一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及药用辅料合成技术领域，更具体地，涉及一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法。

背景技术

硬脂富马酸钠，其英文名称为Sodium stearyl fumarate，CAS号：[4070-80-8]，分子式：C22H39NaO4，分子量：390.54。结构式：

硬脂富马酸钠(C

现有技术中，通常采用硬脂醇和顺丁烯二酸酐为原料来制备硬质富马酸钠，但在大规模工业生产过程中，由于步骤较多、反应时间较长，使得目标产物会掺杂一些特定工艺杂质，主要有聚合杂质富马酸双十八酯。虽然现行版中国药典、美国药典、欧洲药典等多国药典收载的药用辅料硬脂富马酸钠均未明确要求检测富马酸双十八酯杂质，但是富马酸双十八酯杂质是硬脂富马酸钠产品中容易出现的杂质，在进行药用辅料硬脂富马酸钠产品申报生产时以及工业生产过程中必须控制，是生产、检验过程中杂质定性定量检测控制的必需杂质化合物，而富马酸双十八酯杂质在市面上还暂无销售、无法采购获得。因此，通过自己合成不仅能够降低成本，还能制备到市面上无法购买的杂质。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法，以解决上述问题。

一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：将十八醇和富马酰氯混合于第一溶剂中进行缩合反应；

步骤2：将缩合反应产物进行一次过滤、第一析晶、二次过滤，制得粗品；

步骤3：将步骤2所得粗品溶解于第二溶剂中进行精制，即得。

优选地，所述步骤1满足以下条件中的一个或多个：

a.所述混合包括：先将所述十八醇溶解于所述第一溶剂中，然后控温并滴加富马酰氯；

b.所述第一溶剂包括丙酮、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种；

c.所述缩合反应的温度为0～80℃，时间1～5h；

d.所述第一溶剂与所述十八醇的质量比为2～9:1。

可选的，所述缩合反应的温度可以为0、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃以及80℃之间的任意值，时间可以为1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h以及5h之间的任意值；所述第一溶剂与所述十八醇的质量比可以为2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1以及9:1之间的任意值。

进一步优选地，所述步骤1还满足以下条件中的一个或多个：

e.所述控温的目标温度为0～80℃；

f.所述滴加的时间为0.5～2.5h；

g.所述缩合反应的温度为10～50℃，时间2.5～4h；

h.所述第一溶剂与所述十八醇的质量比为3.5～7:1。

可选的，所述控温的目标温度可以为0、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃以及80℃之间的任意值；

所述滴加的时间可以为0.5h、1h、1.5h、2h以及2.5h之间的任意值；

优选地，所述第一析晶的温度为0～30℃，时间为0.5～2h；

进一步优选地，所述第一析晶的温度为5～20℃，时间为1～1.5h。

可选的，所述第一析晶的温度可以为0、10℃、15℃、20℃、25℃以及30℃之间的任意值，时间可以为0.5、1h、1.5h以及2h之间的任意值。

优选地，所述步骤3满足以下条件中的一个或多个：

i.所述溶解的温度为40～70℃；

j.所述第二溶剂为中等极性的有机溶剂；

k.所述第二溶剂与所述粗品的质量比为2～10:1；

l.所述精制的步骤包括：将所述粗品置于第二溶剂中，升温溶解，降温后依次经过第二析晶、滤过、洗涤和干燥处理。

可选的，所述溶解的温度为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃以及70℃之间的任意值；

可选的，所述第二溶剂与所述粗品的质量比可以为2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1以及10:1之间的任意值；

进一步优选地，所述制备方法还满足以下条件中的一个或多个：

m.所述控温的目标温度为10～50℃；

n.所述滴加的时间为1～2h；

o.所述第一溶剂为二氯甲烷和/或甲苯；

p.所述溶解的温度为50～60℃；

q.所述第二溶剂包括丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；

更进一步优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯和/或甲苯；

r.所述第二溶剂与所述粗品的质量比为3～8:1；

s.所述第二析晶的温度为10～30℃，时间为0.5～3h；

更进一步优选地，所述第二析晶的温度为15～25℃，时间为1～2h；

t.所述干燥为真空干燥，温度为40～55℃，时间为6～10h。

可选的，所述第二析晶的温度可以为10、15℃、20℃、25℃以及30℃之间的任意值，时间可以为0.5、1h、1.5h、2h、2.5h以及3h之间的任意值；

可选的，所述干燥的温度可以为40℃、45℃、50℃以及55℃之间的任意值，时间可以为6h、7h、8h、9h以及10h之间的任意值。

优选地，所述混合还包括：先将所述十八醇溶解于所述第一溶剂中，随后加入缚酸剂，然后控温并滴加富马酰氯。

进一步优选地，所述十八醇、富马酰氯和缚酸剂的摩尔比为2.0:0.8～1.5:1.6～3.0；

更进一步优选地，所述十八醇、富马酰氯和缚酸剂的摩尔比为2.0:1.0～1.3:2.0～2.5。

优选地，所述缚酸剂包括吡啶、三乙胺、DIPEA、DMAP、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵中的一种或多种；

进一步优选地，所述缚酸剂为三乙胺和/或碳酸钠。

本发明还提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，其结构式为

本发明制备方法发生的反应如下：

通过在缚酸剂为十八醇和富马酰氯的缩合反应提供碱性条件，采用一步法在相对更温和的条件下促使反应顺利进行，制备得到纯度更高、收率更高的目标产物。

本发明通过新方法合成硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，可直接用于生产、检验过程中杂质定性定量检测控制，非常有利于硬脂富马酸钠杂质控制，也有利于硬脂富马酸钠工艺优化并降低杂质含量，提高硬脂富马酸钠的药用安全性。

根据本发明公开的技术内容，具有如下有益效果：

本发明通过一步法合成药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，反应条件温和，产物能使用普通的重结晶方法纯化，而无需进行层析纯化，所得产物纯度不低于99％，产率高，普遍产率达90％左右，且操作简便，原料廉价易得，适合推广使用。

通过以下参照附图对本发明的示例性实施例的详细描述，本发明的其它特征及其优点将会变得清楚。

附图说明

被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本发明的实施例，并且连同其说明一起用于解释本发明的原理。

图1为实施例1所制得产物的GC图谱；

图2为实施例1所制得产物的H-NMR图谱；

图3为实施例1所制得产物的IR图谱。

具体实施方式

现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。

以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。

对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为说明书的一部分。

在这里示出和讨论的所有例子中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它例子可以具有不同的值。

应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。

需要说明的是，本发明中的“十八醇”，其英文名为：Stearyl Alcohol，化学名为：1-十八碳醇，化学文摘(CAS)号为：112-92-5，其它名称为：硬脂醇，分子式为：C

本发明中的“富马酰氯”，其英文名为：Fumaryl chloride，化学名为：反丁烯二酰氯，化学文摘(CAS)号为：627-63-4，其它名称为：反丁烯二酸二氯化物，分子式为：C

本发明以下所有原料、试剂均来源于市售。

下面提供实施例对本申请提供的技术方案进行说明。

实施例1

本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：

S1：在反应瓶中，加入20g十八醇，二氯甲烷70ml，三乙胺8.2g，开启搅拌至十八醇完全溶解；

S2：将S1所得溶液控温20℃，并滴加含富马酰氯5.7g的二氯甲烷溶液32g，滴加时间1h；

S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应3h，反应完毕，过滤，滤液降温至10℃，保温搅拌1.5h，过滤，得富马酸双十八酯粗品约21.9g；

S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯80ml，开启搅拌，升温至55℃溶解，然后降温析晶，降至20℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，40℃减压干燥8h。

制得产物富马酸双十八酯19.8g，计算收率为86.5％，GC纯度99.28％。

本实施例所制得的产物的GC图谱如图1所示，其H-NMR图谱如图2所示，IR图谱如图3所示。

由图1-3可知，本发明成功制备药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，且纯度高，其结构经GC图、H-NMR和IR确证。

实施例2

本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：

S1：在反应瓶中，加入20g十八醇，甲苯100ml，三乙胺8.3g，开启搅拌至十八醇完全溶解；

S2：将S1所得溶液控温40℃，并滴加含富马酰氯6g的甲苯溶液23g，滴加时间1h；

S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应2.5h，反应完毕，过滤，滤液降温至15℃，保温搅拌1h，过滤，得富马酸双十八酯粗品约22.8g；

S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯130ml，开启搅拌，升温至60℃溶解，然后降温析晶，降至25℃，保温搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，45℃减压干燥8h。

制得产物富马酸双十八酯20.8g，计算收率为90.6％，GC纯度99.17％。

实施例3

本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：

S1：在反应瓶中，加入50g十八醇，二氯甲烷200ml，三乙胺21.5g，开启搅拌至十八醇完全溶解；

S2：将S1所得溶液控温20℃，并滴加富马酰氯15.5g，滴加时间1h；

S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应3h，反应完毕，过滤，滤液降温至5℃，保温搅拌1.5h，过滤，得富马酸双十八酯粗品约55.3g；

S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯200ml，开启搅拌，升温至50℃溶解，然后降温析晶，降至20℃，保温搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，40℃减压干燥8h。

制得产物富马酸双十八酯52.5g，计算收率为91.5％，GC纯度99.21％。

实施例4

本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：

S1：在反应瓶中，加入40g十八醇，甲苯100ml，三乙胺16.4g，开启搅拌至十八醇完全溶解；

S2：将S1所得溶液控温45℃，并滴加富马酰氯11.3g，滴加时间1h；

S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应2.5h，反应完毕，过滤，滤液降温至18℃，保温搅拌1h，过滤，得富马酸双十八酯粗品约45.2g；

S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯220ml，开启搅拌，升温至55℃溶解，然后降温析晶，降至22℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，40℃减压干燥8h。

制得产物富马酸双十八酯42.3g，计算收率为92.1％，GC纯度99.10％。

实施例5

本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：

S1：在反应瓶中，加入20g十八醇，二氯甲烷120ml，碳酸钠4.7g，开启搅拌至十八醇完全溶解；

S2：将S1所得溶液控温20℃，并滴加含富马酰氯5.7g的二氯甲烷溶液32g，滴加时间1h；

S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应3h，反应完毕，过滤，滤液用饮用水洗涤2次，每次40ml，静置分层，得有机相，有机相于45℃减压浓缩干，得富马酸双十八酯粗品约22.7g；

S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯100ml，开启搅拌，升温至60℃溶解，然后降温析晶，降至20℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，40℃减压干燥8h。

制得产物富马酸双十八酯20.3g，计算收率为88.5％，GC纯度99.12％。

实施例6

与实施例1的区别之处在于：将S4步骤中所使用的乙酸乙酯80ml替换为甲苯100ml。

制得产物富马酸双十八酯20.3g，计算收率为88.4％，GC纯度99.08％。

实施例7

与实施例2的区别之处在于：将S4步骤中所使用的乙酸乙酯替换为甲苯。

制得产物富马酸双十八酯21.0g，计算收率为91.5％，GC纯度99.05％。

实施例8

与实施例5的区别之处在于：将S4步骤中所使用的乙酸乙酯替换为甲苯。

制得产物富马酸双十八酯20.9g，计算收率为91％，GC纯度99.01％。

通过本发明实施例可知，根据本发明提供的制备方法制得的药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，该反应稳定、重现性好，在本发明优选地参数范围内，产物收率高，纯度高，具备优良的工业化推广应用的潜力。

对比例1

本对比例与实施例1的区别在于S1步骤中，三乙胺用量减少至3.7g，说明减少三乙胺用量对反应的影响。

最后制得产物富马酸双十八酯18.8g，计算收率为81.9％，GC纯度97.68％。

通过对比实验，由实验结果可知：减少三乙胺用量，产品收率及纯度均降低。

对比例2

本对比例与实施例1的区别在于S2步骤中，富马酰氯用量减少至2.8g，说明减少富马酰氯用量对反应的影响。

最后制得产物富马酸双十八酯10.3g，计算收率为44.9％，GC纯度98.38％。

通过对比实验，由实验结果可知：减少富马酰氯用量，产品收率显著降低，同时纯度也降低。

对比例3

本对比例与实施例2的区别在于S2步骤中，将S1所得溶液控温至100℃，说明改变反应温度对反应的影响。

最后制得产物富马酸双十八酯16.2g，计算收率为78.5％，GC纯度97.58％。

通过对比实验，由实验结果可知：升高反应温度，产品收率及纯度均降低。

对比例4

本对比例与实施例1的区别在于S1步骤中，将缚酸剂三乙胺用量8.2g替换为等摩尔量的氢氧化钠3.3g，说明改变缚酸剂种类对反应的影响。

最后制得产物富马酸双十八酯17.9g，计算收率为77.98％，GC纯度97.08％。

通过对比实验，由实验结果可知：改变缚酸剂种类，产品收率及纯度均降低。

虽然已经通过例子对本发明的一些特定实施例进行了详细说明，但是本领域的技术人员应该理解，以上例子仅是为了进行说明，而不是为了限制本发明的范围。本领域的技术人员应该理解，可在不脱离本发明的范围和精神的情况下，对以上实施例进行修改。本发明的范围由所附权利要求来限定。