一种手性二芳基甲胺类化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机化学医药中间体技术领域，具体涉及一种手性二芳基甲胺类化合物及其制备方法。

背景技术

不对称催化是当今有机合成中最热门的领域之一，它符合绿色化学的发展要求，是合成手性化合物的最有效方法。有机小分子催化因其绿色环保、反应温和等特点具有较大的优势。

世界上的药物超过半数是胺或酰胺类化合物，二芳基甲胺类化合物作为重要的生物活性物质广泛存在于自然界中。对映体纯的二芳基甲胺是生物活性化合物中的重要基序，同时也是有机合成化学中的重要中间体和配体。通过合成合格的手性二芳基甲胺，可以有效的运用于医学药物研究进程中。因此，手性二芳基甲胺类化合物的合成是有机化学家研究的热点之一。

目前制备手性二芳基甲胺类化合物主要利用芳基金属或芳基硼试剂对亚胺的不对称加成和亚胺的不对称氢化等。该技术方案中的方法需要用到金属催化剂，由于金属残留问题一直不利于产品的纯化，因此研发一种条件温和、环境友好、流程简单的该类化合物制备方法具有重要的意义。

但是，利用有机小分子催化剂催化制备该类化合物时，一般要采用吡咯、吲哚、苯酚和萘酚等活性较高的试剂，它们有个共同的特点是化合物分子中都带有活泼氢质子，有利于与手性催化剂以氢键作用来构建手性，具体反应过程如下所示，而这种条件对于无活泼氢质子的底物是不适用的。

目前只有一例是以不含活泼氢质子的取代苯为底物，在手性磷酸的作用下与乙醛酸亚胺进行反应，具体反应过程如下所示。该工作也存在着很大的局限性，其反应时间长达9-12天，而且亚胺也仅仅局限于乙醛酸亚胺。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性二芳基甲胺类化合物及其制备方法，尤其是一种条件温和、环境友好、流程简单、反应试剂廉价易得、反应底物适应范围广以及产物对映选择性高的手性二芳基甲胺类化合物的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种手性二芳基甲胺类化合物，所述的化合物的结构式为：

其中，R

本发明的目的之二在于，提供一种上述手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，先在反应瓶中依次加入底物醛亚胺、取代苯和有机溶剂，接着将反应瓶在设定反应温度下保温5-10分钟，再加入有机小分子催化剂手性双磺酰亚胺，搅拌反应一段时间后，淬灭反应，再经萃取、洗涤、干燥以及浓缩得到粗产物，最后采用硅胶层析法对粗产物进行纯化，即得到目标产物手性二芳基甲胺类化合物。

进一步地，所述的醛亚胺的结构式为

其中，R

更进一步地，所述的R

进一步地，所述的取代苯的结构式为

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其中，R

更进一步地，所述的R

进一步地，所述的手性双磺酰亚胺的结构式为

其中，R

优选地，所述的手性双磺酰亚胺上的R

更进一步地，所述的手性双磺酰亚胺的结构式为

进一步地，所述的手性双磺酰亚胺、醛亚胺以及取代苯的摩尔比为(0.05～0.1)：(1～2)：(1～2)。

优选地，所述的手性双磺酰亚胺、醛亚胺以及取代苯的摩尔比为0.1：1：1.5。

进一步地，所述的有机溶剂包括甲苯、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚。

优选地，所述的有机溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷。

更进一步地，所述的有机溶剂为甲苯。

更进一步地，所述的有机溶剂的用量为0.2mL～2mL。

优选地，所述的有机溶剂的用量为1mL。

进一步地，所述的反应温度为-78～40℃，反应时间为6～14h。

优选地，所述的反应温度为-40℃。

优选地，所述的反应时间为12h。

进一步地，反应过程中搅拌的速率为200～1000r/min。

进一步地，所述的淬灭反应的淬灭剂包括水；用于萃取目标产物的萃取剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷，在萃取液中得到粗产品；采用硅胶层析法对粗产物进行纯化过程中所用的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合液，其中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：7。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、本发明手性二芳基甲胺类化合物的制备方法利用各种取代苯与醛亚胺发生不对称Friedel-Crafts反应，在手性催化剂手性双磺酰亚胺的作用下，合成了一系列手性二芳基甲胺类化合物，在有机合成、药物合成等化学领域都具有重要的意义；本发明采用手性双磺酰亚胺作为催化剂，一步直接得到手性二芳基甲胺类化合物，有效提高了反应的效率、对映选择性以及反应底物的适应性；本发明也避免了采用金属催化剂催化反应得到的产物中存在金属残留的问题；

2、本发明采用手性双磺酰亚胺作为催化剂，通过取代苯与醛亚胺化合物反应可直接制备各种手性二芳基甲胺类化合物，所制备的手性二芳基甲胺类化合物可作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，本发明为合成天然产物或药物提供了有效的不对称合成方法；

3、本发明选用的手性双磺酰亚胺催化剂具有BIONL骨架，同时它又有双磺酰基，比现有的用于合成手性二芳基甲胺类化合物的手性磷酸催化剂具有更严格的C2轴和更强的酸性，可以作为布朗斯特酸催化剂，有效的形成具有高对映选择性的手性二芳基甲胺类化合物；

4、本发明手性二芳基甲胺类化合物的制备方法的反应条件温和，环境友好，流程简单，反应试剂廉价易得，反应底物适应范围广，产物对映选择性高，具有重要的应用价值。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

以下实施例中所使用的试剂皆为市售试剂。以下实施例中所使用的设备皆为市售设备。

本发明中取代苯与醛亚胺的反应方程式如下：

有机小分子催化剂手性双磺酰亚胺的结构式如下：

其中，R

实施例1

室温下，在预先烘干的反应瓶中依次加入三甲氧基苯I-a(25.2mg，0.15mmol)、醛亚胺II-a(25.9mg，0.1mmol)以及无水甲苯(1.0mL)，接着将反应瓶在-40℃下搅拌10分钟，再加入催化剂IV-a(8.2mg，0.01mmol)，继续在-40℃下搅拌反应12h，反应结束后加1.0mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取目标产物3次，饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na

其他条件不变时，分别以0.01mmol以下催化剂替代催化剂IV-a进行反应，结果如下表1所示：

表1不同催化剂催化I-a与II-a反应结果

表1中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

其他条件不变时，分别以1.0mL以下溶剂替代无水甲苯作为反应溶剂，反应结果如下表2所示：

表2 I-a与II-a在不同反应溶剂中的反应结果

表2中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

其他条件不变时，分别在其他不同反应温度下进行I-a与II-a的反应，结果如下表3所示：

表3 I-a与II-a在不同反应温度下的反应结果

表3中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

其他条件不变时，分别在不同反应时间下进行I-a与II-a的反应，结果如下表4所示：

表4 I-a与II-a在不同反应时间下的反应结果

表4中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

其他条件不变时，当催化剂IV-a、底物I-a以及II-a的摩尔比不同时，反应结果如下表5所示：

表5在不同反应摩尔比下的反应结果

表5中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

其他条件不变时，分别在其他浓度下(也就是改变溶剂的体积)进行I-a与II-a的反应，结果如下表6所示：

表6在不同溶剂体积下的反应结果

表6中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

从表1-6可以看出，催化剂为IV-a，反应溶剂为甲苯(1mL)，反应温度为-40℃，反应时间为12h以及催化剂IV-a、底物I-a和II-a的摩尔比为0.1：1.5：1是I-a与II-a反应的最佳反应条件，在该反应条件下，产物的产率可达92％，产物的对映选择性高，其对映体过剩率ee值可达96％，表明该反应条件下得到的产物的光学纯度高。

本实施例中所用催化剂(IV-a)的制备过程如下：

A-B的合成：将(R)-[1,1'-联萘]-2,2'-二醇A(14.3g，50mmol)加入三颈烧瓶中，在N

B-C的合成：化合物B(14.2g，30mmol)直接加热至270-280℃，反应30min，冷却至室温，将得到的棕色固体经柱色谱纯化，得到无色固体C，产率为83％。

C-D的合成：将化合物C(9.5g，20mmol)溶于68mL盐酸(2N)和乙腈的混合液中(HCl/MeCN＝1/5)，冰浴条件下加入N-氯代丁二酰亚胺(21.4g，160mmol)，在室温下反应，反应结束后，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经柱色谱法纯化得到白色固体D，产率为77％。

D-E的合成：在室温下，将化合物D(6.8g，15mmol)溶于300mL四氢呋喃中，向反应液中滴加5mL氨水，反应结束后，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱色谱法得到产物E，产率为83％。

E-F的合成：N

F-G的合成：将化合物F(0.2mmol)、3,5-双(三氟甲基)苯硼酸(0.6mmol)、醋酸钯(0.01mmol)、碳酸钾水溶液(2M，1.2mL)以及四氢呋喃(12mL)加入三颈烧瓶中，加入三叔丁基膦(0.02mol)，在85℃反应12-24h。反应结束后，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经柱色谱纯化得到白色固体G，产率为75％。

实施例2

与实施例1不同之处在于：所用的醛亚胺为II-b(0.1mmol，27.7mg)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-b(30.3mg，68％)，

实施例3

与实施例1不同之处在于：所用的醛亚胺为II-c(0.1mmol，27.7mg)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-c(30.7mg,69％)，

实施例4

与实施例1不同之处在于：所用的醛亚胺为II-d(0.1mmol，30.1mg)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-d(34.0mg，73％)，

实施例5

与实施例1不同之处在于：所用的醛亚胺为II-e(0.1mmol，32.4mg)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-e(35.5mg，72％)。

实施例6

与实施例1不同之处在于：所用的醛亚胺为II-f(0.1mmol，33.8mg)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-f(47.1mg，83％)。

实施例7

与实施例1不同之处在于：所用的醛亚胺为II-g(0.1mmol，39.2mg)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-g(40.3mg，72％)。

实施例8

与实施例1不同之处在于：所用的醛亚胺为II-h(27.9mg，0.1mmol)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-h(32.2mg，72％)。

实施例9

与实施例5不同之处在于：所用的取代苯为I-b(31.5mg，0.15mmol)，其他反应条件及操作步骤均与实施例5相同，得到白色固体产物III-i(48.1mg，90％)。

实施例10

与实施例9不同之处在于：所用的取代苯为I-c(37.8mg，0.2mmol)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-j(49.0mg，85％)。

实施例11

与实施例10不同之处在于：所用的取代苯为I-d(15.4mg，0.1mmol)，其他反应条件及操作步骤均与实施例1相同，得到白色固体产物III-k(28.7mg，60％)。

综上所述，本发明提供的手性二芳基甲胺类化合物的制备方法适用于不同结构的取代苯和醛亚胺化合物的反应，该制备方法反应条件温和，反应底物范围广，产物对映选择性高，大多数产物的对映体过剩率ee值可达90％以上，产物的光学纯度高。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。