一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用。

背景技术

托拉塞米（1-[4-（3-甲基苯胺基）吡啶-3-基]磺酰基-3-异丙基脲）是一种新的长效吡啶磺酰脲类利尿药，其不良反应少、使用安全性高，在临床上广泛用于治疗高血压、心力衰竭、肾脏疾病及各种水肿性疾病，是一类值得推广的利尿药。

目前，有关改善托拉塞米水溶性的相关文献和专利的报道比较少，在已经报道的专利中，专利CN100421662C公开了一种托拉塞米分散片，崩解速度快，溶出度高，但托拉塞米稳定性不佳。专利CN101632665A公开了一种托拉塞米口服药物组合物，选用明胶、甘露醇、阿斯帕坦为矫味剂，减小了药物口服刺激性，但没有改善药物的溶解性。专利CN101007003A公开了一种托拉塞米注射液，注射剂稳定性有很大的提高，但药物不能平稳发挥，易造成突释、血药浓度波动大、代谢过快现象，需提高用药剂量维持药效，带来较大副作用。专利CN2102078300B公开了一种托拉塞米脂质体固体制剂，采用脂质体作为药物的载体控制药物的释放，提高了药物靶向性，但脂质体的稳定性、包封率、体内起效时间及毒副作用与脂质体组成和制法存在极大关系，制备良好品质的托拉塞米脂质体过程复杂。研究发现，上述托拉塞米药物制剂的稳定性及溶出较差。

发明内容

本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用。

本发明的技术解决方案如下：

一种托拉塞米共晶盐的制备方法，将原料药托拉塞米和水溶性小分子药用辅料分别加入甲醇溶解至澄清，然后将溶解后的物质混合，使其挥发析出晶体，收集晶体，制得；

所述水溶性小分子药物辅料为马来酸或邻苯二甲酸；

所述托拉塞米与水溶性小分子药用辅料的添加摩尔比为1:1-3。

优选地，所述托拉塞米与水溶性小分子药用辅料的添加摩尔比为1:2。

本发明还公开了一种托拉塞米共晶盐，采用上述的制备方法制得。

进一步地，所述共晶盐为托拉塞米-马来酸盐，其中共晶盐的基本单元由一分子托拉塞米和一分子马来酸构成，托拉塞米分子与马来酸分子之间通过氢键连接；

共晶盐的空间群为

进一步地，所述共晶盐为托拉塞米-邻苯二甲酸盐，其中共晶盐的基本单元由一分子托拉塞米和一分子邻苯二甲酸构成，托拉塞米分子与邻苯二甲酸分子之间通过氢键连接；

共晶盐的空间群为

本发明还公开了一种托拉塞米共晶盐在制备利尿剂上的应用。更具体地，所述利尿剂包括上述的托拉塞米共晶盐和其它药学上接受的组分，所述组分可以是能够与托拉塞米共晶盐联合使用的活性成分、赋形剂以及填充剂等。

本发明的有益效果是：本发明通过药物共结晶方法，将托拉塞米和两种小分子酸类辅药（马来酸、邻苯二甲酸）制备形成结晶盐，成盐后，托拉塞米的平衡溶解度、粉末溶出度、特性溶出速率都有较大的提高，并且其吸湿稳定性较好，不会发生晶型转变，所使用的药用辅料为小分子酸类，安全可靠，并且制备方法简单，工艺较少。

附图说明

图1为托拉塞米和托拉塞米-邻苯二甲酸盐的粉末X射线衍射图谱；

图2为托拉塞米和托拉塞米-马来酸盐的粉末X射线衍射图谱；

图3为托拉塞米的红外光谱；

图4为托拉塞米-马来酸盐的红外光谱；

图5为托拉塞米-邻苯二甲酸盐的红外光谱；

图6为托拉塞米-邻苯二甲酸盐、托拉塞米-马来酸盐以及托拉塞米的核磁共振氢谱；

图7为托拉塞米的热重和差示扫描量热分析结果；

图8为托拉塞米-马来酸盐的热重和差示扫描量热分析结果；

图9为托拉塞米-邻苯二甲酸盐的热重和差示扫描量热分析结果；

图10为托拉塞米和两种结晶盐的溶解度测试结果；

图11为托拉塞米和两种结晶盐的粉末溶出度测试结果；

图12为托拉塞米和两种结晶盐的特性溶出速率测试结果；

图13为托拉塞米和两种结晶盐在95%相对湿度环境下的吸湿增重结果。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

托拉塞米：

马来酸：

邻苯二甲酸：

实施例1

将托拉塞米和马来酸（摩尔比：1：2）、邻苯二甲酸（摩尔比：1：2）分别溶于适量甲醇中，超声使其完全溶解，然后分别混合，用密封薄膜密封后扎孔，置于通风橱中，在室温下缓慢挥发，待其析出不规则的透明晶体。

通过单晶X射线衍射、粉末X射线衍射、傅里叶变换红外光谱、核磁共振氢谱、热重、差示扫描量热手段对其进行表征，结果如下：

（1）单晶X射线衍射：挑取一颗透光，大小合适的晶体，使用单晶衍射仪在室温下以Cu-Kα (λ=1.54184)射线为入射光源对样品进行测试。

单晶测试结果得知，托拉塞米-马来酸盐的空间群为

（2）粉末X射线衍射：将待测样品烘干后研磨过200目筛，将样品平铺在磨砂玻璃板的凹槽中。以 Cu-Kα 射线为其 X 射线光源，特征波长为 1.5406 Å，电压为 30kV，电流为20mA，角度增量为0.02°，采样时间为 2s，衍射角扫描范围为5-50°。

测试结果见图1和图2：托拉塞米的特征衍射峰位于5.78°、12.8°、13.18°、17.38°、17.72°、18.6°、20.74°、22.32°、23.28°、24.54°、25.76°、26.98°、27.82°、28.36°。托拉塞米-马来酸盐的特征衍射峰位于7.5°、8.28°、9.5°、11.26°、14.26°、16.66°、19.06°、20.16°、21.12°、22.54°、23.46°、26°。托拉塞米-邻苯二甲酸盐的特征衍射峰位于5.48°、9.34°、11.18°、12.8°、13.7°、15.08°、18.46°、20.74°、21.66°、23.02°、24.48°。与托拉塞米相比，两种结晶盐的出峰位置存在一定的区别，并且出现了新的特征峰，说明两种结晶盐是区别于原料药的物质，其物理化学性质也会存在一定的差别，且与计算机模拟图谱几乎一模一样，说明本发明制得的两种结晶盐没有误差。

（3）傅里叶变换红外光谱：将待测样品和干燥的KBr混合研磨后压片，采用红外光谱仪进行扫描，波数范围是 4000-400 cm

测试结果见图3-图5，托拉塞米在3349和3280 cm

（4）核磁共振氢谱：

测试结果见图6，托拉塞米-马来酸盐和托拉塞米-邻苯二甲酸盐的核磁共振氢谱显示了与异构体有关的信号，其中，在TRS-MA（托拉塞米-马来酸盐）和TRS-PA（托拉塞米-邻苯二甲酸盐）的谱图中，在托拉塞米-马来酸盐图谱中于6.19ppm处显示了马来酸分子上C-H的有关信号，在托拉塞米-邻苯二甲酸盐于7.69ppm和7.59ppm处显示了邻苯二甲酸分子上C-H的有关信号，而这些信号在托拉塞米谱图中未观察到，说明两种酸性小分子异构体分别与托拉塞米相连，形成了另一种区别于原料药的物质。

（5）热重和差示扫描量热分析：称取烘干后的待测样品5-10 mg置于铝坩埚中，以10℃/min作为升温速率，温度范围 30-210℃。

热重和差示扫描量热结果见图7-图9，托拉塞米的熔点是162.51℃，托拉塞米-马来酸盐的熔点是114.3℃，托拉塞米-邻苯二甲酸盐的熔点是147.9℃，两种结晶盐的熔点均小于原料药，并且，在样品发生熔化之前，均未出现其它杂峰和失重的情况，说明样品纯度较高，不含有结晶水。

（6）将表征后的结晶盐，测定其平衡溶解度、粉末溶解度和特性溶出速率，并与原料药的结果进行比较。

平衡溶解度：室温下，在磷酸盐缓冲液（pH = 6.8）和水（pH=7.0）中采用摇瓶法测定托拉塞米、托拉塞米-马来酸盐和托拉塞米-邻苯二甲酸盐的平衡溶解度。首先制备一式三份的化合物饱和溶液，然后将过量样品分别倒入5 mL两种溶解介质中，持续振荡搅拌24小时，再静置24小时以达到平衡。用0.22 µm的微孔滤膜过滤后稀释到合适的倍数，之后测定其浓度。测试结果见表1和图10。

表1 托拉塞米及两种结晶盐在磷酸盐缓冲液和纯水中的平衡溶解度

粉末溶出度：对托拉塞米和托拉塞米-马来酸盐、托拉塞米-邻苯二甲酸盐两种共晶盐的动态溶解度进行测定。分别将均匀颗粒的过量样品加入到含有5ml pH=6.8的磷酸盐缓冲液和pH=7.0的纯水样品瓶中，在37℃的恒温振荡器中摇动，摇动频率为200 r/min。在5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、240min、24h和48h取约1ml上清液，用等量的新鲜缓冲液替换。经过适当的稀释和过滤后测定每一个样品的浓度，每组平行三次。测试结果见表2和图11，其中，图11中的（a）为 托拉塞米和两种结晶盐在pH=6.8的溶解介质中0-2880min的粉末溶出度，（b）为 托拉塞米和两种结晶盐在pH=6.8的溶解介质中0-300min的粉末溶出度；

图11中的（c）为托拉塞米和两种结晶盐在pH=7.0的溶解介质中0-2880min的粉末溶出度，（d）为托拉塞米和两种结晶盐在pH=7.0的溶解介质中0-300min的粉末溶出度。

表2 托拉塞米及两种结晶盐在磷酸盐缓冲液和纯水中的最大粉末溶出度

特性溶出速率：采用浆法测定其特性溶出速率。使用压片机将 200 mg药物粉末压制成圆形药片，并用固体石蜡包裹住一面及其侧面，只留出一面与溶出介质接触。将药片浸入 750 ml两种溶解介质（pH=6.8 和 pH=7.0）中，温度为 37 ± 0.5℃，转速为 100 r/min。每隔一定时间（1、3、5、10、15、20、30、45、60、80、100、120、150、180 min）抽取/加入 5ml溶液并立即通过 0.22 µm 微孔滤膜过滤，每组实验均制备三个平行样品，以准确计算溶出量。测试结果见表3和图12，其中，图12中的（a）、（b）分别为托拉塞米和两种结晶盐在pH=6.8、pH=7.0的溶解介质中的特性溶出速率。图中，IDR（intrinsic dissolution rate）：特性溶出速率。

表3 托拉塞米及两种结晶盐在磷酸盐缓冲液和纯水中的特性溶出速率

从表1-表3以及图10-图12可知，两种托拉塞米结晶盐的平衡溶解度、粉末溶出度和特性溶出速率均较高，这对托拉塞米其它固体制剂的开发提供了参考。平衡溶解度的测试结果显示，不论是在磷酸盐缓冲液还是在纯水中，两种结晶盐的溶解度均较好，托拉塞米在水和磷酸盐缓冲液中溶解度分别为0.217、0.216 mg·ml

吸湿性试验：在95%相对湿度环境下进行15d的吸湿性试验，试验结果见图13，从图中可知，托拉塞米和托拉塞米-邻苯二甲酸盐略有引湿性，托拉塞米-马来酸盐有引湿性，但三者的吸湿增重均＜3%。

综上可知，本发明得到托拉塞米-马来酸盐、托拉塞米-邻苯二甲酸盐，两者均通过氢键相连。对托拉塞米原料药和两种结晶盐的平衡溶解度、粉末溶出度、特性溶出速率和95%相对湿度环境下的吸湿性进行测定后发现，两种结晶盐的平衡溶解度、粉末溶出度和特性溶出速率比托拉塞米高，表明结晶盐的形成提高了托拉塞米的水溶性；吸湿性结果表明，托拉塞米和托拉塞米-邻苯二甲酸盐略有引湿性，托拉塞米-马来酸盐有引湿性，但三者的吸湿增重均＜3%。本发明的托拉塞米-马来酸盐、托拉塞米-邻苯二甲酸盐，可以实现提高溶解性的同时，又具有较好的稳定性，并且其制备方法简单，有望实现工业化生产。

以上所述实施例仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，还可以做出其他各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。