一种用连续流制备硫辛酸中间体的方法

技术领域

本发明涉及硫辛酸合成技术领域，更具体地，涉及连续流制备2-(2-乙氧乙基)环己酮或2-(2-乙酰氧乙基)环己酮的方法。

背景技术

硫辛酸（Lipoic acid），又称α-硫辛酸，化学名为1,2-二硫戊环-3-戊酸，是1951年分离出来的一种开然产物。硫辛酸是存在于线粒体的辅酶，属于B族维生素中的一类化合物，广泛分布于动植物等生物组织中。硫辛酸具有很强的抗氧化性能，被誉为“万能抗氧剂”，能消除加速老化与致病的自由基；可改善糖尿病患者的胰岛素功能与心率变异数；治疗丙型肝炎、保护肾脏、胰脏、预防白内障等等，因而受到研究学者的广泛关注。

目前制备硫辛酸的方法有很多种。浙江化工, 2010, 41(5), 10-11, 14.报道了以己二酸单乙酯为原料的合成方法。专利CN112479878A以8-羟基辛醛为原料，先将转化成6,8-二氯辛酸乙酯，再合成硫辛酸等等。

其中一种制备硫辛酸的方法是以环己酮(II)为原料，通过与乙烯基乙醚或醋酸乙烯酯(III)发生自由基反应得到2-(2-乙氧乙基)环己酮中间体(I)-1或2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(I)-2，再通过Baeyer-Villiger氧化、断裂醚键、氯代、硫环合等步骤，得到硫辛酸。如专利CN107673972A、CN106365973B是环己酮(II)与乙烯基乙醚反应生成中间体(I)-1，CN110963916B是环己酮(II)与醋酸乙烯酯反应生成中间体(I)-2。

环己酮与乙烯基乙醚或醋酸乙烯酯为自由基加成反应，一般通过引发剂发生自由基加成反应，反应结束后经蒸馏得到2-(2-乙氧基乙基)环己酮。由于环己酮活性较低，现有的釜式生产工艺中环己酮大大过量，引发不好控制，导致了成本过高，粗品纯度低等问题。

专利CN116283573A、CN116283570A在通过自由基反应得到中间体2-(2-乙氧乙基)环己酮中间体(I)-1后，直接通过氯化氢裂解得到氯代的环己酮中间体，再经过Baeyer-Villiger氧化等步骤得到6,8-二氯辛酸乙酯，从而合成硫辛酸。步骤更加简洁实用。

专利CN106365973B中设计了管式反应器来解决这些问题，但是需要采用双氧水和臭氧做引发剂，3路物料同时进入反应器，而且由于双氧水与乙烯基乙醚不互溶，也给操作带来了一定的麻烦，另外水的引入也增加了后处理的困难。

发明内容

为了避免传统釜式反应生产2-(2-乙氧乙基)环己酮中间体(I)-1或2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(I)-2的缺点，以及双氧水和臭氧引发剂的不便，本发明提出一种连续流制备硫辛酸中间体式(I)的方法。该方法包括将乙烯基乙醚或醋酸乙烯酯(III)、环己酮和引发剂的混合液作为物料1，将环己酮(II)和引发剂的混合液作为物料2；在合适的温度和压力下，将物料1通往连续流反应器中；为了提高反应收率，物料2可以分一次或多次通入反应器中，连续合成2-(2-乙氧乙基)环己酮或2-(2-乙酰氧乙基)环己酮。

一种用连续流制备化合物式(I)的方法。该方法包括将该方法包括将式(III)、环己酮(II)和引发剂的混合液作为物料1，将环己酮(II)和引发剂的混合液作为物料2；通过以下步骤，连续合成化合物式(I)：

A，在合适的温度，将物料1通入连续反应器中，反应一段时间；

B，相同条件下，再将物料2通入反应器中，反应一段时间；

C，步骤B可以进行一次，或者重复多次。

其中，R为乙基或乙酰基。

其中，引发剂包括过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈、双叔丁基过氧化物。

较佳的，物料1中式(III)与环己酮(I)合适的摩尔比为1 : 5~20，式(III)与引发剂的合适的摩尔比1 : 0.1~0.4。

较佳的，物料2中，环己酮与引发剂的合适的摩尔比1 : 0.05~0.25。

较佳的，步骤A中，合适的温度为150~200℃。

较佳的，步骤A中，物料1的流速为5~25mL/min，反应时间为1~5min。

较佳的，步骤B中，物料2的流速为2~10mL/min，反应时间为1~5min。

较佳的，步骤C中，重复次数包括1~4次。

本发明的有益之处在于：

与现有的常规釜式反应器相比，反应时间短，持液体积小，反应安全可控，无放大效应，有利于连续化生产和自动化控制。

反应时间大大缩短，从釜式反应的8~12小时，缩短到5~10分钟；收率达到80%左右，略高于釜式反应65~70%。

为2-(2-乙氧乙基)环己酮(I)-1或2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(I)-2的制备提供了连续流反应新方法。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明：

图1是连续流制备硫辛酸中间体示意图

具体实施方式

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。

实施例1：2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(I)-2的制备

1. 反应器：316L不锈钢盘管，1/4英寸标准管，总持液体积40mL，在初始处(0mL)设置进料口A，20mL处设置进料口B；

2. 流路1的配置：往醋酸乙烯酯50g (0.58mol, 1.0eq)，环己酮570g (5.81mol,10.0eq)，双叔丁基过氧化物17g (0.12mol, 0.2eq)，三者比例为1:10:0.2，搅拌溶清；

3. 流路2的配置：环己酮114g (1.16mol, 2.0eq)，双叔丁基过氧化物17g(0.12mol, 0.2eq)，二者比例为2:0.2，搅拌溶清；

4. 将反应器温度设置为160℃，设置流路1的流速为5 mL/min，从进料口A泵入；流路2的流速为2 mL/min，从进料口B泵入；

5. 通过微反应器模块反应，6.9 min后物料流出反应器，反应结束；

6. 稳定后取一定量的反应液，用GC法外标测定产品2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(I)-2的含量，折合摩尔收率37.3%。

改变不同的温度、流路1和流路2的流速，所得到的反应摩尔收率结果如下表：

实验结果表明，温度为180℃，流路1的流速为10 mL /min，流路2的流速为和6~10mL /min时，反应收率较高。

实施例2：2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(I)-2的制备

1. 反应器：316L不锈钢盘管，1/4英寸标准管，总持液体积40mL，在初始处(0mL)设置进料口A，20mL处设置进料口B；

2. 流路1的配置：往醋酸乙烯酯50g (0.58mol, 1.0eq)，环己酮285g (2.90mol,5.0eq)，双叔丁基过氧化物8.5g (0.06mol, 0.1eq)，三者比例为1:5:0.1，搅拌溶清；

3. 流路2的配置：环己酮114g (1.16mol, 2.0eq)，双叔丁基过氧化物8.5g(0.06mol, 0.1eq)，二者比例为2:0.1，搅拌溶清；

4. 将反应器温度设置为180℃，设置流路1的流速为10 mL/min，从进料口A泵入；流路2的流速为6 mL/min，从进料口B泵入；

5. 通过微反应器模块反应，3.3 min后物料流出反应器，反应结束；

6. 稳定后取一定量的反应液，用GC法外标测定产品2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(I)-2的含量，折合摩尔收率45.8%。

以醋酸乙烯酯的当量数为1，改变流路1和流路2中物料的当量配比，以及引发剂的种类，所得到的反应摩尔收率结果如下表：

实验结果表明，引发剂选用双叔丁基过氧化物，流路1的配比为流速为1:15:0.2，流路2的配比为流速为2:0.2时，反应收率较高。

实施例3：2-(2-乙氧乙基)环己酮(I)-1的制备

1. 反应器：316L不锈钢盘管，1/4英寸标准管，总持液体积100mL，在初始处(0mL)设置进料口A，每间隔20mL设置进料口，分别为B、C、D、E；

2. 流路1的配置：往乙烯基乙醚 41.9g (0.58mol, 1.0eq)，环己酮855g(2.90mol, 5.0eq)，双叔丁基过氧化物8.5g (0.06mol, 0.1eq)，三者比例为1:15:0.2，搅拌溶清；

3. 流路2的配置：环己酮114g (1.16mol, 2.0eq)，双叔丁基过氧化物8.5g(0.06mol, 0.1eq)，二者比例为2:0.2，搅拌溶清；

4. 将反应器温度设置为180℃，设置流路1的流速为10 mL/min，从进料口A泵入；流路2的流速为和6 mL/min，从进料口B泵入。流路2可以选择重复进料，流速保持为6 mL/min，从进料口C、D、E泵入，记录进料次数；

5. 通过微反应器模块反应，7.0 min后物料流出反应器，反应结束；

6. 稳定后取一定量的反应液，用GC法外标测定产品2-(2-乙氧乙基)环己酮(I)-1的含量，折合摩尔收率70.7%。

流路2中物料的可以重复进料，改变，以及引发剂的种类，所得到的反应摩尔收率结果如下表：

实验结果表明，在流路1的流速为10 mL/min，流路2的流速为和4mL/min时，流路2重复2次，反应收率较高。

对比实施例1：2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(I)-2的制备

向5000ml的四口瓶中，加入环己酮1100g (11.2mol, 6.4eq)，架上-5℃回流球形冷凝管，机械搅拌下，使体系升温至内温130℃。再将双叔丁基过氧化物51.6g (0.35mol,0.2eq)、环己酮188g (1.9mol, 1.1eq)以及醋酸乙烯酯149g (1.7mol, 1.0eq) 在室温下混合，混合物用滴加泵控制滴加速度0.9mL/min加入环己酮体系，约8~10小时内滴加完毕，滴完后保持内温继续反应3小时，开始降温至室温。取样送气相，外标测定产品2-(2-乙酰氧乙基)环己酮(II)-1的含量，折合摩尔收率53.5%。

对比实施例2：2-(2-乙氧乙基)环己酮(I)-1的制备

向5000ml的四口瓶中，加入环己酮2200g (22.4mol, 6.4eq)，架上-5℃回流球形冷凝管，机械搅拌下，使体系升温至内温130℃。再将双叔丁基过氧化物102.3g (0.7mol,0.2eq)、环己酮375g (3.8mol, 1.1eq)以及乙烯基乙醚250g (3.5mol, 1.0eq) 在室温下混合，混合物用滴加泵控制滴加速度0.9mL/min加入环己酮体系，约8~10小时内滴加完毕，滴完后保持内温继续反应3小时，开始降温至室温。取样送气相，外标测定产品2-(2-乙氧乙基)环己酮(I)-1的含量，折合摩尔收率66.8%。

在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。