一种芦比替定新晶型、其制备方法及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种芦比替定新晶型、其制备方法及其用途。

背景技术

近30多年来，肺癌一直占据全球各种恶性肿瘤发病率与致死率的首位。肺癌主要的病理形态分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC属于恶性度极高的神经内分泌肿瘤，占肺癌发病率10％～15％，其特征为致死性高、肿瘤倍增时间短(TDT)、低分化、早期转移、快速生长，复发后无有效的治疗方法。

由爱尔兰Jazz生物制药公司于2004年研制芦比替定(lurbinectedin，CAS：497871-47-3)是海鞘素(lurbinectedin)的衍生物，为RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，能与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。芦比替定可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。作为一种选择性的致癌基因转录抑制剂，其能够在抑制肿瘤基因转录的同时，调节肿瘤微环境导致肿瘤细胞凋亡。凭借这一独特的双重作用机制，芦比替定在众多化合物中脱颖而出。

2018年8月美国食品药品管理局(FDA)授予芦比替定静脉注射用粉针剂用于治疗疾病进展的转移性SCLC成人患者罕用药地位。2019年12月17日，爱尔兰Pharma Mar生物制药公司向美国FDA提交芦比替定注射液新药上市申请(NDA)，用于治疗先前接受含铂治疗后已进展SCLC患者的二线治疗药物，FDA于2020年6月15日批准芦比替定静脉注射用冻干粉针剂上市，商品名为

芦比替定化学名为：(1'R，6R，6aR，7R，13S，14S，16R)-8，14-二羟基-6'，9-二甲氧基-4，10，23-三甲基-19-氧-2'，3'，4'，6，7，9'，12，13，14，16-十氢-6aH-螺[7，13-亚氨基-6，16-(表硫丙氧桥亚甲基)[1，3]二氧[7，8]异喹啉[3，2-b][3]苯并吖辛因-20，1'-吡啶并[3，4-b]吲哚]-5-基乙酸酯(式(I)所示化合物)，其结构如下：

目前有多种芦比替定的晶型在专利中公开报道。

原研公司PHARMAMAR,S.A在专利WO2021/099635A1公开了芦比替定的2种不同晶型，分别定义为晶型A，晶型B。专利公开了芦比替定B晶型，其XRPD的2θ特征峰值为：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°(相对应的密度为79±6％、100±3％、63±3％、100±3％、76±3％、75±3％)，该晶型没有熔点，在172℃左右完全分解，IR特征峰为：2928、1755、1626、1485、1456、1370、1197、1150、1088、1003、959、916、587cm

江苏慧聚药业股份有限公司在专利CN115246846A公开了芦比替定的2种不同晶型，分别定义为晶型C和晶型D。其中晶型C的XPRD表征2θ特征峰值为：4.0°、7.8°、10.1°、11.9°、18.2°、25.4°(相对应的强度为14.4％、57.2％、45.9％、17.0％、46.2％、40.1％)，晶型C的IR特征峰为：2928、1755、1726、1589、1433、1373、1252、1291、1147、1086、1040、1004、957、801、587cm

博瑞制药苏州有限公司在专利CN114940682A中公开了一种芦比替定的晶型，命名为A晶型，其中XPRD表征2θ特征峰值为：5.020±0.2°、9.279±0.2°、9.701±0.2°、13.222±0.2°、19.235±0.2°(相对应的强度为52.3％、71.7％、100％、36.7％、42.5％)。

上海皓元医药股份有限公司在专利CN115304619A中公开了5种芦比替定的晶型，所述晶型I的X射线粉末衍射图中,在衍射角2θ为4.55±0.2°6.16±0.2°7.61±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°和9.89±0.2°处有特征吸收峰；所述晶型II的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.56±0.2°、9.26±0.2、9.54±0.2°9.93±0.2°、13.99±0.2°、18.46±0.2°和19.02±0.2°处有特征吸收峰；所述晶型III的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.82±0.2°、8.75±0.2°、10.13±0.2°、10.51±0.2°、13.23±0.2°和17.98±0.2°处有特征吸收峰；所述晶型IV的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为5.57±0.2°7.18±0.2°、8.70±0.2°、11.20±0.2°、11.65±0.2°和13.63±0.2°处有特征吸收峰；所述晶型V的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为6.35±0.2°8.01±0.2°、9.72±0.2°、14.23±0.2°、17.04±0.2°和20.42±0.2°处有特征吸收峰。

总之，虽然现有技术中芦比替定已开发出了多种晶型，然而由于不同晶型的安全性、稳定性和溶解性等存在差异，开发新的芦比替定晶型依然是本领域的重要课题。

发明内容

针对现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种芦比替定新晶型、其制备方法及其用途。

一种芦比替定新晶型，所述晶型的XRPD衍射图的特征衍射角2θ在4.90±0.2°、8.74±0.2°、9.07±0.2°、9.60±0.2°、10.15±0.2°、15.84±0.2°、18.00±0.2°有特征峰。

优选的，所述晶型的XRPD衍射图的特征衍射角2θ还在如下角度中的至少一个具有特征峰：5.25±0.2°、10.53±0.2°、13.25±0.2°、16.57±0.2°、19.44±0.2°。

优选的，所述晶型的XRPD衍射图的特征衍射角2θ还在5.25±0.2°、10.53±0.2°、13.25±0.2°、16.57±0.2°、19.44±0.2°有特征峰。

优选的，所述晶型以衍射角2θ角度表示的XRPD衍射图如图1所示。

优选的，所述晶型的红外吸收光谱包括如下特征峰：2929±10cm

本发明还提供上述芦比替定新晶型的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，将芦比替定加入良溶剂；

步骤2，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥，即得；

其中，所述良溶剂为酯类溶剂，所述反溶剂为烷烃试剂。

优选的，所述良溶剂为乙酸乙酯；所述反溶剂选自如下溶剂中的至少一种：正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、正辛烷。

优选的，步骤1中，加热至30～60℃溶解，优选55±5℃；步骤2中，在30～60℃搅拌条件下加入反溶剂，优选55±5℃；析晶的条件为降温至-10～30℃，优选20±5℃。

本发明还提供上述芦比替定新晶型在制备用于治疗和/或预防RNA聚合酶II相关疾病的药物中的用途。

优选的，所述RNA聚合酶II相关疾病选自：肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤或尿路上皮癌。

本发明提供一种芦比替定新晶型，命名为晶型E。晶型E稳定性好，制备方法简单、适合工业化生产，具有较好的成药前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1是芦比替定晶型E的XPRD图谱；

图2是芦比替定晶型E的IR图谱。

具体实施方式

以下实施例和实验例中，所用的试剂和原料均为市售品。

实施例1芦比替定晶型E

本实施例的芦比替定晶型E制备方法如下：

芦比替定1.0g，加入30mL的乙酸乙酯，加热至55℃搅拌，滴加入150mL正戊烷，降温至25℃，抽滤，50℃真空干燥得到晶型E，得到0.873g白色固体，收率87.3％。HPLC纯度为99.84％，最大单个杂质0.05％。

进行XPRD表征，测定仪器为PANalyltical公司的EMPYREAN型X射线衍射仪。相关测试参数如下：45KV，40mA，射线波长CuKa

晶型E的XPRD图谱如图1所示，该晶型在在4.90±0.2°、8.74±0.2°、9.07±0.2°、9.60±0.2°、10.15±0.2°、15.84±0.2°、18.00±0.2°有特征峰，相关图谱信号如下：

进行红外吸收(IR)表征，测定仪器为ThermoFisher Nicolet is 5型红外光谱仪，溴化钾压片法。IR图谱如图2所示，IR显示特征峰为：2929cm

实施例2芦比替定晶型E

芦比替定1.0g，加入30mL的乙酸乙酯，加热至55℃搅拌，滴加入150mL正庚烷，降温至25℃，抽滤，50℃真空干燥得到芦比替定的晶型E，得到0.834g白色固体，收率83.4％。

实施例3芦比替定晶型E

芦比替定1.0g，加入30mL的乙酸乙酯，加热至55℃搅拌，滴加入150mL环己烷，降温至25℃，抽滤，50℃真空干燥得到芦比替定的晶型E，得到0.778g白色固体，收率77.8％。

下面通过实验对本发明的技术方案做进一步说明。

实验例1芦比替定晶型E的稳定性

一、实验方法

分别取实施例1中的晶型E固体，于-20℃密封条件30天、40℃/75％RH放置10天。采用HPLC检测纯度，采用XPRD检测晶型是否变化。

二、实验结果

如下表所示，在40℃高温加速10天和-20℃长期30天的条件下，杂质无明显增长，纯度达到99％以上，且晶型保持不变，未出现转晶现象。

上述实验结果表明，芦比替定晶型E的稳定性良好。

通过上述实施例和实验例可以看到，本发明提供了一种新的芦比替定晶型，其稳定性好，制备方法简单、适合工业化生产，具有较好的成药前景。