一种治疗骨质增生的外用速释药物及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗骨质增生的外用速释药物及其制备方法。

背景技术

骨质增生症又称为增生性骨关节炎、骨性关节炎(OA)、退变性关节病、老年性关节炎、肥大性关节炎，是由于构成关节的软骨、椎间盘，韧带等软组织变性、退化，关节边缘形成骨赘，滑膜肥厚等变化，而出现骨破坏，引起继发性的骨质增生，导致关节变形，当受到异常载荷时，引起关节疼痛、肿胀、活动受限等症状的一种疾病。

骨质增生症中医称为“骨痹病”，是当前中老年人的常见病、多发病。随着社会快速发展和人类生活方式的改变，骨质增生的发病也逐渐趋于年轻化。由于现有的治疗效果并不明显，治疗周期长，疗效也不确切。人们在治疗过程中，需求一种轻松舒适、安全方便、快速起效、贴敷时间短、疗效显著的外敷治疗方法，这样可以节省治疗时间，减轻经济负担和生活压力。

目前市场上治疗骨质增生的药物有很多，大多数中药味数繁多，不易吸收，治疗效果不明显，治疗时间长，如申请号202211556115 .X一种治疗颈肩腰腿骨质增生的中药膏剂，申请号201310390418.3一种治疗骨质增生的外用药物及其制备方法等。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术疗效不显著的问题，对本人现有201310390418.3发明从配方和制备工艺上进行改进，提高药效，促进渗透，快速吸收，缩短治疗时间，并提供一种治疗骨质增生的外用速释药物及其制备方法，该治疗骨质增生的外用速释药物是以中草药提取物、中药渗透剂和矿物质为原料制备而成的膏剂。

本发明采用的技术方案如下：

一种治疗骨质增生的外用速释药物，按如下重量比组方制备得到：

独活4.00～7.00份、塞隆骨5.50～7.50份、黑沙蒿5.50～7.50份、秦艽5.00～8.00份、防风5.50～8.00份、威灵仙3.50～5.50份、川芎3.00～6.00份、杜仲3.50～6.50份、透骨草5.50～8.00份、狗脊5.00～7.50份、千年健5.50～8.00份、制附子3.00～5.00份、延胡索4.50～6.00份、伸筋草5.50～7.00份、牛膝5.50～7.00份、砭石粉10.00～15.00份；中药渗透剂0.25～1.5份；

中药渗透剂由桉叶油、四氢胡椒碱、徐长卿提取物、樟脑制备得到，按重量份，桉叶油15～25份、四氢胡椒碱2.5～4.5份、徐长卿提取物63～70份、樟脑7～15份。

本发明在原发明制备工艺基础上，根据药物分子溶解率改变提取方法，原料药物分为水提取和乙醇提取有效成分，基质使用医用卡波姆高分子凝胶收膏，提高了药物成分的利用率和药性的释放率，增强了中药制剂的稳定性，使其药物发挥更好的作用，提高疗效。

本发明还提供了一种基于上述治疗骨质增生的外用速释药物的制备方法，采用如下步骤：

1、原料加工：⑴醇提原料，将原料药独活、秦艽、防风、威灵仙、塞隆骨、牛膝（饮片符合中国药典2020版）粉碎，加工至3mm方孔筛通过，筛余量≤3%，灌装待用，按图2工艺流程制成醇浸膏待用； ⑵水提原料，将原料药川芎、杜仲、透骨草、狗脊、千年健、制附子、延胡索、黑沙蒿、伸筋草（饮片符合中国药典2020版）粉碎，加工至5mm方孔筛通过，筛余量≤3%，灌装待用，按图1工艺流程制成水浸膏待用；⑶砭石粉，市购产品，检验合格可直接使用；⑷中药渗透剂：按上述组方称重桉叶油、四氢胡椒碱、徐长卿提取物、樟脑置于搅拌罐中加5倍重量的70%乙醇，搅拌30min充分溶解，得中药渗透剂备用；

2、混配、搅拌：如图3所示，首先将醇浸膏、水浸膏输入到V=4m³的反应釜中，温度达到80℃搅拌30min，再加入计量好的砭石粉、中药渗透剂，再次搅拌均匀，搅拌时间≥30min，得到混合后的流浸膏；

3、混合流浸膏：将步骤2获得的混合后的流浸膏在80～85℃温控条件下静置30min充分混合，然后再次搅拌30min，获得混合流浸膏；

4、乳化成膏：在混合流浸膏中加入卡波姆高分子凝胶（计量），在常温状态下搅拌30min，然后静置60min即可乳化成膏；

5、涂贴机涂贴：将乳化成膏的浸膏注入涂贴机料仓中进行全自动涂贴。

本发明中药渗透剂中各成份的协同作用发挥超强渗透功能，能够增加脂质双层的流动性，打开细胞间的紧密连接蛋白，促进药物分子和活性分子扩散，透过角质层将药物分子带入机体组织内，迅速到达病变部位，增加药物分子与软骨细胞和成骨细胞的亲和力，发挥较强药理作用，提高透速率，加快药物释放。其原理是将高浓度药物迅速渗透到肌肉软组织和滑膜内，即使揭掉药贴后，药物成分仍持续向病变部位释放，犹如肌肉注射药物。单味渗透剂成份渗透性比较差，对皮肤会产生刺激性或过敏性，而中药渗透剂中徐长卿提取物含有丹皮酚、黄酮甙、氨基酸等成分，具有祛风化湿，止痛止痒，防过敏的功效。砭石粉，它在安静状态下产生超声波脉冲，能使机体组织产生增温现象，其增加值可达20%以上。砭石粉释放红外线和超声波的热效应，使人体局部温度上升0.5℃-2℃，加速和改善机体微循环，促使药物迅速吸收。中药促透剂与砭石粉的互理作用，一是砭石粉的局部热效应，促进机体组织微循环；二是中药促透剂超强渗透，将药性迅速带入机体组织内，使药性快速吸收，二者兼备，相得益彰。改善了药物的吸收率和显效率，缩短了贴敷时间8倍以上，使得贴敷时间由原来的12 h—24 h/次，缩短到0.5 h—3.5h/次，提高了疗效，缩短了治疗时间，避免长时间贴敷引起的不舒适和皮肤过敏反应，方便了使用者。

本发明速释药物配方中选用塞隆骨，具有较强的祛风、散寒、除湿、通络止痛、补肝益肾功效，性味与虎骨十分接近，并且优于虎骨；黑沙蒿祛风湿、消肿、治疗关节炎优选药物；中药促透剂能够将药性迅速带入机体组织内；同时砭石粉的热效应，加速和改善机体微循环，促使药物迅速吸收。全方合用，超强渗透，迅速吸收，加速缓解症状，发挥了较强药理作用。

本发明速释药物具有祛风除湿、通络止痛、活血化瘀、软坚散结、强筋健骨的功效，对骨质增生、颈椎病、椎间盘突出、骨关节炎等骨关节退行性改变引起的疼痛、麻木、肿胀和活动功能受限等具有较好的治疗作用。

本发明与现有技术相比的优点：（1）使用安全方便，外敷使用，可进行自疗，成本低廉；（2）超强渗透，迅速吸收，贴敷时间短，每日只需贴2小时/次；（3）疗效显著，副作用小，疗程短，见效快，治愈不复发，避免口服用药对胃肠黏膜的刺激和对肝肾功能的伤害，避免其他疗法的副作用和占用过多治疗时间。

附图说明

图1是本发明水浸膏生产工艺流程图；

图2是本发明醇浸膏生产工艺流程图；

图3是本发明生产工艺流程图。

具体实施方式

下面对本发明作进一步说明。

实施例1 组方例，按重量份

（1）优选方，具有较好疗效：

独活5.00份、塞隆骨6.25份、黑沙蒿 5.75份、秦艽6.50份、防风5.50份、威灵仙4.50份、川芎4.00份、杜仲4.25份、透骨草8.00份、狗脊6.00份、千年健7.00份、制附子5.00份、延胡索6.00份、伸筋草7.00份、牛膝6.50份、砭石粉13.00份。

（2）有效方，具有使用疗效：

① 独活6.25份、塞隆骨7.15份、黑沙蒿6.00份、秦艽 6.25份、防风6.85份、威灵仙4.75份、川芎3.50份、杜仲3.75份、透骨草5.75份、狗脊5.50份、千年健5.75份、制附子4.50份、延胡索5.50份、伸筋草6.50份、牛膝 6.25份、砭石粉11.25份。

② 独活4.00份、塞隆骨5.50份、黑沙蒿5.50份、秦艽5.00份、防风5.50份、威灵仙3.50份、川芎3.00份、杜仲3.50份、透骨草5.50份、狗脊5.00份、千年健5.50份、制附子3.00份、延胡索4.50份、伸筋草5.50份、牛膝/5.50份、砭石粉10.00份。

③ 独活7.00份、塞隆骨7.50份、黑沙蒿7.50份、秦艽8.00份、防风8.00份、威灵仙5.50份、川芎6.00份、杜仲6.50份、透骨草8.00份、狗脊7.50份、千年健8.00份、制附子5.00份、延胡索6.00份、伸筋草7.00份、牛膝7.00份、砭石粉15.00份。

（3）最佳方，具有显著疗效：

独活5.50份、塞隆骨6.75份、黑沙蒿6.50份、秦艽6.75份、防风6.25份、威灵仙4.25份、川芎4.50份、杜仲5.50份、透骨草6.75份、狗脊 5.75份、千年健6.75份、制附子4.50份、延胡索5.50份、伸筋草6.50份、牛膝6.25份、砭石粉12.00份。

（4）中药渗透剂优选方：桉叶油20.00份、四氢胡椒碱3.00份、徐长卿提取物67.00份、樟脑10.00份。

（5）中药渗透剂有效方：

①桉叶油15份、四氢胡椒碱2.5份、徐长卿提取物63份、樟脑7份。

②桉叶油25份、四氢胡椒碱4.5份、徐长卿提取物70份、樟脑15份。

（6）中药渗透剂最佳方：桉叶油18.50份、四氢胡椒碱3.33份、徐长卿提取物66.67份、樟脑11.50份。

实施例2 制备方法

一种基于上述治疗骨质增生的外用速释药物的制备方法，采用如下步骤：

1、原料加工：⑴醇提原料：独活、秦艽、防风、威灵仙、塞隆骨、牛膝粉碎，加工至3mm方孔筛通过，筛余量≤3%，灌装待用，按图2工艺流程制成醇浸膏待用（现有工艺）；⑵水提原料：川芎、杜仲、透骨草、狗脊、千年健、制附子、延胡索、黑沙蒿、伸筋草粉碎，加工至5mm方孔筛通过，筛余量≤3%，灌装待用，按图1工艺流程制成水浸膏待用（现有工艺）；⑶按比例计量好的砭石粉备用；⑷中药渗透剂：按重量份，桉叶油18.50份、四氢胡椒碱3.33份、徐长卿提取物66.67份、樟脑11.50份置于搅拌罐中加5倍70%乙醇，搅拌30min充分溶解，得中药渗透剂备用；

2、混配、搅拌：如图3所示，将醇浸膏、水浸膏输入到V=4m³的反应釜中，温度达到80℃搅拌30min，再加入计量好的砭石粉、中药渗透剂，再次搅拌均匀，搅拌时间≥30min，得到混合后的流浸膏，其中中药渗透剂的重量占混合后的流浸膏的0.5-3%；

3、混合流浸膏：将步骤2获得的混合后的流浸膏在80～85℃温控条件下静置30min充分混合，然后再次搅拌30min，获得混合流浸膏；

4、乳化成膏：在混合流浸膏中加入卡波姆高分子凝胶（计量），在室温状态下搅拌30min，然后静置60min即可乳化成膏；

5、涂贴机涂贴：将乳化成膏的浸膏注入涂贴机料仓中进行全自动涂贴。

临床统计

对1130例骨质增生患者进行治疗。按随机原则分为两组，一组为本发明速释药物治疗组660例，另一组为原发明药物对照组470例。经过临床观察，两组进行对照如下：

（一）、分组情况：

（1）、本发明药物治疗组为660例。其中，男性311例，女性349例，男女比例1：1.12；年龄最小的为19岁，最大的是85岁，19-40岁的89例，41-60岁的186例，61-85岁的385例，平均年龄52岁；病程最长25年以上，最短的2个月；有外伤史者98例，无外伤史者562例；颈椎病220例，腰椎病196例，膝关节189例，足跟骨55例。

(2)原发明药物对照组470例。其中，男性145例，女性325例，男女比例2 ：3；年龄最小的25岁，最大的82岁，25-40岁的69例，41-60岁的176例，61-82的225例，平均年龄57.5岁；病程最长25年以上，最短的2个月，有外伤史者108例，无外伤史者362例；其中颈椎病152例，腰椎病178例，膝关节112例，足跟骨28例。

上述两组患者在治疗前，其年龄、性别以及病程和患病部位分级经统计学处理，P>0.05均无明显差异。

（二）、治疗方法观察

本发明药物治疗组治疗方法与原发明药物组治疗方法对照，其临床症状包括，由颈椎、腰椎、膝关节和足跟骨质增生引起的局部疼痛，麻木，肿胀，活动功能障碍等。

本发明药物治疗组治疗方法：外敷，将药物直接贴于患处，每日一次，每次贴敷0.5h-3.5h,平均贴敷时间为2h。20天为1疗程。

原发明药物对照组治疗方法：外敷，将药物直接贴于患处，每日一次，每次贴敷4h-12h，平均贴敷时间为8h。20天为1疗程。

（三）治疗结果

（1）、两组治疗方法和显效时间比较

本发明药物治疗组治疗方法：外敷，将药物直接贴于患处，每日一次，每次贴敷0.5h-3.5h,平均贴敷时间为2h。20天为1疗程，轻者0.5-1.5个疗程，重者2-4个疗程治愈。

原发明药物对照组治疗方法：外敷，将药物直接贴于患处，每日一次，每次贴敷4h-12h，平均贴敷时间为8h。20天为1疗程，轻者0.5-2个疗程，重者3-6个疗程治愈。

表1两组药物治疗贴敷时间比较

（2）、两组药物疗效比较

表2两组治疗疗效比较

两组患者治疗后疗效比较，经统计学处理，P<0.05,有显著性的差异。

表3本发明速释药物组对不同程度及部位的疗效分析

由治疗方法和表1、2、3可见，本发明药物组经过临床使用观察，对不同程度及不同部位的骨质增生患者的治疗，提高了疗效，缩短了贴敷时间。两组对照结果表明:本发明药物治疗组平均治愈率为95.2%，平均总有效率为99.7%，平均每次贴敷时间2小时；原发明对照组平均治愈率93.4%，平均总有效率99.1%，平均每次贴敷时间8小时。两组间比较，P<0.05存在着显著差异。由临床观察可见，本发明药物治疗组优于原发明对照组。本发明速释药物对颈椎、腰椎、膝关节和足跟骨骨质增生的治疗，其疗效显著。提高了吸收率，缩短了贴敷时间，减少了治疗疗程，使得患者更方便、更舒适、更安全的治疗，为临床提供了新的选择。表中所列的治愈的标准是指临床症状全部消失不复发，显效的标准是指临床症状显著好转，有效的标准是指临床症状减轻。

不良反应：在临床治疗观察期间出现接触性皮炎7例，发生率1.1%。主要临床表现为皮肤发红、发痒，亦有轻度的致敏症，其过敏反应以皮肤红斑或起点状红丘为主，停药后短期内消失。

典型病例：

（1）宁某，男，63岁，退休，住内蒙古赤峰市松山区。主诉：腰疼，久立久坐久卧都会腰疼的严重。尤其是走路，行走30m左右腰部就坚持不住，坐下或蹲下稍有缓解。病史：6年前开始腰部不适，当时由于工作繁忙，不在意，活动稍缓。第二年开始越发严重，腰部疼痛，下肢发软，行走50m就得蹲下歇息。站立、坐下、躺下腰部都疼，伴脚掌麻木。经过吃药、针灸、药浴、推拿理疗等各种方法治疗，效果都不理想。诊断：腰部不能直立，腰脊居中，弯腰右侧弯畸形，腰4/5间压痛明显，向左下肢反射，腰部左右旋转不足15度。双小腿外侧及足内侧皮肤感觉减弱，膝踝反射正常；X线片：L2—L5前缘不同程度呈唇状突；MRI显示：L3-L4、L4-L5腰椎间盘向后突出，并椎管狭窄，压迫硬膜囊及神经根，脊髓受压，各锥体不同程度骨质增生。治疗：2017年5月开始使用本发明最佳方制备的外用速释药物治疗，每日1次，贴敷1h—3h,20天1个疗程。1个疗程后疼痛症状缓解，能够行走100m，但是腿部还是软弱无力。用完3个疗程，疼痛症状消失，下肢力量恢复，脚掌麻木减轻，能够连续行走2km。用完6个疗程后，所有症状彻底消失，恢复健康。经多次随访，至今未复发。

（2）高某，女，62岁，农民，住河北省平泉市黄土梁子镇。主诉:双上肢肌肉串通，双手麻木10余年。腰部疼痛不适近18年。病史：双上肢麻疼10余年，腰疼18年多。近3个月加重，经牵引、按摩、扎针、口服中药、西药等治疗效果不佳。诊见：颈椎左右活动度极差，不足40度，颈后部有约80mm*100mm的游离体囊肿。颈C4—C7椎旁压痛，壁丛牵拉试验阳性；X线显示：颈椎生理曲度变直，C3—C4椎体前后不同程度骨质增生，颈C6—C7椎间隙变窄；腰椎X线显示：L3—L5骨质增生；CT显示:L4—L5椎间盘突出并膨出。治疗：2019年6月开始2019年6月开始使用本发明优选方制备的外用速释药物治疗，每日1次，每次贴敷2h-3h，1个疗程后，症状缓解，屈颈弯腰的动作都可以了。3个疗程后基本症状消失，能够参加劳动，本人喜悦，家人也高兴。后经多次回访，至今未复发。

（3）韩某，男，60岁，司机，住内蒙古赤峰市宁城县天义镇。

主诉：左腿膝关节疼痛，肿胀，上下楼梯困难，很难受。病史：2017年4月份，开始感觉左膝关节疼痛，并且肿胀，劳累后加重，晨僵15分钟，半蹲及上下楼梯时疼痛明显，遇到阴天左膝关节有重感。开始口服药物并且做理疗，当时感觉还可以，一个周后，就越来越严重了。后来又经过很多方法治疗，效果不佳。诊断：左膝关节肿胀，不能下蹲，屈伸活动时髌骨关节摩擦感，浮髌试验阳性；X线显示：左膝关节骨端肥大，髌骨上下缘以及胫骨关节面和边缘骨质增生，关节间隙变窄，西医诊断为左膝骨性关节炎。中医诊断证属风寒湿痹阻，骨痹。治疗：2022年3月开始使用本发明有效方制备的外用速释药物治疗，外敷本发明速释药物治疗1周后，每日1次，每次两贴，贴敷1h-5h。左膝晨僵时间短了，肿胀消失，疼痛症状减轻，能够轻松上下楼梯。用2个疗程后，症状完全消失，至今未复发。