一种卡瓦内酯类化合物的全合成方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种卡瓦内酯类化合物的全合成方法。

背景技术

卡瓦内酯作为一种从卡瓦根提取的天然产物，具有强大的生物活性并且数量众多，其具有重要的生物学特性，它可以促进人体放松，同时不会影响认知能力并引发成瘾行为。它还具有减缓更年期症状、保护神经、抗细菌、抗真菌、抗癫痫、解痉挛、镇痛、局部麻醉、利尿和催眠等一系列的药用特性。除了已经发现的天然存在的卡瓦内酯，具有相似结构的卡瓦内酯衍生物的人工合成也引起了广泛的研究兴趣。

现代使用卡瓦根作为天然药物，与包括苯二氮卓类药物在内的多种处方药相比，在治疗焦虑症中显示出更有利的结果，卡瓦提取物与治疗焦虑症的标准疗法一样有效，具有更小的毒性和最小的身体和心理依赖性。氧化应激参与神经退行性疾病，如帕金森氏症和阿尔茨海默病的发病机制，分离出来的天然卡瓦内酯能够激活抗氧化反应元件途径，从而增强相抗氧化酶如血红素加氧酶-1(HO-1)的表达，以达到治疗的目的。

目前，卡瓦内酯及其衍生物的全合成并未见报道，现主要依靠对卡瓦根以及其他的胡椒科植物根部进行溶剂抽提，来获得卡瓦内酯及其衍生物，其产量受种植影响较大，不同的溶剂的提取效率也不同，具有成本高，不易得、杂质多、环境污染大的缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种卡瓦内酯类化合物的全合成方法，该方法反应时间短、反应效率高、反应条件易于控制，产物纯度高、原料简单易得，分离简便。

本发明通过以下技术方案实现：

一种卡瓦内酯类化合物的全合成方法，包括：

步骤(1)，以乙酰乙酸甲酯为原料，以吡啶为溶剂，在氢氧化钠和无水碳酸钾催化作用下，搅拌，升温反应，反应完成后，反应液冷却至室温，调节pH调至中性，静置，析出沉淀，固液分离，得脱氢乙酸；

步骤(2)，将脱氢乙酸，加入硫酸，搅拌，升温反应，所得反应液倒入冰中，析出沉淀，固液分离，得4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮；

步骤(3)，将4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮、硫酸二甲酯、丙酮、无水碳酸钾混合，搅拌，升温反应，反应液经减压蒸馏，得4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮；

步骤(4)，将4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮、芳醛、氢氧化钠和无水碳酸钾混合，反应，得到卡瓦内酯类化合物；

其中，芳醛结构式为Ar-CHO，Ar为

优选的，步骤(1)中，乙酰乙酸甲酯、氢氧化钠和无水碳酸钾的摩尔比为1.0:(0.5～2.5)：(0.25～1.0)。

优选的，步骤(1)中，反应温度为60℃～85℃，反应时间为1.5h～3.5h。

优选的，步骤(2)中，脱氢乙酸和硫酸的摩尔比为1.0:(5.0～30.0)。

优选的，步骤(2)中，反应温度为110℃～135℃，反应时间为1.5h～2.0h。

优选的，步骤(3)中，4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮、硫酸二甲酯和无水碳酸钾的摩尔比为1.0:(1.0～1.5)：(0.5～1.2)。

优选的，步骤(3)中，反应温度为15℃～35℃，反应时间为1.0h～3.0h。

优选的，步骤(4)中，4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮、芳醛、氢氧化钠和无水碳酸钾的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)：(0.5～1.0)：(0.25～1.0)。

优选的，步骤(4)中，使用固相研磨的方法进行反应，反应时间为0.5h～2.0h。

优选的，步骤(1)至步骤(4)中，采用TLC监测反应进程。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

本发明以乙酰乙酸甲酯为起始原料，在碱性条件下经过亲核加成脱氢生成脱氢乙酸，然后以该脱氢乙酸脱乙酰基后生成4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮，再经羟甲基化反应生成4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮，最后与芳醛反应合成卡瓦内酯类化合物。本发明提供的一种卡瓦内酯类化合物的全合成方法，是目前世界上首次关于卡瓦内酯类化合物的化学合成方法的报道。该方法具有反应时间短、反应效率高、反应条件易于控制，产物纯度高、原料简单易得，分离简便的优点。

附图说明

图1为脱氢乙酸(第一中间体化合物)的FT-IR谱图；

图2为4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第二中间体化合物)的FT-IR谱图；

图3为4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第三中间体化合物)的FT-IR谱图；

图4为卡瓦内酯的FT-IR谱图；

图5为4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第二中间体化合物)的

图6为4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第三中间体化合物)的

图7为4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第二中间体化合物)的

图8为4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第三中间体化合物)的

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行描述，这些描述只是进一步解释本发明的特征和优点，并非用于限制本发明的权利要求。

本发明所述卡瓦内酯类化合物的结构式如(1)所示：

其中，Ar为

本发明提供的一种卡瓦内酯类化合物的全合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)，以乙酰乙酸甲酯为原料，以吡啶为溶剂，在氢氧化钠、无水碳酸钾催化作用下，搅拌，升温反应，反应完成后，反应液冷却至室温，调节pH调至中性，静置，析出淡黄色沉淀，抽滤、水洗、干燥，得脱氢乙酸(第一中间体化合物)；

步骤(2)，将所述步骤(1)生成的第一中间体化合物，加入浓H

步骤(3)，将所述步骤(2)生成的第二中间体化合物、硫酸二甲酯、丙酮、无水碳酸钾混合，搅拌，升温反应，反应液经减压蒸馏，除去溶剂，得白色4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第三中间体化合物)固体；

步骤(4)，将所述步骤(3)生成的第三中间体化合物、芳醛、氢氧化钠和无水碳酸钾进行固相研磨反应，至反应完全；粗产物水洗，抽滤，干燥，得到卡瓦内酯类化合物；

本发明卡瓦内酯类化合物的全合成方法中，步骤(1)中，各物质的摩尔比为乙酰乙酸甲酯：氢氧化钠：无水碳酸钾＝1.0:(0.5～1.0)：(0.25～1.0)；反应温度为60℃～85℃，反应时间为1.5h～3.5h。

本发明卡瓦内酯类化合物的全合成方法中，步骤(2)中，各物质的摩尔比为第一中间体化合物：硫酸＝1.0:(5.0～30.0)；反应温度为110℃～135℃，反应时间为1.5h～2.0h。

本发明卡瓦内酯类化合物的全合成方法中，步骤(3)中，各物质的摩尔比为第二中间体化合物：硫酸二甲酯：无水碳酸钾＝1.0:(1.0～1.5)：(0.5～1.2)；反应温度为15℃～35℃，反应时间为1.0h～3.0h。

本发明卡瓦内酯类化合物的全合成方法中，步骤(4)中，各物质的摩尔比为第三中间体化合物：芳醛：氢氧化钠：无水碳酸钾＝1.0:(1.0～1.5)：(0.5～1.0)：(0.25～1.0)；反应时间为0.5h～2.0h。

上述任一步骤中，均可使用TLC监测反应的进程，当检测结果未出现原料点时，反应完成，所使用的TLC展开剂优选为体积比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1的混合展开剂。

实施例1

于干燥的三口烧瓶中，加入0.1mol乙酰乙酸甲酯，以吡啶为溶剂，在0.05mol氢氧化钠、0.05mol无水碳酸钾催化作用下，搅拌，升温至60℃反应。TLC监测反应进程，至反应完全，反应时间2h；反应液冷却至室温，调节pH调至中性，静置，析出淡黄色沉淀，抽滤、水洗、干燥得脱氢乙酸(第一中间体化合物)，其FT-IR谱图如图1所示。产率为89.5％，m.p.:111.3～111.6℃。

实施例2

于干燥的三口烧瓶中，加入0.1mol乙酰乙酸甲酯，以吡啶为溶剂，在0.1mol氢氧化钠、0.025mol无水碳酸钾催化作用下，搅拌，升温至80℃反应。TLC监测反应进程，至反应完全，反应时间3h；反应液冷却至室温，调节pH调至中性，静置，析出淡黄色沉淀，抽滤、水洗、干燥得脱氢乙酸(第一中间体化合物)。产率为82.3％，m.p.:110.7～111.4℃。

实施例3

于干燥的三口烧瓶中，加入实施例1制备的0.1mol第一中间体化合物，加入5ml浓H

实施例4

于干燥的三口烧瓶中，加入实施例1制备的0.1mol第一中间体化合物，加入10ml浓H

实施例5

于干燥的三口烧瓶中，加入实施例3制备的0.1mol第二中间体化合物、0.1mol硫酸二甲酯、0.1mol无水碳酸钾加入反应瓶中，搅拌，20℃反应。TLC监测反应进程，至反应完全，反应时间为1.0h；反应液经减压蒸馏，除去溶剂，得白色4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第三中间体化合物)固体，其FT-IR谱图如图3所示，

实施例6

于干燥的三口烧瓶中，加入实施例3制备的0.1mol第二中间体化合物、0.15mol硫酸二甲酯、0.05mol无水碳酸钾加入反应瓶中，搅拌，30℃反应。TLC监测反应进程，至反应完全，反应时间为3.0h；反应液经减压蒸馏，除去溶剂，得白色4-甲氧基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(第三中间体化合物)固体。产率为86.9％，m.p.:81.2～81.6℃。

实施例7

将实施例5制备的0.1mol第三中间体化合物、0.1mol苯甲醛、0.05mol氢氧化钠、0.05mol无水碳酸钾加入干燥的研钵中固相研磨。TLC监测反应进程，至反应完全，反应时间为1.0h；粗产物水洗，抽滤，干燥，得到卡瓦内酯，其FT-IR谱图如图4所示。产率为94.6％，m.p.:234.1～234.7℃。

实施例8

将0.1mol第三中间体化合物、0.15mol邻氨基苯甲醛、0.1mol氢氧化钠、0.05mol无水碳酸钾加入干燥的研钵中固相研磨。TLC监测反应进程，至反应完全，反应时间为2.0h；粗产物水洗，抽滤，干燥，得到卡瓦内酯。产率为97.7％，m.p.:234.6～234.9℃。