物制备本公开的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物的方法。

在另一方面，本公开还提供式(I)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物用于制备用于治疗或预防cereblon蛋白介导的疾病或病症的药物的用途。

在另一方面，本公开还提供式(II)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物用于制备用于治疗或预防cereblon蛋白介导的疾病或病症的药物的用途。

在另一方面，本公开还提供式(III)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物用于制备治疗和/或预防选自以下的疾病或病症的药物的用途：肿瘤、感染性疾病、自身炎症性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭、糖尿病、肯尼迪病(Kennedydisease)、脂溢性脱发、多毛症、皮肤疾病、心血管疾病、功能性子宫出血、贫血、小儿再生障碍性贫血、子宫内膜异位症、移植排斥反应、多囊卵巢综合征或甲状腺疾病。

在另一方面，本公开还提供一种治疗或预防受试者中的cereblon蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物、或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，或包含其的药物组合物。

在另一方面，本公开还提供一种治疗或预防受试者中的cereblon蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(II)化合物、或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，或包含其的药物组合物。

在另一方面，本公开还提供一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症包括肿瘤、感染性疾病、自身炎症性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭、糖尿病、肯尼迪病(Kennedy disease)、脂溢性脱发、多毛症、皮肤疾病、心血管疾病、功能性子宫出血、贫血、小儿再生障碍性贫血、子宫内膜异位症、移植排斥反应、多囊卵巢综合征和甲状腺疾病，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，或包含其的药物组合物。

附图简要说明

图1显示了本发明化合物能有效抑制肿瘤细胞DU-145细胞系的增殖，抑制效果优于阳性对照药恩杂鲁胺。

图2显示了采用Western-blot检测本发明化合物对人前列腺癌细胞22RV1中的全长雄激素受体(AR-FL)、雄激素受体剪接变体7(AR-V7)蛋白的降解能力。

图3显示了采用Western-blot检测本发明化合物对人前列腺癌细胞C4-2中的全长雄激素受体(AR-FL)蛋白的降解能力。

发明详述

提供以下详细描述作为示例性具体实施方案，以帮助本领域普通技术人员理解和实施本公开内容。然而，应当认识到，这样的描述并不旨在限制本公开的范围，在不脱离本公开精神和范围的前提下，本公开描述的具体实施方案还可进行各种修饰和变化，这些变化和改进都落入要求保护的本公开范围内。

I.化合物

式(I)化合物

本公开提供一种式(I)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：

其中A、R

在一些实施方案中，式(I)化合物的R

在一些实施方案中，式(I)化合物的A表示CO。

在一些实施方案中，式(I)化合物的A表示CH

在一些实施方案中，式(I)化合物的A表示CD

在一些实施方案中，当式(I)化合物的R

在一些实施方案中，在式(I)化合物的R

5-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；

5-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；

5-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；

3-(5-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；

3-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；和

3-(5-(9-乙基-3-甲基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

在一些实施方案中，在式(I)化合物的R

在一些实施方案中，式(I)化合物的基团R

其中所述含氮单环杂环基和所述含氮桥杂环基可选地被取代。在一子实施方案中，所述含氮单环杂环基和所述含氮桥杂环基可选地被一或多个(例如1-10个、1-8个或1-6个，例如1、2、3、4、5或6个)选自以下的取代基取代：氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、CHO、可选氘代的C

在一些实施方案中，式(I)化合物的基团R

在一些实施方案中，式(I)化合物也是式(I-1)或式(I-2)化合物：

其中A、R

在一些实施方案中，式(I)化合物也是式(I-3)、式(I-4)或式(I-5)化合物：

其中A、R

在一些实施方案中，提供了以下表1的式(II)的具体化合物及其盐(包括药学上可接受的盐，例如它们的盐酸盐)、前药、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、或立体异构体的混合物：

表1本公开的化合物

式(II)化合物

本公开提供一种式(II)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：

其中A、R

在一些实施方案中，式(II)化合物的R

在一些实施方案中，式(II)化合物的A表示CO。

在一些实施方案中，式(II)化合物的A表示CH

在一些实施方案中，式(II)化合物的A表示CD

在一些实施方案中，式(II)化合物的m表示整数1，n表示整数0、1、2、或3。

在一些实施方案中，式(II)化合物的m表示整数2，n表示整数0、1或2。

在一些实施方案中，在所述式(II)化合物被部分氘化或完全氘化的情况下，当W表示可选取代的含氮单环杂环基、可选取代的含氮桥杂环基、可选取代的环烷基、可选取代的杂芳基或可选取代的芳基时，LIN表示键、可选取代的亚甲基、或可选取代的直链或支链的C

在一些实施方案中，当所述式(II)化合物被部分氘化(例如携带有1至20个氘)或者被完全氘化，且W表示可选取代的含氮单环杂环基、可选取代的含氮桥杂环基、可选取代的环烷基、可选取代的杂芳基、或可选取代的芳基时，LIN表示键、可选取代的亚甲基、或可选取代的直链或支链的C

其中所述亚甲基和所述直链或支链的C

在一些实施方案中，在所述式(II)化合物被部分氘化或完全氘化的情况下，当W表示氢、C

在一些实施方案中，当所述式(II)化合物被部分氘化(例如携带有1至20个氘)或者被完全氘化且W表示氢、C

其中所述亚甲基和所述直链或支链的C

在一些实施方案中，当所述式(II)化合物未被氘化时，LIN表示可选取代的亚甲基，以及W表示可选取代的含氮单环杂环基或可选取代的含氮桥杂环基；

其中所述亚甲基可选地被一或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、可选氘代的C

在一些实施方案中，在所述式(II)化合物未被氘化的情况下，当LIN表示可选取代的亚甲基，R

在一些实施方案中，所述式(II)化合物的R

含有一个氮原子和可选地含有选自氮、氧和硫的杂原子的单环C

含有一个氮原子和可选地含有选自氮、氧和硫的杂原子的C

其中符号*表示与基团U

其中单环C

在一些实施方案中，所述式(II)化合物的R

其中符号*表示与基团U

在一些实施方案中，所述式(II)化合物的W表示以下基团：

含有一个氮原子和可选地含有选自氮、氧和硫的杂原子的单环C

含有一个氮原子和可选地含有选自氮、氧和硫的杂原子的C

饱和或部分不饱和的单环或双环或多环C

杂芳基，例如，含有1个或多个(例如1-4个，例如1、2、3或4个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至20-元单环或二环的C

可选地包含一个或多个(例如1-3个，例如1、2或3个)稠合环的C

其中所述单环C

在一些实施方案中，所述式(II)化合物的LIN表示以下式的结构：

#-C

#-(C(R

其中，各基团R

所述C

符号#表示与基团U

n1、n2、n3、n4、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15。

在一些实施方案中，所述式(II)化合物的LIN表示以下式的结构：

#-(C(R

(C(R

#-(C(R

其中，各R

所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地进一步被选自氘、可选氘代的C

符号#表示与基团U

n1、n2、n3、n4、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15。

在一些实施方案中，所述式(II)化合物的LIN表示以下基团：

#-CH

其中，所述亚哌啶基和所述亚哌嗪基彼此独立地可选地进一步被选自氘、可选氘代的C

各R

符号#表示与基团U

n1、n2、n3、n4、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15。

在一些实施方案中，所述式(II)化合物的R

其中所述基团可选地被部分氘代或完全氘代。

在一些实施方案中，式(II)化合物也是式(II-1)或式(II-2)化合物：

其中A、R

在一些实施方案中，式(II)化合物也是式(II-3)或式(II-4)化合物：

其中A、(R

在一些实施方案中，式(II)化合物也是以下式(II-5)、式(II-6)、式(II-7)或式(II-8)化合物：

其中A、R

在一些实施方案中，在式(II-5)、式(II-6)、式(II-7)或式(II-8)化合物中，

A表示CO、CH

其中n表示整数0、1、2、或3；

W-LIN-U

其中

W表示氢、可选取代的含氮单环杂环基、可选取代的含氮桥杂环基、可选取代的环烷基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基、C

其中，

在所述化合物被部分氘化或完全氘化的情况下，

当W表示氢、C

当所述化合物未被氘化时，LIN表示可选取代的亚甲基，以及W表示可选取代的含氮单环杂环基或可选取代的含氮桥杂环基；以及

其中所述含氮单环亚杂环基、所述含氮亚桥杂环基、所述含氮单环杂环基、所述含氮桥杂环基、所述环烷基、所述杂芳基和所述芳基各自独立地可选地被一或多个(例如1-10个、1-8个或1-6个，例如1、2、3、4、5或6个)选自以下的取代基取代：氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、CHO、COOH、N

在一些实施方案中，提供了以下表2的式(II)的具体化合物及其盐(包括药学上可接受的盐，例如它们的盐酸盐)、前药、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、或立体异构体的混合物：

表2本公开的化合物

式(III)化合物

本公开提供一种式(III)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：

PBM-R

式(III)

其中PBM、R

当本公开的式(III)化合物未被氘取代时，式(III)化合物不是以下式(IV-1)的化合物：

在式(IV-1)中，R

当本公开的式(III)化合物未被氘取代时，式(III)化合物不包括以下式(IV-2)的化合物：

在式(IV-2)中，R

当本公开的式(III)化合物未被氘取代时，式(III)化合物不包括以下式(IV-3)的化合物：

在式(IV-3)中，R

当本公开的式(III)化合物未被氘取代时，式(III)化合物不包括以下式(IV-4)的化合物：

在式(IV-4)中，R

本公开的式(III)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物可以结合靶蛋白，将靶蛋白招募至E3泛素连接酶进行泛素化标记并降解。本公开的式(III)化合物能特异性地靶向特定靶蛋白类别或家族，通过对各种不同的靶蛋白类别或家族的降解/抑制，从而呈现出广泛的药理活性。

在一些实施方案中，特定靶蛋白包括但不限于以下表3中的靶蛋白：

表3可应用的特定靶蛋白

在一些实施方案中，PBM是靶向特定靶蛋白的小分子配体，包括但不限于，靶向EGFR的小分子配体、靶向CDK4/6的小分子配体、靶向ALK的小分子配体、靶向RET的小分子配体、靶向FAK的小分子配体、靶向BCR-ABL的小分子配体、靶向BTK的小分子配体、靶向AR的小分子配体、靶向ER的小分子配体或靶向BET的小分子配体。

在一些实施方案中，PBM包括选自以下式的结构：

其中

p1表示整数1、2、3、4或5；

p2表示整数1、2、或3；

p3表示整数1、2、3或4；

p4表示整数0、1、2或3；

p5表示整数2、3、4或5；

式(PBM-6)的环A表示C

式(PBM-6)的环B表示C

式(PBM-6)的环C表示包含1或2个5-至7-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，所述环C可选地被一或多个R

式(PBM-7)的X

式(PBM-8)的X

p8表示整数1、2、3或4；

式(PBM-11)的X

p9表示整数0、1、2、3或4；

p10表示整数0、1、2、3或4；

p11表示整数0、1、2、3或4；

p12表示整数0、1、2、3或4；

p13表示整数1、2、3或4；

p14表示整数1、2、3或4；

p15表示整数2、3或4；

p16表示整数3或4；

p17表示整数0、1、2、3或4；

式(PBM-18)中连接双键的符号

p18表示整数0、1、2、3或4；以及

在一些实施方案中，PBM表示靶向EGFR的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-1-1A)、式(PBM-1-1B)、式(PBM-1-1C)或式(PBM-1-1D)的结构：

其中

p1表示整数1、2、3、4或5；和

p2表示整数1、2、或3；

在一些实施方案中，R

甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基；

甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁基氧基或叔丁基氧基；

-NHC(O)-C

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-1-1)、式(PBM-1-2)、式(PBM-1-3)或式(PBM-1-4)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向EGFR的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-2-1A)、式(PBM-2-1B)、式(PBM-2-1C)或式(PBM-2-1D)的结构：

其中

p3表示整数1、2、3或4；

p4表示整数0、1、2或3。

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-2-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向EGFR的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-3-1A)、式(PBM-3-1B)、式(PBM-3-1C)或式(PBM-3-1D)的结构：

其中

p5表示整数2、3、4或5；和

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-3-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向EGFR的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-4)的结构：

其中

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-4-1)或式(PBM-4-2)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向EGFR的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-5-1A)、式(PBM-5-1B)、式(PBM-5-1C)或式(PBM-5-1D)的结构：

其中

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-5-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向AR的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-6-1A)的结构：

其中

式(PBM-6-1A)的环A表示C

式(PBM-6-1A)的环B表示C

式(PBM-6-1A)的环C表示含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-至20-元单环或二环杂芳基，所述环C可选地被t3个(例如1-6个，例如1、2、3、4、5或6个)R

t1表示整数1、2、3、4、5或6；

t2表示整数1、2、3、4、5或6；和

t3表示整数1、2、3、4、5或6。

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-6-1A-1)的结构：

其中

式(PBM-6-1A-1)的环B表示C

t1表示整数1、2、3、4、5或6；

t2表示整数1、2、3、4、5或6；和

t3表示整数1或2。

在一些实施方案中，Q

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-6-1)、式(PBM-6-2)或式(PBM-6-3)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向BTK的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-7-1A)、式(PBM-7-1B)或式(PBM-7-1C)的结构：

其中

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-7-1)或式(PBM-7-2)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向CDK4/6的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-8-1A)、式(PBM-8-1B)、式(PBM-8-1C)或式(PBM-8-1D)的结构：

其中

环D表示可选取代的亚杂芳基(例如卤素取代的亚杂芳基)；

在一些实施方案中，环D表示可选取代的亚杂芳基，例如可选取代的含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至20-元单环或二环的亚杂芳基。亚杂芳基的实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。亚杂芳基可选地被一或多个(例如1-5个，例如1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、氨基、C

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-8-1)、式(PBM-8-2)或式(PBM-8-3)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向ALK的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-9-1A)、式(PBM-9-1B)、式(PBM-9-1C)或式(PBM-9-1D)的结构：

其中

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-9-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向ALK的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-10)的结构：

其中

p8表示整数1、2、3或4；或

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-10-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示以下式(PBM-11-1A)、式(PBM-11-1B)或式(PBM-11-1C)的结构：

其中

p9表示整数0、1、2、3或4；

在一些实施方案中，PBM表示靶向ALK的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-11-1D)、式(PBM-11-1E)或式(PBM-11-1F)的结构：

其中

p9表示整数0、1、2、3或4；和

在一些实施方案中，PBM表示靶向ALK的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-11-1)或式(PBM-11-2)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向FAK的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-11-1G)、式(PBM-11-1H)或式(PBM-11-1I)的结构：

其中

p9表示整数0、1、2、3或4；和

在一些实施方案中，PBM表示靶向FAK的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-11-1G)、式(PBM-11-1H)或式(PBM-11-1I)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向RET的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-11-1J)、式(PBM-11-1K)或式(PBM-11-1L)的结构：

其中

p9表示整数0、1、2、3或4；和

在一些实施方案中，PBM表示靶向RET的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-11-4)或式(PBM-11-5)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向RET的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-12-1A)、式(PBM-12-1B)、式(PBM-12-1C)、式(PBM-12-1D)或式(PBM-12-1E)的结构：

其中

p10表示整数0、1、2、3或4；

在一些实施方案中，PBM表示靶向RET的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-12-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向BET的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-13)的结构：

p11表示整数0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，PBM表示靶向BET的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-13)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向BET的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-14-1A)、式(PBM-14-1B)、式(PBM-14-1C)、式(PBM-14-1D)或式(PBM-14-1E)的结构：

其中

p12表示整数0、1、2、3或4；

p13表示整数1、2、3或4。

在一些实施方案中，PBM表示靶向BET的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-14-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向BCR-ABL的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-15-1A)或式(PBM-15-1B)的结构：

其中

p14表示整数1、2、3或4；和

在一些实施方案中，PBM表示靶向BCR-ABL的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-15-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向BCR-ABL的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-16-1A)、式(PBM-16-1B)、式(PBM-16-1C)或式(PBM-16-1D)的结构：

其中

p15表示整数2、3或4；

p16表示整数3或4。

在一些实施方案中，PBM表示靶向BCR-ABL的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-16-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向BCR-ABL的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-17-1A)、式(PBM-17-1B)、式(PBM-17-1C)、式(PBM-17-1D)或式(PBM-17-1E)的结构：

其中

p17表示整数0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，PBM表示靶向BCR-ABL的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-17-1)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向ER的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-18-1A)、式(PBM-18-1B)、式(PBM-18-1C)或式(PBM-18-1D)的结构：

其中

式(PBM-18-1A)、式(PBM-18-1B)、式(PBM-18-1C)或式(PBM-18-1D)中连接双键的符号

在一些实施方案中，PBM表示靶向ER的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-18-1)、式(PBM-18-2)、式(PBM-18-3)、式(PBM-18-4)、式(PBM-18-5)或式(PBM-18-6)的结构：

在一些实施方案中，PBM表示靶向ER的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-19-1A)或式(PBM-19-1B)的结构：

其中

p18表示整数0、1、2、3或4；以及

在一些实施方案中，PBM表示靶向ER的小分子配体，包括但不限于表示以下式(PBM-19-1)的结构：

在一些实施方案中，所述R

键、-O-、可选地被选自卤素和C

亚苯基或亚萘基，其中所述亚苯基或亚萘基各自独立地可选地被一或多个R

亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基、或咪唑并[2,1-b]噻唑亚基，各基团独立地可选地被一或多个R

在一些实施方案中，所述W

其中各环W

含有一个氮原子和可选地含有选自氮、氧和硫的杂原子的单环C

含有一个氮原子和可选地含有选自氮、氧和硫的杂原子的C

其中所述单环C

t表示整数1或2。

在一些实施方案中，所述W

其中，所述基团可选地进一步被一或多个选自氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氨基、C

在一些实施方案中，所述R

其中，所述基团可选地进一步被一或多个选自氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氨基、C

在一些实施方案中，所述ULM表示以下式(ULM-1)、式(ULM-2)、式(ULM-3)、式(ULM-4)、式(ULM-5)、式(ULM-6)、式(ULM-7)、式(ULM-8)、式(ULM-9)、或式(ULM-10)的结构：

其中

A表示CO、CH

n表示整数0、1、2或3；

其中所述单环C

在一些实施方案中，所述R

其中符号*表示与基团U

在一些实施方案中，所述ULM表示以下式(ULM-11)、式(ULM-12)、式(ULM-13)、式(ULM-14)、式(ULM-15)、式(ULM-16)、式(ULM-17)、式(ULM-18)、式(ULM-19)、式(ULM-20)、式(ULM-21)或式(ULM-22)的结构：

其中所述A、(R

在一些实施方案中，所述ULM表示以下式的结构：

在一些实施方案中，所述LIN表示以下式的结构：

#-C

#-(C(R

其中，各基团R

所述C

符号#表示与基团U

n1、n2、n3、n4、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15。

在一些实施方案中，所述LIN表示以下式的结构：

#-(C(R

(C(R

#-(C(R

其中，各R

所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地进一步被选自氘、可选氘代的C

符号#表示与基团U

n1、n2、n3、n4、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15。

在一些实施方案中，所述LIN表示以下基团：

#-CH

其中，所述亚哌啶基和所述亚哌嗪基彼此独立地可选地进一步被选自氘、可选氘代的C

各R

符号#表示与基团U

n1、n2、n3、n4、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15。

在一些实施方案中，所述-W

其中，所述基团可选地进一步被一或多个(例如1-10个，1-8个，1-6个，例如1、2、3、4、5或6个)选自氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氨基、C

在一些实施方案中，式(III)化合物也是由以下式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)、式(III-5)、式(III-6)、式(III-7)、式(III-8)、式(III-9)、式(III-10)、式(III-11)、式(III-12)、式(III-13)、式(III-14)、式(III-15)、式(III-16)、式(III-17)、式(III-18)、式(III-19)、式(III-20)、式(III-21)、式(III-22)、式(III-23)或式(III-24)的结构表示：

其中，A、R

在一些实施方案中，当本公开的式(III)化合物的PBM表示式(PBM-6-1A-1)的结构或者式(PBM-6-1)的结构，ULM表示以下式(ULM)的结构时：

在一些实施方案中，提供了以下表4的式(III)的具体化合物及其盐(包括药学上可接受的盐，例如它们的盐酸盐)、前药、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、或立体异构体的混合物：

表4本公开的化合物

II.化合物的其它形式(包括化合物的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物)

本公开的化合物具有式(I)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)、式(III-5)、式(III-6)、式(III-7)、式(III-8)、式(III-9)、式(III-10)、式(III-11)、式(III-12)、式(III-13)、式(III-14)、式(III-15)、式(III-16)、式(III-17)、式(III-18)、式(III-19)、式(III-20)、式(III-21)、式(III-22)、式(III-23)或式(III-24)中任一个的结构。除非另有说明，否则当提及本公开的化合物时，是指包括式(I)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)、式(III-5)、式(III-6)、式(III-7)、式(III-8)、式(III-9)、式(III-10)、式(III-11)、式(III-12)、式(III-13)、式(III-14)、式(III-15)、式(III-16)、式(III-17)、式(III-18)、式(III-19)、式(III-20)、式(III-21)、式(III-22)、式(III-23)或式(III-24)中任一个的化合物以及落入这些通式范围内的具体化合物。

应认识到本公开的化合物(包括式(I)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)、式(III-5)、式(III-6)、式(III-7)、式(III-8)、式(III-9)、式(III-10)、式(III-11)、式(III-12)、式(III-13)、式(III-14)、式(III-15)、式(III-16)、式(III-17)、式(III-18)、式(III-19)、式(III-20)、式(III-21)、式(III-22)、式(III-23)和式(III-24)的化合物)可具有立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本公开还涉及光学富集的具有立体构型的化合物，如约大于90％ee，如约95％ee或97％ee，或大于99％ee，以及其混合物，包括外消旋混合物。本文使用的“光学富集的”意指对映异构体的混合物由显著更大比例的一种对映体组成,并且可通过对映体过量(ee％)描述。异构体的纯化和异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如，柱色谱、制备型TLC、制备型HPLC、不对称合成(例如，通过使用手性中间体)和/或手性拆分等)来实现。

在一些实施方案中，还提供本公开化合物的多晶型形式或本公开化合物的盐。本公开的化合物的盐可以是药学上可接受的盐，包括但不限于氢卤酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐)、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、乳清酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、帕莫酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、三苯基乙酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硝酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、樟脑磺酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。本公开的化合物能以非溶剂化物或溶剂化物的形式存在于药学上可接受的溶剂如水、乙醇等中。在一些实施方案中，本公开化合物可以制备成前体药物或前药。前体药物在机体内能转化成母体药物而发挥作用。在一些实施方案中，还提供经同位素标记的本公开化合物，同位素的实例包括氘(D或

III.药物组合物/制剂

在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，及至少一种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括但不限于填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、着色剂、溶剂或包封材料。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；聚氧乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，泊洛沙姆；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。

本公开所述的药物组合物，进一步包括至少一种第二治疗剂，例如抗癌剂。第二治疗剂可与本公开所述式(I)、式(II)或式(III)化合物联合治疗本公开所述的疾病或病症。第二治疗剂包括但不限于化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂等。

本公开所述的包含作为活性成分的如本公开所述的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可根据合适的给药途径(包括但不限于鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药)被制备成合适的制剂形式，例如喷雾制剂、贴剂、片剂(例如常规片剂、分散片、口腔崩解片)、胶囊(例如软胶囊、硬胶囊、肠溶胶囊)、糖衣丸、含片、散剂、颗粒剂、粉针剂、栓剂，或液体制剂(例如混悬剂(例如水性或油性混悬剂)、溶液、乳剂或糖浆剂)，或常规注射剂型例如可注射的溶液剂(例如根据本领域已知方法采用水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液等作为载体或溶剂来配制的无菌注射溶液)或冻干组合物。本领域技术人员还可根据需要将所述的式(I)、式(II)或式(III)化合物制备成常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔速崩解的或快速溶解的制剂，或缓释胶囊或控释胶囊。

IV.药盒(kit)/包装制品

本公开所述的式(I)、式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，其是用作药剂。本公开的药剂或本公开的药物组合物可以存在于药盒/包装制品中。药盒/包装制品可以包括包装或容器。包装或容器包括但不限于安瓶(ampoule)、泡罩包装、药用塑料瓶、小瓶、药用玻璃瓶、容器、注射器、层压软包装、共挤膜输液容器、试管和分配装置等。药盒/包装制品可以包含产品使用说明书。

V.方法和用途

本公开所述的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，还可以用作药剂。尤其是，本公开所述的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物可以用于制备用于预防及/或治疗cereblon蛋白介导的疾病或病症的药物。

用于预防及/或治疗受试者的cereblon蛋白介导的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，或本公开所述的包含作为活性成分的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述cereblon蛋白介导的疾病或病症包括：肿瘤、感染性疾病、自身炎症性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。在一些实施方案中，所述cereblon蛋白介导的疾病或病症包括但不限于：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；翁韦里希特综合征；里希特氏综合征(Richtersyndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；自身炎症性疾病，包括痛风等；炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；充血性心力衰竭；心肌梗塞；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；或急性肝功能衰竭。

在用于预防及/或治疗受试者的cereblon蛋白介导的疾病或病症的方法中，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式将治疗有效量的本公开所述的式(I)或式(II)化合物、或本公开所述的包含作为活性成分的式(I)或式(II)化合物的药物组合物施用至所述受试者。

本公开所述的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，可以用作药剂。尤其是，本公开所述的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物可以用于制备治疗和/或预防选自以下的疾病或病症的药物：肿瘤、感染性疾病、自身炎症性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭、糖尿病、肯尼迪病(Kennedy disease)、脂溢性脱发、多毛症、皮肤疾病、心血管疾病、功能性子宫出血、贫血、小儿再生障碍性贫血、子宫内膜异位症、移植排斥反应、多囊卵巢综合征或和甲状腺疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症包括但不限于：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、及平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；翁韦里希特综合征；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；自身炎症性疾病，包括痛风等；炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；急性肝功能衰竭；功能性子宫出血；贫血；小儿再生障碍性贫血；子宫内膜异位症；多囊卵巢综合征；甲状腺疾病；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；皮肤疾病(例如痤疮)；肯尼迪病(Kennedy disease)；脂溢性脱发；和多毛症。

用于预防及/或治疗受试者的疾病或病症的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，或本公开所述的包含作为活性成分的式(III)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述疾病或病症包括但不限于肿瘤、感染性疾病、自身炎症性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭、糖尿病、肯尼迪病(Kennedy disease)、脂溢性脱发、多毛症、皮肤疾病、心血管疾病、功能性子宫出血、贫血、小儿再生障碍性贫血、子宫内膜异位症、移植排斥反应、多囊卵巢综合征和甲状腺疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症包括但不限于：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、及平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；翁韦里希特综合征；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；自身炎症性疾病，包括痛风等；炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；急性肝功能衰竭；功能性子宫出血；贫血；小儿再生障碍性贫血；子宫内膜异位症；多囊卵巢综合征；甲状腺疾病；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；皮肤疾病(例如痤疮)；肯尼迪病(Kennedydisease)；脂溢性脱发；和多毛症。

术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本公开所述的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症(例如肿瘤)的发展。本公开的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。

本公开化合物的“治疗有效量”取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者的年龄、性别和体重，患者的总体医学状况，给药方式和时间，排泄率，联合用药，以及所治疗患者的疾病或病症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。

应当理解的是，使用一种或多种活性化合物和/或组合物及其剂量的选择取决于个体的基本情况(通常应该使个人情况达到最佳的效果)。给药和给药方案应该在本领域技术人员的能力范围内，并且合适的剂量取决于许多因素包括普通技术医生，兽医或研究者知识能力水平(见例如李俊主编，“临床药理学”，第4版，人民卫生出版社(2008))。

上述治疗的患者或受试者是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等。

本公开所述的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，可以用于制备本公开的式(III)化合物。本公开所述式(III)化合物能用于治疗和/或预防选自以下的疾病或病症：肿瘤、感染性疾病、自身炎症性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭、糖尿病、肯尼迪病(Kennedy disease)、脂溢性脱发、多毛症、皮肤疾病、心血管疾病、功能性子宫出血、贫血、小儿再生障碍性贫血、子宫内膜异位症、移植排斥反应、多囊卵巢综合征或和甲状腺疾病。

VI.定义

除非另有说明，否则本说明书中所使用的下列词语、短语和符号通用地具有如下所述的含义。

通常，本文所用的命名法(包括IUPAC命名法)和下文描述的实验室程序(包括用于细胞培养、有机化学、分析化学和药理学等)是本领域众所周知的并且通常使用的那些。除非另有定义，否则结合本文描述的本公开内容的本文使用的所有科学和技术术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。另外，在权利要求书和/或说明书中，用语“一”或“一个”与术语“包含”或名词结合使用时，其含义可能是“一个”，但也与“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。类似地，用语“另一个”或“其它”可以表示至少第二个或更多。

应该理解的是，每当本文用术语“包括”或“包含”描述各个方面时，还提供了其他由“由…组成”和/或“基本上由…组成”描述的类似方面。

术语“约”在本文中用于意指近似、大致、大约或在…左右。当术语“约”与数值范围联合使用时，它通过使边界延伸高于和低于阐述的数值来修饰那个范围。一般来说，术语“约”可通过向上或向下(增高或降低)变化例如10％、5％、2％或1％来修饰数值高于和低于所述的值。

在本文中，用语“……表示键”意指其是键连接体(即表示其不存在)。例如用语“U表示键”意指U是键连接体。换言之，当U为键时，式(I)结构的基团R直接连接至式(I)结构中的苯环。例如用语“R

如本文中所使用，单独或组合使用的用语“直链或支链C

在本公开的上下文中，应理解，表述“所述直链或支链C

在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团与分子的其他部分的连接点。例如，下文所绘示的式(ULM)表示的基团

表示所述基团的U

在本文中，单独或组合使用的术语“所述C

在本文中，用语“可选地被……取代”与“未取代或取代的”可以互换使用。术语“取代的”通常表示所提及结构中的一或多个氢被相同或不同的具体取代基取代。

在本文中，术语“氧代”或“氧代基”指＝O。

在本文中，术语“烟酰基”是指

在本文中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

在本文中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“C

在本文中，单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素取代的直链或支链的烷基，其中所述烷基中的一或多个氢被卤素取代。术语“卤代C

在本文中，单独或组合使用的术语“氘代烷基”是指被一或多个氘原子取代的直链或支链的烷基，其中所述烷基中的一或多个氢被氘原子取代。术语“氘代C

在本文中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“C

在本文中，单独或组合使用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其结构式为烷基-O-。可选地，烷氧基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“烷氧基”的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。术语“C

在本文中，单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指直链或支链烷基氨基，其结构式为烷基-NH-。可选地，烷基氨基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“烷基氨基”的代表性实例包括但不限于甲基-NH-、乙基-NH-、丙基-NH-、异丙基-NH-、正丁基-NH-、异丁基-NH-、叔丁基-NH-、戊基-NH-、己基-NH-等。术语“C

在本文中，单独或组合使用的术语“氨基取代的亚烷基”是指氨基取代的直链或支链亚烷基，其结构式为NH

在本文中，单独或组合使用的术语“烷基-NHC(O)-”是指直链或支链烷基-NHC(O)-，其结构式为烷基-NHC(O)-。可选地，烷基-NHC(O)-的烷基部分可包含1-10个碳原子。术语“C

在本文中，单独或组合使用的术语“烷基-C(O)NH-”是指直链或支链烷基-C(O)NH-，其结构式为烷基-C(O)NH-。可选地，烷基-C(O)NH-的烷基部分可包含1-10个碳原子。术语“C

在本发明中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至20-元(可选地为5至15元、5至12元、5至11元、5至10元、5至9元、5至8元、5至7元、5至6元、6至15元或6元至9元)单环或二环或多环的一价芳香环基团。二环或多环杂芳基包括双环、三环或四环杂芳基，其中一个环是具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的芳香族环，并且其它环可为饱和、部分不饱和或芳香族环并且可为碳环或含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子。单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基、和三嗪基。双环杂芳基的实例包括(但不限于)吲哚基、异吲哚基、异吲哚啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噁唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。三环杂芳基的实例包括(但不限于)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、和呫吨基。所述杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的杂芳基，其中取代基可选地选自C

在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有至少一个具有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族环的5-至20-元(可选地为5至15元、5至12元、5至11元、5至10元、5至9元、5至8元、5至7元、5至6元、6至15元或6元至9元)单环或二环或多环的二价芳香环基团。二环或多环亚杂芳基包括双环、三环或四环亚杂芳基，其中一个环是具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的芳香族环，并且其它环可为饱和、部分不饱和或芳香族环并且可为碳环或含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子。单环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚四唑基、和亚三嗪基。双环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚吲哚基、亚异吲哚基、亚异吲哚啉基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、亚噁唑并吡啶基、亚呋喃并吡啶基、亚喋啶基、亚嘌呤基、亚吡啶并吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。三环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚吖啶基、亚苯并吲哚基、亚咔唑基、亚二苯并呋喃基、和亚呫吨基。所述亚杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的亚杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的亚杂芳基，其中取代基可选地选自C

在本文中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的一价芳香烃基团，例如苯基或萘基或芴基。在本公开中，所述“芳基”是可选地经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的芳基，例如芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自C

在本公开中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的亚芳基，例如亚芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自C

在本文中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃基，其在一些实施方案中具有3至20个碳原子(即C

在本发明中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子(例如3-12个、3-11个、3-10个、3-8个、3-7个、3-6个碳原子)的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃二价基团。术语“亚环烷基”包括单环、双环或三环烃二价基团，其具有3至12个碳原子。单环亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、和亚环辛基。双环和三环亚环烷基包括亚桥环烷基、亚稠环基和亚螺环烷基，例如但不限于亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、2,3-二氢-1H-茚亚基、亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚降冰片烷基(系统命名为双环[2.2.1]庚烷亚基)。在本公开中，所述“亚环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的环己基。所述经取代的“亚环烷基”的取代基可选地是一或多个选自C

在本文中，单独或组合使用的术语“C

在本文中，单独或组合使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。在一些实施方式中，“杂环基”可以是指含有一个或多个(例如含有1至5个或、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。单环杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷-1-基)和二氮杂环辛烷基。双环和三环杂环基包括桥杂环基、稠杂环基和螺杂环基，例如但不限于代表性实例包括但不限于6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、和氮杂螺环基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、可选氘代的C

在本文中，单独或组合使用的术语“含氮单环杂环基”是指含有一个氮原子和可选地含有一或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元(可选地为3至15元、3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)单环饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)一价环烃基。含氮单环杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷-1-基)和二氮杂环辛烷基。所述含氮单环杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、可选氘代的C

在本文中，单独或组合使用的术语“含氮桥杂环基”是指含有一个氮原子和可选地含有一或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元(可选地为3至15元、3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)三环饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)一价环烃基。三环杂环基包括桥杂环基，例如但不限于6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基和2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基。所述含氮桥杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、可选氘代的C

在本文中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”或“亚杂环烷基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。在一些实施方式中，“亚杂环基”可以例如是指含有一个或多个(例如含有1至5个或、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。单环亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基和二氮杂环庚烷亚基(例如1,4-二氮杂环庚烷亚基，4,5-二氮杂环庚烷亚基，1,3-二氮杂环庚烷亚基)。双环亚杂环基和三环亚杂环基包括亚桥杂环基、亚稠杂环基和亚螺杂环基，例如但不限于代表性实例包括但不限于6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、和亚氮杂螺环基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷亚基)。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、可选氘代的C

在本文中，单独或组合使用的术语“含氮单环亚杂环基”是指含有一个氮原子和可选地含有一或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元(可选地为3至15元、3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)单环饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。含氮单环亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚氮杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚硫代吗啉基、氮杂环庚亚基、二氮杂环庚亚基、氮杂环辛亚基和二氮杂环辛亚基。所述含氮单环亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、可选氘代的C

在本文中，单独或组合使用的术语“含氮亚桥杂环基”是指含有一个氮原子和可选地含有一或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元(可选地为3至15元、3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)三环饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。三环亚杂环基包括亚桥杂环基，例如但不限于6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基和2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基。所述含氮亚桥杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、可选氘代的C

在本文中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳叁键的包含2至8个(例如2至6个、2至5个、2至4个、较优选2个)碳原子的直链或支链二价烃基。亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。

在本文中，单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳叁键的包含2至8个(例如2至6个、2至5个、2至4个、较优选2个)碳原子的直链或支链一价烃基。“C

在本文中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳双键的包含2至8个碳原子(例如2至6个、2至5个碳原子，或2至4个、2至3个或2个碳原子)的直链或支链二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-CH＝CH-)、1-丙烯亚基、亚烯丙基、1-丁烯亚基、2-丁烯亚基、3-丁烯亚基、异丁烯亚基、戊烯亚基、正-戊-2,4-二烯亚基、1-甲基-丁-1-烯亚基、2-甲基-丁-1-烯亚基、3-甲基-丁-1-烯亚基、1-甲基-丁-2-烯亚基、2-甲基-丁-2-烯亚基、3-甲基-丁-2-烯亚基、1-甲基-丁-3-烯亚基、2-甲基-丁-3-烯亚基、3-甲基-丁-3-烯亚基、和亚己烯基。

在本文中，单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳双键的包含2至8个碳原子(例如2至6个、2至5个碳原子，或2至4个、2至3个或2个碳原子)的直链或支链一价烃基。“C

在本文中，术语“冰片”或“冰片烷”(又称1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane；camphane；bornylane)具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，术语“冰片烷基”或“冰片基”是指冰片烷的一价基团，即冰片烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“冰片基”的代表性实例包括但不限于1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、或1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、

在本文中，术语“二环[2.2.1]庚烷”(又称bicyclo[2.2.1]heptane)或“降冰片烷”，具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，“二环[2.2.1]庚烷基”或“降冰片(烷)基”是指二环[2.2.1]庚烷的一价基团，即二环[2.2.1]庚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“二环[2.2.1]庚烷基”的代表性实例包括但不限于二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基或二环[2.2.1]庚烷-6-基。

在本文中，术语“二环[2.2.1]庚烯”又称bicyclo[2.2.1]heptene)，具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，“二环[2.2.1]庚烯基”是指二环[2.2.1]庚烯的一价基团，即二环[2.2.1]庚烯中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“二环[2.2.1]庚烯基”的代表性实例包括但不限于二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基。

在本文中，术语“金刚烷”(又称Tricyclo[3.3.1.1

在本文中，术语“降金刚烷”(又称为noradamantane)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：

在本文中，术语“金刚烷胺”具有本领域技术人员已知的定义，即是指具有氨基取代基的金刚烷，其中氨基可以取代在金刚烷任意位置的碳上的氢。“金刚烷胺”的一实施例可以是金刚烷-1-胺(其对应英文化学名称为adamantan-1-amine或Tricyclo[3.3.1.1

在本公开中，单独或组合使用的术语“离去基团(leaving group)”是本领域技术人员所熟知的术语，其还可称为离去基，是在化学反应中从一反应物中携带一对电子离去的分子片段(离子或中性分子)，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。常见离子性离去基有Cl

本公开所述式(I)、式(II)或式(III)化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。

在本公开的所有实施方式中，所述式(I)、式(II)或式(III)化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、氢卤酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐)、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐/枸橼酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸盐、α-D-葡庚糖酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、L-抗坏血酸盐、乳清酸盐、苦味酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、帕莫酸盐、癸二酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、棕榈酸盐、三苯基乙酸盐、2-乙基-丁二酸盐、碘酸盐、烟酸盐、L-焦谷氨酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硝酸盐、龙胆酸盐、胆酸盐、水杨酸盐、对苯二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、十一烯酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、十二基磺酸盐、磷酸盐、硫氰酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、碳酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、对氯苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。

“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。

本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。

在本文中，“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

在本文中，术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子和本发明化合物的缔合物或络合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的络合物。

在本文中，术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

在本文中，术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

在本文中，术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

实施例

在下列说明中，为了提供对本发明的彻底了解而提出许多具体细节。本发明可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本发明造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本发明将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本发明限制于这些实施例。

整个说明书及实施例中使用下列缩写：

AcOH醋酸

Boc 叔丁氧基羰基

Con.浓度

DCM 二氯甲烷

DIEA或DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO二甲基亚砜

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DESS-MARTIN 戴斯-马丁氧化剂

EA乙酸乙酯

EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

ESI 电喷雾离子化

equiv 当量

EtOH乙醇

HATU2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

HPLC高效液相层析

HRMS高分辨率质谱

LC-MS 液相色谱-质谱联用

LRMS低分辨率质谱

LC液相层析

Me甲基

MeCN乙腈

MeOH甲醇

MS质谱

rt室温

tBu 叔丁基

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TLC 薄层层析

TMS 三甲基硅烷基

在本发明中，

溶剂及试剂处理如下：

反应所用溶剂DCM、DMF、无水EtOH、无水MeOH等均购自国药集团；

HPLC制备所用的是制备级CH

除非另有说明，各PBM衍生物以及各种不同长度碳链链接单元linker(即，用于形成LIN所表示的基团的化合物)、以及其他试剂和药品均可通过市售渠道直接购买获得。

下述实施例中所用的材料、试剂，如无特别说明，均可从商业途径购买来直接使用，或者可以采用或按照本领域已知的方法合成得到。

通用合成方法

本公开所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，可以使用市售原料通过本领域已知的合成技术合成得到。下文描述的合成方案举例说明了大部分化合物的制备方法。各方案中使用的起始原料或试剂均可从商购途径购买得到或者通过本领域技术人员已知的方法制备得到。本领域技术人员可根据本领域常规技术制备本公开式(I)、式(II)、式(III)化合物的盐、外消旋体、对映异构体、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐和前药形式。

式(I)化合物的通用制备方法一：

方案1中底物胺R

方案1的步骤1的胺烷基化反应可以在本领域技术人员熟知的常规条件下进行。例如，胺烷基化反应还可以在DIEA和碘化钠、或者三乙胺和碘化钠的存在下、在室温至80℃的条件下进行。

例如，步骤1：将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1equiv)溶于4mL的二甲基亚砜中，加入相应的胺(1.1equiv)和N,N-二异丙基乙胺(3equiv)，然后在130℃下反应3h，检测反应完成，反应体系利用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析分离(DCM:EtOAc＝2:1至1:1)得到Boc中间体化合物。

步骤2，上一步产物溶于5mL的DCM中，向其中加入CF

式(I)化合物的通用制备方法二：

将相应的二酮(1.0equiv)溶于2mL的二甲基亚砜中，加入2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.0equiv)和N,N-二异丙基乙胺(3equiv)，然后在130℃下反应3h，检测反应完成，C

方案2的胺烷基化反应可以在本领域技术人员熟知的常规条件下进行。例如，胺烷基化反应还可以在DIEA和碘化钠、或者三乙胺和碘化钠的存在下、在室温至80℃的条件下进行。

式(II)化合物的通用制备方法一：

在方案3中，环E表示如本文中所定义的含氮杂环基。

方案3步骤1的还原胺化反应和步骤2的脱保护可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如还原胺化反应可以在醋酸硼氢化钠和1,2-二氯乙烷的存在下在室温至80℃条件下进行。脱保护可以在HCl/1,4-二氧六环的条件下进行。

例如，步骤1，将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0equiv)和胺(1.0equiv)溶于二氯甲烷中，加入适量醋酸，室温反应30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(3.0equiv)并继续室温反应，LCMS检测反应完成后，C

步骤2，上一步产物溶于5mL的DCM中，向其中加入CF

式(III)化合物的通用制备方法：

方案4中PBM、R

方案4的还原胺化反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如还原胺化反应可以在醋酸硼氢化钠和1,2-二氯乙烷的存在下在室温至80℃条件下进行。

例如，将相应的醛(1.0equiv)和胺(1.0equiv)溶于二氯甲烷中，加入适量醋酸，室温反应30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(3.0equiv)并继续室温反应，LCMS检测反应完成后，C

式(I)化合物的通用制备方法三：

方案5中A表示C(O)或CH

方案5的步骤1的胺烷基化反应可以在本领域技术人员熟知的常规条件下进行。例如，胺烷基化反应还可以在DIEA和碘化钠、或者三乙胺和碘化钠的存在下、在室温至80℃的条件下进行。

式(I)化合物的通用制备方法四：

方案6中A表示C(O)或CH

方案6的胺烷基化反应可以在本领域技术人员熟知的常规条件下进行。例如，胺烷基化反应还可以在DIEA和碘化钠、或者三乙胺和碘化钠的存在下、在室温至80℃的条件下进行。

式(II)化合物的通用制备方法二：

方案7中A表示C(O)或CH

方案7步骤1的还原胺化反应和步骤2的脱保护可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如还原胺化反应可以在醋酸硼氢化钠和1,2-二氯乙烷的存在下在室温至80℃条件下进行。脱保护可以在HCl/1,4-二氧六环的条件下进行。

根据目标化合物，上述各方案以及其反应底物、反应条件(包括反应用量、温度、时间等)、后处理等可通过本领域技术人员熟知的技术和方法进行适当修改和调整以获得所需的目标化合物，并且所得的目标化合物可根据本领域技术人员熟知的方法，进一步通过取代基等进行修饰而获得其他目标化合物。

实施例

中间体实施例1：5-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03099)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03099)的三氟醋酸盐(黄色固体，800.4mg，收率92％)。

中间体实施例2：5-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03204)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03204)的三氟醋酸盐(黄色固体，1.1g，94％)。LCMS(ESI)C

中间体实施例3：5-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03200)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03202)的三氟醋酸盐(黄色固体，518mg，55％)。LCMS(ESI)C

中间体实施例4：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((R)-哌啶-3-基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03203)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03203)的三氟醋酸盐(黄色固体，536mg，57％)。LCMS(ESI)C

实施例1：5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03100)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03100)的三氟醋酸盐(黄色固体，735.6mg，收率72％)。

实施例2：5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03075)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03075)的三氟醋酸盐(黄色固体，1.23g，收率80％)。

实施例3：5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03210)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03210)的三氟醋酸盐(黄色固体，820.8mg，收率83％)。

实施例4：5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03077)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03077)的三氟醋酸盐(黄色固体，672.1mg，收率86％)。

实施例5：5-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03076)的制备

根据方案2，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮和2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷制备得到目标化合物(GT-03076)的盐酸盐(棕色固体，173mg，29％)。

实施例6：5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03106)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03106)的三氟醋酸盐(黄色固体，573.4mg，收率87％)。

实施例7：5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03109)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03109)的三氟醋酸盐(黄色固体，847.1mg，收率69％)。LCMS(ESI)C

实施例8：5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03211)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03211)的三氟醋酸盐(1.65mg，收率92％)。

实施例9：5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03107)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03107)的三氟醋酸盐(黄色固体，1.27g，收率86％)。

实施例10：5-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03103)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮和(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03103)的三氟醋酸盐(黄色固体，1.89g，收率88％)。

实施例11：5-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03104)的制备

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮和2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到目标化合物(GT-03104)的三氟醋酸盐(黄色固体，1.61g，收率81％)。

实施例12：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d

根据方案1，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮和叔丁基哌嗪-1-甲酸酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d

实施例13：5-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03105)的制备

根据方案2，采用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮和2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷制备得到目标化合物(GT-03105)的盐酸盐(棕色固体，200mg，44％)。

中间体实施例5：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备

步骤1：6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯的合成

将化合物6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1,2.00g,11.589mmol)和六氢吡啶-4-基甲醇(2,1.406mL,12.169mmol)溶于无水的DMF中。随后，向该混合溶液中加入DIEA(5.746mL,34.768mmol)。反应液在60℃下搅拌6h。LCMS检测反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸馏除去有机溶液。所得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂(v/v)：PE至PE/EA(1/1))纯化，得到目标化合物6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(白色固体，2.50g,收率84.19％).LCMS(ESI)C

步骤2：6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸的合成

将化合物6-[4-(羟甲基)六氢吡啶-1-基]-1,2-哒嗪-3-甲酸甲酯(3,2.5g,9.949mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中。随后，向该混合溶液中加入氢氧化锂(1.68g,39.796mmol)。反应液在室温下搅拌5h。LCMS检测反应结束。在减压下，反应液除去有机溶液。用浓HCl将反应液的酸碱度调到pH＝6。反应液用冻干机进行冻干除去水溶液得到目标产物6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(4,淡黄色固体，2.00g,收率81.36％)。LCMS(ESI)C

步骤3：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺的合成

将化合物6-[4-(羟甲基)六氢吡啶-1-基]-1,2-哒嗪-3-甲酸(4,1.00g,2.950mmol),HATU(1.68g,4.426mmol)和DIEA(2.438mL,14.752mmol)溶于无水的DMF中。随后，向该混合溶液中加入2-氯-4-{[(1r,4r)-4-氨基环己基]氧基}苯-1-甲腈(5,0.68g,2.360mmol)。反应液在室温下搅拌1h。LCMS检测反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸馏除去有机溶液。所得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂(v/v)：DCM至DCM/EA(50-70％))纯化，得到目标化合物N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(6,白色固体，1.00g,收率64.75％)。LCMS(ESI)C

步骤4：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺的合成

将化合物6-[4-(羟甲基)六氢吡啶-1-基]-N-[(1r,4r)-4-[(3-氯-4-氰基苯基)氧基]环己基]-1,2-哒嗪-3-甲酰胺(6,800mg,1.702mmol)溶于DCM中。随后，向该混合溶液中加入DESS-MARTIN(1.80g,4.256mmol)。反应液在0℃下搅拌1h。LCMS检测反应结束。向反应液中加入饱和NaHCO

实施例14：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d

根据方案4，采用中间体实施例15制备得到的N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d

实施例15：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-02765)的制备

根据方案4，采用N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺和5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03211)制备得到目标化合物(GT-02765)(黄色固体，45mg，收率49.24％)。

实施例16：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-02752)的制备

根据方案4，采用N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺和5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03107)制备得到目标化合物(GT-02752)(黄色固体，20mg，收率21.88％)。

实施例17：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03339)的制备

根据方案4，采用N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺和5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-03100)制备得到目标化合物(GT-03339)(黄色固体，30mg，收率56.88％)。

实施例18：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03398)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03398)(黄色固体，44mg,收率49.37％)。

实施例19：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03399)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03399)(黄色固体，40mg,收率45.84％)。

实施例20：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03400)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03400)(黄色固体，42mg,收率48.94％)。

实施例21：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03401)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03401)(黄色固体，47mg,收率54.76％)。

实施例22：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03402)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03402)(黄色固体，51mg,收率58.35％)。

实施例23：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03403)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03403)(黄色固体，51mg,收率58.35％)。

实施例24：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03404)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03404)(黄色固体，13mg,收率14.82％)。

实施例25：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03425)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03425)(黄色固体，41mg,收率47.90％)。

实施例26：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03426)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03426)(黄色固体，30mg,收率35.05％)。

实施例27：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03427)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03427)(黄色固体，46mg,收率54.64％)。

实施例28：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03449)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03449)(黄色固体，37mg,收率34.19％)。

实施例29：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(8-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03450)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03450)(黄色固体，35mg,收率32.36％)。

实施例30：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03451)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03451)(黄色固体，46.00mg,收率43.26％)。

实施例31：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(6-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03470)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03470)(黄色固体，55.00mg,收率51.72％)。

实施例32：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03471)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03471)(黄色固体，33mg,收率39.20％)。

实施例33：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03481)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03481)(黄色固体，39.00mg,收率45.56％)。

实施例34：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03482)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03482)(黄色固体，35.00mg,收率39.24％)。

实施例35：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03486)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03486)(黄色固体，66mg,收率74.19％)。

实施例36：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03487)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03487)(黄色固体，39mg,收率44.22％)。

实施例37：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03488)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03488)(黄色固体，71mg,收率80.88％)。

实施例38：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03489)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03489)(黄色固体，72mg,收率82.02％)。

实施例39：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03490)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03490)(黄色固体，49mg,收率56.79％)。

实施例40：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03494)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03494)(黄色固体，40mg,收率45.84％)。

实施例41：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03518)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03518)(黄色固体，49.00mg,收率58.84％)。

实施例42：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(((3S,4S)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,4-二羟基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03519)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03519)(黄色固体，39.00mg,收率44.99％)。

实施例43：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03520)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03520)(黄色固体，46.00mg,收率55.38％)。

实施例44：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03525)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03525)(黄色固体，27mg,收率31.69％)。

实施例45：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03540)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03540)(黄色固体，53mg,收率62.37％)。

实施例46：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03580)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03580)(黄色固体，50mg,收率58.61％)。

实施例47：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03589)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03589)(黄色固体，53mg,收率65.07％)。

实施例48：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺(GT-03590)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03590)(黄色固体，45mg,收率55.38％)。

实施例49：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03772)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03772)(黄色固体，33mg,收率38.30％)。

实施例50：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03773)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03773)(黄色固体，49mg,收率54.71％)。

实施例51：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03885)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03885)(黄色固体，52.00mg,收率59.32％)。LCMS(ESI)C

实施例52：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(GT-03886)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03886)(黄色固体，47.00mg,收率54.55％)。LCMS(ESI)C

实施例53：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03627)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03627)(黄色固体，64mg,收率71.65％)。

实施例54：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03628)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03628)(黄色固体，52mg,收率59.21％)。

实施例55：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03629)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03629)(黄色固体，46mg,收率52.63％)。

实施例56：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03630)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03630)(黄色固体，57mg,收率66.34％)。

实施例57：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03631)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03631)(黄色固体，55mg,收率64.01％)。

实施例58：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03632)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03632)(黄色固体，66mg,收率75.51％)。

实施例59：7-环戊基-2-((5-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03651)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03651)(黄色固体，73mg,收率81.14％)。

实施例60：7-环戊基-2-((5-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03652)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03652)(黄色固体，78.00mg,收率86.70％)。

实施例61：7-环戊基-2-((5-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03654)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03654)(黄色固体，75mg,收率82.96％)。

实施例62：7-环戊基-2-((5-(4-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03655)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03655)(黄色固体，75mg,收率81.56％)。

实施例63：7-环戊基-2-((5-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03656)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03656)(黄色固体，81mg,收率92.78％)。

实施例64：7-环戊基-2-((5-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03657)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03657)(黄色固体，79mg,收率84.73％)。

实施例65：7-环戊基-2-((5-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03658)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03658)(黄色固体，27mg,收率29.36％)。

实施例66：7-环戊基-2-((5-(4-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03659)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03659)(黄色固体，82mg,收率794.63％)。

实施例66：7-环戊基-2-((5-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03660)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03660)(黄色固体，57mg,收率66.78％)。

实施例67：7-环戊基-2-((5-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03661)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03661)(黄色固体，57mg,收率64.47％)。

实施例68：7-环戊基-2-((5-(4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(GT-03665)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03665)(黄色固体，75mg,收率82.55％)。

实施例69：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03533)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03533)(白色固体，26mg,收率32％)。

实施例70：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(((3S,4S)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,4-二羟基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03534)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03534)(白色固体，4mg,收率4％)。

实施例71：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03537)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03537)(黄色固体，10mg,收率11.23％)。

实施例72：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(GT-03538)的制备

参照方案4的方法制备得到目标化合物(GT-03538)(黄色固体，20mg,收率21.69％)。

生物活性检测实验

实验试剂和材料

实验方法：

化合物对CRBN的结合亲和力检测实验

采用CEREBLON BINDING KITS试剂盒(规格10,000tests；试剂货号：64BDCRBNPEH；供应商CISBIO公司)、通过HTRF方法(均相时间分辨荧光技术，homogeneous time-resolvedfluorescence)检测待测化合物的CRBN结合能力，具体方法如下：

1.根据CEREBLON BINDING KITS试剂盒的说明书，将待测本发明化合物(包括但不限于表1化合物和实施例化合物)和来那度胺用diluent#9(1X)溶液进行系列稀释，获得终浓度为2μM的待测化合物和来那度胺溶液。

2.取2.5μL上述2μM的待测化合物和来那度胺溶液以及相同体积的diluent#9(1X)溶液(溶剂对照组，Std0)分别加入到96孔板的各孔中。然后，各孔中分别加入2.5μL的(humanCereblon WT GST-tagged protein)溶液。最后，取5μL已均匀混合的沙利度胺-Red试剂和GST Eu抗体工作液加入上述各孔中。各孔中待测化合物和来那度胺的终浓度为0.5μM。

3.空白对照孔按顺序分别加入2.5μL的diluent#9(1X)溶液，2.5μL的配体结合缓冲溶液(ligand binding buffer)以及5μL已均匀混合的沙利度胺-Red试剂和GST Eu抗体工作液。

4.将上述各孔的溶液在室温下密封抚育3小时后用Spark酶标仪(V3.1 SP1)的HTRF方法分别检测各孔在发射波长为620nm和665nm时的吸光度值。

采用如下方法计算相应的CRBN结合抑制率：

抑制率(％)＝(1-R

注：OD 665nm

OD 620nm

OD 665nm

OD 620nm

OD 665nm

OD 620nm

结合测试结果显示，来那度胺(Lena-NH

表5本发明化合物的HTRF的抑制活性(IC

化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC

细胞培养

在表6的细胞培养基中、在含5％ CO

表6本公开使用的肿瘤细胞和细胞培养基

测定方法：

本公开化合物(包括表4化合物和实施例化合物1-72)的IC

表7：肿瘤细胞的接种程序和处理时间

表8：基于AR抑制剂设计的本公开实施例化合物对于肿瘤细胞增殖抑制活性(IC

表9：基于CDK4/6抑制剂设计的本公开实施例化合物对于肿瘤细胞增殖抑制活性(IC

表10：基于BCR-ABL抑制剂设计的本公开实施例化合物对于肿瘤细胞增殖抑制活性(IC

注：在表8-10中，符号A+、A、B、C、D和E的含义如下：A+≤50nM；50nM

符号“-”表示未检测。

结果显示，本发明化合物(包括表4化合物和实施例化合物1-72)可以抑制肿瘤细胞的增殖(如表8-10和图1所示)，抑制效果优于或相当于对应的阳性对照药(包括恩杂鲁胺、瑞博西尼、达沙替尼)，降解效果优于对应的阳性对照药。

本公开化合物对靶蛋白半数降解浓度(DC

蛋白质免疫印迹(Western-blot)测定

(1)细胞种板：将选用的肿瘤细胞(人前列腺癌细胞22RV1或人前列腺癌细胞C4-2)加入6孔板中，细胞接种密度为2.5×10

(2)收集蛋白：化合物处理24h后，除去细胞培养液，加入1ml PBS洗涤细胞，除去PBS，加入100μL的RAPI裂解液(含蛋白酶抑制剂)置于冰上，用细胞刮刀收集裂解的细胞，放入1.5ml EP管中冰上放置30-60分钟，12000rpm离心5分钟。所得上清液为提取的细胞总蛋白。用Bradford法测定蛋白浓度，加入溴酚蓝染料作为上样指示剂；

(3)电泳：取15μg上述细胞裂解后收集的蛋白上样跑电泳。首先，恒压80V，保持15min；当溴酚蓝染料进入分离胶后，电压调节至恒压120V，保持40min；

(4)转膜：裁剪合适大小的滤纸和硝酸纤维素膜(NC膜)；然后将滤纸和NC膜在转移电泳缓冲液中浸透。按“滤纸-凝胶-NC膜-滤纸”的顺序装置好，放入电泳槽中转膜。设置恒流400mA，转膜1h；之后的抗体孵育和显影等操作方法按照Cell Signaling Technology公司的抗体说明书进行。

半数降解浓度(蛋白降解至50％所对应的药物浓度，即，DC

本发明分别研究了本公开化合物(包括表4化合物和实施例化合物1-72)对人前列腺癌细胞22RV1和人前列腺癌细胞C4-2中的全长雄激素受体(AR-FL)、雄激素受体剪接变体7(AR-V7)蛋白表达水平的影响。人前列腺癌细胞22RV1高度表达AR-FL和AR-V7剪接体，人前列腺癌细胞C4-2高度表达AR-FL。AR-V7剪接体(缺失了LBD结构域)的表达是导致AR拮抗剂恩杂鲁胺耐药的重要机制之一。Western-blot检测结果如图2-3所示。

实验结果表明，与DMSO对照组相比，本发明的化合物(包括表4化合物和实施例化合物1-72)对AR-FL均具有良好的降解效果，对AR-V7剪接体也有良好的降解效果。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还可进行各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
专利发明人：杨小宝;孙仁红;赵宝寅;
专利申请人：标新生物医药科技(上海)有限公司;

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