一种β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法

技术领域

本发明涉及一种β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法。

背景技术

β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)为亮氨酸的代谢衍生物。HMB及其盐近些年来已广泛应用于运动营养食品领域。

1988年，β-羟基-β-甲基丁酸钙(HMB钙)首次被Steven Nissen博士发现。作为亮氨酸的代谢衍生物，HMB钙在特医领域主要用于肿瘤及癌症患者术后营养，肌肉减少症及烧伤、创伤修复等；在运动健身领域主要用于促进肌肉增长。

但在HMB及其盐的制备过程中，纯化仍是一个棘手的问题。具体地， HMB的制备过程，一般步骤为二丙酮醇与次氯酸钠发生氧化反应，经过盐酸酸化、分氯仿、蒸水、离心、有机溶剂萃取、去除有机溶剂，再经中和过滤、结晶、离心漂洗、烘干步骤得到成品。制备过程中二丙酮醇与次氯酸钠发生氧化反应时会产生2，3-二羟基-3-甲基丁酸(DHMB)、2，3-二羟基-3- 甲基丁酸钠(DHMB-Na)(DHMB和DHMB-Na以下统称DHMB杂质)、乙酸钠、氢氧化钠、丙酮等杂质及副产物。其中，DHMB杂质与乙酸钠/乙酸的去除仍是研究热点。

二丙酮醇与次氯酸钠发生氧化反应的方程式如下：

1、氧化反应主反应：

2、氧化反应副反应(1):

3、氧化反应副反应(2)：

不加处理的情况下，DHMB杂质在产品中液相纯度占比5％～30％不等，此杂质是在制备HMB过程中产生，在整个产品纯化过程中，即使暴露在pH 6.0以下的环境中，都相对稳定，很难去除，并且DHMB杂质会与产品HMB 在成钙盐的过程中一同析出，严重影响HMB钙产品质量。

CN110785396A和CN112159319A公开了HMB副产物及DHMB杂质的去除方法，具体为：1、DHMB之外的副产物的去除方法为向含有HMB的溶液中加入次氯酸，40～200℃之间搅拌一段时间后去除DHMB之外的副产品；2、DHMB的去除方法有两种，方法一通过向去除了DHMB之外杂质的溶液中加入适量钙盐，由于DHMB钙盐优先析出，从而将固体DHMB钙去除；方法二，在制备的HMB溶液中加入碱，将DHMB钙盐优先溶解于水溶液中，通过萃取法，分离HMB与DHMB，从而达到纯化HMB钙盐的效果。

CN108558641A公开了一种HMB钙的纯化方法，具体为：将制备的HMB 酸加入到容器中，并加入无水乙醇，搅拌条件下，加入氢氧化钙，控制pH在6～7，保温一段时间后，可以除去大量杂质，提纯收率达到80％。

CN104098461A，专利中公开了一种HMB的纯化方法，将制备获得的β- 羟基-β-甲基丁酸粗品加入碱溶解，20～30℃保温一段时间后，降温结晶，压滤得到固体，将固体再酸化得到高纯度β-羟基-β-甲基丁酸。

按照CN104098461A公开的上述方法将HMB钙酸化成HMB酸，虽然按照其所描述的经过多次萃取、蒸馏可以得到较高纯度的HMB精油，但在产业化的过程中，HMB类产品必须转化成HMB钙才能售卖，因此需要将 HMB精油转化成HMB钙，需经多次转化，得到纯品HMB钙，因此，在反复成盐的过程中，降低了HMB钙的纯化收率。

现有的纯化方法有以下缺陷：虽可以在一定程度上去除杂质，但需要寻找DHMB钙与HMB钙两者的分离点，且会造成HMB产品的损耗，DHMB 杂质无法彻底去除；且得到HMB精油后，需进一步转化为HMB钙，导致步骤繁琐，另外，在HMB的酸性体系中加入次氯酸或次氯酸盐，存在一定危险性。

其次，在HMB纯化过程中，副产物乙酸钠在酸化后，转化成了乙酸，由于乙酸与HMB均为酸性有机化合物，性质相似，因此难以除去，目前对于HMB的生产，很多企业在生产的过程中，无针对乙酸处理方式，乙酸与产品共存，不仅会影响产品的析晶过程，同时会影响HMB的有效含量，现有技术中，对乙酸进行处理的常规方法可行方法为精馏，将乙酸蒸出，由于乙酸与HMB的沸点相近，因此过程繁琐，并且提高了生产成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有β-羟基-β-甲基丁酸或其盐制备方法中存在的2，3-二羟基-3-甲基丁酸或乙酸难以除去的缺陷，而提供一种β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法以及β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法。在本发明的一个方案中，将体系pH调节至0以下能以简单高效的方式除去 2，3-二羟基-3-甲基丁酸，在本发明另一个方案中，在含有乙酸的体系中加入水混合，蒸发，能以简单高效的方式除去乙酸。

本发明通过以下方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法，其包括如下步骤：将含有2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐体系pH调节至0以下。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，较佳地，所述含有 2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐体系还包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐；较佳地，所述β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的液相纯度为30％～60％；例如为 50％～60％。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，较佳地，当所述含有2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐体系中2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的液相纯度低于10％时调节pH＞0；更佳地，2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的液相纯度低于2％时调节pH＞0；例如2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的液相纯度低于1.2％时调节pH＞0。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，较佳地，所述pH为 -1～0；更佳地，为-0.95～-0.5；例如为-0.3、-0.5或-0.95。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，所述含有2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐体系中，较佳地，所述2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的液相纯度为5％～40％；例如为5％～20％。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，使用本领域常规的酸调节pH至0以下；较佳地，使用浓盐酸调节pH至0以下。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，较佳地，调节pH过程中控制温度在20℃以下。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，较佳地，所述2，3- 二羟基-3-甲基丁酸的盐为2，3-二羟基-3-甲基丁酸的碱金属盐，例如为2， 3-二羟基-3-甲基丁酸钠和/或2，3-二羟基-3-甲基丁酸钾；例如为2，3-二羟基-3-甲基丁酸钠。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，较佳地，所述β-羟基-β-甲基丁酸的盐为β-羟基-β-甲基丁酸的碱金属盐，例如为β-羟基-β-甲基丁酸钠和/或β-羟基-β-甲基丁酸钾；再例如为β-羟基-β-甲基丁酸钠。

所述除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐的方法中，较佳地，所述含有 2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐体系通过以下制备方法得到：二丙酮醇与次氯酸盐发生氧化反应；

更佳地，所述氧化反应中，所述二丙酮醇与次氯酸盐的摩尔比为1:5～8；例如为1:6。

更佳地，所述氧化反应中，所述次氯酸盐为次氯酸的碱金属盐，例如为次氯酸钠和/或次氯酸钾；再例如为次氯酸钠。

更佳地，所述氧化反应中，所述氧化反应的温度为-5～20℃；例如为- 5℃～10℃；

更佳地，所述氧化反应中，所述氧化反应还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：反应结束后，调节pH至弱酸性，例如pH为5-6；分离出氯仿、水和NaCl，得所述含有2，3-二羟基-3-甲基丁酸或其盐体系。

本发明还提供了一种除去乙酸的方法，其包括以下步骤：将含有乙酸的体系与水混合，蒸发；所述含有乙酸的体系还含有β-羟基-β-甲基丁酸或其盐。

所述除去乙酸的方法中，较佳地，所述含有乙酸的体系还含有乙酸乙酯。

所述除去乙酸的方法中，较佳地，所述水与所述含有乙酸的体系的质量比为0.01～0.8:1；更佳地，为0.3～0.8:1；例如为0.7:1。

所述除去乙酸的方法中，所述混合的方式为本领域常规的方式；较佳地，所述混合的方式为向所述含有乙酸的体系中加入水。

所述除去乙酸的方法中，所述水为本领域常规的水，较佳地，为纯水，例如为去离子水。

所述除去乙酸的方法中，所述蒸发的方式为本领域常规的方式，较佳地为旋蒸；所述旋蒸的温度可为60-85℃；例如为80℃；所述旋蒸的真空度可为-0.05～-0.1Mpa；例如为-0.05Mpa、-0.08Mpa或-0.1Mpa。

所述除去乙酸的方法中，较佳地，所述“将含有乙酸的体系与水混合；蒸发”的过程重复多次进行；较佳地2-10次，例如2次或5次；以HPLC检测其中乙酸液相纯度低于15％为准，优选10％以下；例如0.1％以下。

所述除去乙酸的方法中，所述β-羟基-β-甲基丁酸的盐为β-羟基-β-甲基丁酸的碱金属盐，例如为β-羟基-β-甲基丁酸钠和/或β-羟基-β-甲基丁酸钾；再例如为β-羟基-β-甲基丁酸钠。

所述除去乙酸的方法中，较佳地，所述含有乙酸的体系通过以下制备方法制备得到：二丙酮醇与次氯酸盐发生氧化反应；例如，所述氧化反应的条件如前任一方案所述。

本发明提供了一种β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法，其包括以下步骤：将混合物A调节pH至0以下；

所述的混合物A包括组分I和组分II：

组分I为β-羟基-β-甲基丁酸和/或β-羟基-β-甲基丁酸盐，

组分II为2，3-二羟基-3-甲基丁酸和/或2，3-二羟基-3-甲基丁酸盐。

所述混合物A中，所述组分I的液相纯度可为30％～60％；例如为 50％～60％。

所述混合物A中，所述组分II的液相纯度可为5％～40％；例如为5％～20％。

所述混合物A还可包括组分III，所述组分III为乙酸和/或乙酸钠；较佳地，所述组分III的液相纯度为5％～40％；例如为20％～40％。

所述混合物A还可包括β-羟基-β-甲基丁酸、2，3-二羟基-3-甲基丁酸和乙酸。

所述混合物A还可包括丙酮。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，较佳地，所述β-羟基-β-甲基丁酸的盐为β-羟基-β-甲基丁酸的碱金属盐，例如为β-羟基-β-甲基丁酸钠和/或β-羟基-β-甲基丁酸钾；再例如为β-羟基-β-甲基丁酸钠。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，较佳地，所述2，3-二羟基-3-甲基丁酸的盐为2，3-二羟基-3-甲基丁酸的碱金属盐，例如为2，3-二羟基-3- 甲基丁酸钠和/或2，3-二羟基-3-甲基丁酸钾；再例如为2，3-二羟基-3-甲基丁酸钠。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述pH可为-1～0；较佳地，为 -0.95～-0.5；例如为-0.3、-0.5或-0.95。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，使用本领域常规的酸调节pH，较佳地，使用浓盐酸调节pH至0以下。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，调节pH过程中可控制温度在 20℃以下。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，较佳地，当所述组分II的液相纯度低于10％时调节pH＞0，更佳地，组分II的液相纯度低于2％时调节pH ＞0；例如组分II的液相纯度低于1.2％时调节pH＞0。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，将混合物A调节pH至0以下后，还可包括以下步骤：有机溶剂萃取，浓缩得到浓缩物；所述浓缩物与水混合，蒸发。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，较佳地，所述有机溶剂萃取前用碱将pH调节至1～4；例如用碱将pH调节至2-3；所述碱为本领域常规的碱，例如为碱金属氢氧化物；再例如选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种，又例如为氢氧化钠。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述有机溶剂萃取过程中，所述有机溶剂为本领域常规的有机溶剂，例如选自酯类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；再例如选自乙酸乙酯、正丁醇、石油醚、二氯甲烷、异丁醇和四氢呋喃中的一种或多种；又例如为乙酸乙酯。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述有机溶剂萃取过程中，所述有机溶剂的用量为本领域常规的用量，较佳地，所述有机溶剂与待萃取物的体积比为0.5～3:1；例如为1:1。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述有机溶剂萃取过程中，所述有机溶剂可分次加入；例如分2～5次加入；再例如分3次加入。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述浓缩有机相的方式为本领域常规的方式，较佳地，为蒸馏；例如在粗蒸釜中进行；更佳地，所述蒸馏的温度＜40℃；所述蒸馏的真空度0.08-0.1Mpa。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述浓缩物中，较佳地，有机溶剂的残留量的液相纯度不超过5％，更佳地，不超过2％。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述浓缩物与水混合的方式可为向所述浓缩物中加入水。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述浓缩物与水混合过程中，所述水的用量为本领域常规的用量，较佳地，所述水与所述浓缩物的质量比为 0.01～0.8:1；更佳地，为0.3～0.8:1，例如为0.7:1。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述水为本领域常规的水，较佳地，为纯水，例如为去离子水。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述“浓缩物与水混合，蒸发”的过程可重复多次；较佳地2-10次；例如2次或5次；以HPLC检测其中乙酸液相纯度低于15％为准，优选10％以下；例如0.1％以下。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述蒸发的方式为本领域常规的方式，较佳地，为旋蒸；更佳地，所述旋蒸的温度为60-85℃；例如为80℃；较佳地，所述旋蒸的真空度为-0.05～-0.1Mpa；例如为-0.05Mpa、-0.08Mpa或 -0.1Mpa。

所述β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法中，所述混合物A可通过以下制备方法得到：二丙酮醇与次氯酸盐发生氧化反应；所述氧化反应可如前任一方案所述。

本发明还提供了一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其包括以下步骤：根据如前述任一方案所述的β-羟基-β-甲基丁酸的精制方法得到精制后的β-羟基-β-甲基丁酸；在溶剂中，将所述精制后的β-羟基-β-甲基丁酸与含 Ca

所述中和反应中，所述溶剂为本领域常规的溶剂，较佳地，为醇类溶剂；更佳地，为90％～98％乙醇；例如为90％乙醇、95％乙醇或98％乙醇。

所述中和反应中，所述含Ca

所述中和反应的温度为本领域常规的温度，较佳地，为60～80℃；例如为70℃。

所述中和反应的时间为本领域常规的时间，以所述β-羟基-β-甲基丁酸反应完全为准，较佳地，为1-24h；例如为2h。

所述中和反应还可包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤，冷却，结晶，离心，干燥。

所述中和反应中，可包括以下步骤：所述β-羟基-β-甲基丁酸与所述溶剂和含Ca

所述β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法还可包括以下步骤：

S1、二丙酮醇与次氯酸盐发生氧化反应；

S2、调节反应液pH为5～6，静置，氯仿与溶液分层，除去氯仿；

S3、将溶液60～85℃浓缩，冷却，过滤，离心分离除去氯化钠；

S4、调节滤液pH至0以下；

S5、有机溶剂萃取前，调节滤液pH为1～4；

S6、有机溶剂萃取后，浓缩得到浓缩物；

S7、向浓缩物中加入水，所述水与所述浓缩物的质量比为0.01～0.8:1；旋蒸；

S8、重复S7步骤2～10次；得到所述β-羟基-β-甲基丁酸；

S9、溶剂中，将所述β-羟基-β-甲基丁酸与含Ca

一种混合物B，其中，所述混合物B通过以下制备方法制备得到：二丙酮醇与次氯酸盐发生氧化反应，得到含有β-羟基-β-甲基丁酸或其盐混合物；所述混合物B的pH为0以下。

所述的氧化反应的条件可如前述任一方案所述。

所述混合物B的pH可为-1～0；较佳地，为-0.95～-0.5；例如为-0.3、-0.5 或-0.95。

所述混合物B中，较佳地，不包括2，3-二羟基-3-甲基丁酸，或包括2， 3-二羟基-3-甲基丁酸，当所述混合物B中包括2，3-二羟基-3-甲基丁酸时，所述2，3-二羟基-3-甲基丁酸的液相纯度小于10％；较佳地，小于2％；例如小于1.2％。

所述混合物B中β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的液相纯度可为55％以上；较佳地，为62.7％、63.7％或64.2％。

所述混合物B中，所述次氯酸盐可为次氯酸的碱金属盐，例如为次氯酸钠和/或次氯酸钾；再例如为次氯酸钠。

所述混合物B中，所述β-羟基-β-甲基丁酸的盐可为β-羟基-β-甲基丁酸的碱金属盐，例如为β-羟基-β-甲基丁酸钾和/或β-羟基-β-甲基丁酸钠；再例如为β-羟基-β-甲基丁酸钠。

所述混合物B还可包括乙酸、丙酮、乙酸乙酯和水中的一种或多种。

本发明中，浓盐酸的氯化氢质量分数为36％～38％。

本申请中的pH采用pH计进行测定。pH计经过矫正后，取待测液少量，将pH计探头浸入待测溶液中，pH稳定后读数。

以氢离子浓度计，氢离子浓度在大于1mol/L范围内，较佳地，在 1～15mol/L范围内，例如在1～10mol/L范围内，在同样落入本申请的保护范围。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的精制方法中，将pH调节至0以下能以简单高效的方式除去2，3-二羟基-3-甲基丁酸；在含有乙酸的体系中加入水，能以简单高效的方式除去乙酸。

附图说明

图1为实施例2制备得到的HMB钙产品的HPLC图。

图2为实施例4所获得最终产品的HPLC图。

图3为对比例D2-2所获得的最终产品HPLC图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明的实施例和对比例中，高效液相色谱的条件如下：

实施例1：

向反应釜中加入次氯酸钠1800mol(氯含量8％～15％，此处为次氯酸钠溶液中氯的质量百分含量)，冷却至3℃以下，往釜内缓慢加入300mol二丙酮醇，反应过程中控制在10℃以下，保温2h。反应结束后，加浓盐酸调节 pH值至5～6，控制温度在20℃以下。加酸结束后搅拌30分钟，然后静置 30分钟分层，排出底层氯仿物料。升温至80℃左右，控制真空度0.08-0.1Mpa，真空蒸掉一半的水，冷却至常温，放料离心分离氯化钠，向离心滤液中加37％盐酸调节pH值至-0.5，控制温度在20℃以下，加酸结束后搅拌，加NaOH 回调pH至2-3。往釜内分3次加入等量乙酸乙酯萃取，待水相油相完全分离，收集乙酸乙酯相，将上述萃取后的乙酸乙酯溶液泵入粗蒸釜。蒸馏温度低于40℃，真空度0.08-0.1Mpa，把乙酸乙酯基本脱掉，蒸馏结束后，得到 HMB的粗油26.4kg。得到粗油后，减压精馏，收集105℃以后的馏分，得到19.6kg的HMB精油。HPLC检测HMB精油中HMB的液相纯度为94.5％，乙酸的液相纯度为4.6％。

将得到的19.6kgHMB精油转入中和釜，加入95％乙醇搅拌，然后加入氢氧化钙调节pH值至7～8，升温到70℃，保温2小时，将物料过滤到结晶釜，冷却到5℃，慢慢冷却结晶，离心。将离心后的HMB钙湿品，控制温度40℃进行干燥。

制备得到HMB钙产品后，称量，并用HPLC对得到的HMB钙进行液相纯度分析，数据记录如下表格。

HMB钙收率＝(HMB钙实际产量/HMB钙理论产量)*100％

实施例2：

向反应釜中加入次氯酸钠1800mol(氯含量8％～15％，此处为次氯酸钠溶液中氯的质量百分含量)，冷却至3℃以下，往釜内缓慢加入300mol二丙酮醇，反应过程中控制在10℃以下，保温2h。反应结束后，加浓盐酸调节 pH值至5～6，控制温度在20℃以下。加酸结束后搅拌30分钟，然后静置 30分钟分层，排出底层氯仿物料。升温至80℃左右，控制真空度0.08-0.1Mpa，真空蒸掉一半的水，冷却至常温，放料离心分离氯化钠，向离心滤液中加37％盐酸调节pH值至-0.5，控制温度在20℃以下，加酸结束后搅拌，加NaOH 回调pH至2-3。往釜内分3次加入等量乙酸乙酯萃取，待水相油相完全分离，收集乙酸乙酯相，将上述萃取后的乙酸乙酯溶液泵入粗蒸釜。蒸馏温度低于40℃，真空度0.08-0.1Mpa，把乙酸乙酯基本脱掉，蒸馏结束后，得到 HMB的粗油26.4kg。在得到的HMB粗油中，加入0.7倍粗油质量的蒸馏水，80℃旋蒸，控制真空度为-0.05～-0.1Mpa，旋蒸至无液滴流出为止(重复此步骤5次)，得到18.8kgHMB精油。HPLC检测HMB精油中HMB的液相纯度为99.5％，乙酸的液相纯度为0.1％。

将得到的18.8kgHMB精油转入中和釜，加入95％乙醇搅拌，然后加入氢氧化钙调节pH值至7～8，升温到70℃，保温2小时，将物料过滤到结晶釜，冷却到5℃，慢慢冷却结晶，离心。将离心后的HMB钙湿品，控制温度40℃进行干燥。

制备得到HMB钙产品后，称量，并用HPLC对得到的HMB钙进行液相纯度分析，数据记录如下表格。HPLC结果如图1。

HMB钙收率＝(HMB钙实际产量/HMB钙理论产量)*100％

实施例3

向反应釜中加入次氯酸钠600mol(氯含量8％～15％)，冷却至3℃以下，往釜内缓慢加入100mol二丙酮醇，反应过程中控制在10℃以下，保温2h。反应结束后，加浓盐酸调节pH值至5～6，控制温度在20℃以下。加酸结束后搅拌30分钟，然后静置30分钟，分层，排出底层氯仿物料。升温至80℃，控制真空度0.08-0.1Mpa，真空蒸掉一半的水，冷却至常温放料离心，分离氯化钠，向离心滤液中加37％盐酸调节pH值至-0.3，控制温度20℃以下，搅拌，加NaOH回调pH至2-3。往釜内分3次加入等量乙酸乙酯萃取，待水相油相完全分离，收集乙酸乙酯相。将上述萃取后的乙酸乙酯相进行减压蒸馏，控制蒸馏温度低于38℃，真空度0.08-0.1Mpa，乙酸乙酯蒸馏完毕后，得到HMB的粗油7.3kg。HPLC检测HMB粗油中HMB、DHMB和乙酸的含量。

高效液相色谱的检测结果如下：

注：表格中的％是指以峰面积计算，单个物质的峰面积占总物质的峰面积百分比，下文中的表格同此。

实施例4：

与实施例3相比，区别仅在于：分离氯化钠后，向离心滤液中加入37％盐酸调节pH为-0.5。

高效液相色谱的检测结果如下：HPLC结果如图2。

实施例5：

与实施例3相比，区别仅在于：分离氯化钠后，向离心滤液中加入37％盐酸调节pH为-0.95。

高效液相色谱的检测结果如下：

从实施例2-4的对比结果来看，当pH小于0时，DHMB杂质可以被完全去除，并且随着pH的降低，HMB的液相纯度也在逐渐提高。

实施例6：

序号6-1：向反应釜中加入次氯酸钠600mol(氯含量8％～15％)，冷却至 3℃以下，往釜内缓慢加入100mol二丙酮醇，反应过程中控制在10℃以下，保温2h。反应结束后，加浓盐酸调节pH值至5～6，控制温度在20℃以下。加酸结束后搅拌30分钟，然后静置30分钟分层，排出底层氯仿物料。升温至80℃左右，控制真空度0.08-0.1Mpa，真空蒸掉一半的水，冷却至常温，放料离心分离氯化钠，向离心滤液中加37％盐酸调节pH值至-0.5，控制温度在20℃以下，搅拌，加NaOH回调pH至2-3。往釜内分3次加入等量乙酸乙酯萃取，待水相油相完全分离收集收集乙酸乙酯相，将上述萃取后的乙酸乙酯泵入粗蒸釜。蒸馏温度低于40℃，真空度0.08-0.1Mpa，把乙酸乙酯基本脱掉，蒸馏结束后，得到HMB的粗油7.1kg。在得到的HMB粗油中，加入HMB粗油中加入0.7倍粗油质量的蒸馏水，80℃浓缩至无水滴流出为止；得到HMB精油。HPLC检测HMB精油中HMB和乙酸的液相纯度。

序号6-2：与序号6-1相比，区别仅在于，在得到的HMB粗油中，加入 0.7倍粗油质量的蒸馏水，80℃浓缩至无水滴流出为止。加水浓缩重复2次。

序号6-3：与序号6-1相比，区别仅在于，在得到的HMB粗油中，加入 0.7倍粗油质量的蒸馏水，80℃浓缩至无水滴流出为止。加水浓缩重复5次。

液相检测结果如下：

结果：从表中结果看出，在HMB粗油中加入水再旋蒸，反复多次可以很好地去除HMB制备过程中的副产物乙酸。

对比例1：

重复CN104098461B专利提纯方法实施例如下：

向反应釜中加入次氯酸钠1800mol(氯含量8％～15％)，往釜内缓慢加入300mol二丙酮醇，反应过程中控制在10℃-20℃，保温2h。反应结束后，加浓盐酸调节pH值至2～3.5，控制温度在20℃以下。加酸结束后静置30分钟，分层，排出底层氯仿物料。真空浓缩至约蒸水前体积的一半，冷却至60℃以下，分离氯化钠。

用乙酸乙酯分三次萃取上述滤液，每次萃取前用盐酸调节pH值至2-3.5，每次加乙酸乙酯结束，充分搅拌、静置后分层后，获取乙酸乙酯层。将上述萃取后的乙酸乙酯合并抽入反应釜。采用真空蒸馏，将乙酸乙酯蒸出，冷却至60℃以下，放料，得HMB酸粗品18.3kg。

取4kgHMB粗品抽入中和釜，加入95％的乙醇，搅拌，加热到40～60℃，稳定后加入氢氧化钙调节pH值至6.5～7.5，再加入硅藻土0.2Kg，在60～ 65℃保温，过滤到结晶釜，物料慢慢冷却至0-10℃保温，离心得到湿品HMB- Ca，控制温度60～80℃进行干燥，烘干后得HMB-Ca 2.53kg，液相纯度为 65.7％。

通过现有技术制备的HMB-Ca纯度非常低。

精制纯化得到HMB酸

将得的2.53kgHMB-Ca(65.7％液相纯度)，加入3倍重量的纯水，于20- 30℃温度下，滴加盐酸，搅拌，溶解，当pH达到2-3时，停止加盐酸。用乙酸乙酯分三次，萃取上述经溶解酸化的料液，每次加乙酸乙酯，于20-30℃充分搅拌、静置分层后收集乙酸乙酯层。合并三次萃取液，用真空蒸出乙酸乙酯，蒸馏温度控制在40℃，后期真空度在-0.09Mpa以上，当真空度达到- 0.09Mpa以上，温度达到65-70℃，且釜内无气泡产生，蒸馏结束，冷却至 50℃以下放料，得高纯度HMB酸精油1.59kg，液相纯度98.7％(纯化收率 72.3％)。

通过现有技术可以制备得到较高纯度的HMB产品，但是纯化收率非常低。

对比例2：

与实施例3相比，区别仅在于：分离氯化钠后，向离心滤液中加入37％盐酸调节pH值不同：分别调节pH为3.11、2.14和0.93。

高效液相色谱的检测结果如下：序号D2-2的HPLC结果如图3。

结果显示：pH值在0以上时，并不能较好地去除反应液中的DHMB。

对比例3：

与实施例6中序号6-3相比，区别仅在于，得到HMB粗油后，向体系中加入乙醇，乙醇质量为0.7倍粗油质量。70℃浓缩至无液体流出为止，重复加入乙醇再浓缩的步骤5次。

结果如下表：

结果：从表中结果看出，在HMB粗油中加入乙醇再旋蒸，反复多次不能很好地去除HMB制备过程中的副产物乙酸。

对比例4：

与实施例6中序号6-3相比，区别仅在于，得到HMB粗油后，向体系中加入甲苯，甲苯质量为0.7倍粗油质量。70℃浓缩至无液体流出为止，重复加入甲苯再浓缩的步骤5次。

结果如下表：

结果：从表中结果看出，在HMB粗油中加入甲苯再旋蒸，反复多次不能很好地去除HMB制备过程中的副产物乙酸。

对比例5：

依据本发明公开的液相检测法对市售的HMB钙产品(TSI，Item No.: HMB018，Lot.No.:HM20210111)进行检测，HPLC检测结果如下表：