一种高纯度II晶型替格瑞洛的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种高纯度II晶型替格瑞洛的制备方法。

背景技术

替格瑞洛是一种P2Y12受体抑制剂，通过选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此抑制血小板聚集。可用于预防慢性稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、缺血性脑卒中等患者发生血栓。替格瑞洛化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。其结构如下所示。该化合物具有起效迅速、停药后血小板功能恢复快、有效降低心血管不良事件的发生等优势，于2012年获准进入中国，具有疗效可靠、安全性好等优点，受到人们广泛关注。

目前在售的替格瑞洛主要作为片剂使用，重复现有文献记载的方法，得到的替格瑞洛纯度相对偏低，多数方法精制后纯度仅能达到99％。为使替格瑞洛能够适用于多种剂型，对其进行精制是必不可少的过程。当前对替格瑞洛精制方面的研究较少，存在较多问题，如：

1.结晶溶剂为氯仿，毒性大，不利于工业化生产和环保，且结晶颗粒不均匀，存在较大颗粒，不利于制剂使用；

2.采用乙酸乙酯/异辛烷精制法得到的替格瑞洛晶型Ⅱ纯度仅能达到98％。

3.采用乙酸乙酯/烷烃的混合溶剂制备得到Ⅱ晶型替格瑞洛的方法纯度为99.2％～99.5％，混合溶剂难以回收套用；同时在结晶过程中产品容易爆析，需快速搅拌，会造成杂质包裹及其他杂晶，从而影响产品的质量均一性。

4.采用乙腈精制法制得替格瑞洛晶型Ⅱ的纯度虽能达到99.7％，但采用静置析晶且进行梯度降温的方式，放料易堵塞管道，对工业化设备要求高，无形中延长了析晶时间，从而增加了人工成本；另外乙腈相对其他溶剂价格偏高，从而增加了物料成本，不利于市场竞争。

因此探索一种工艺简单、溶剂残留少、晶型稳定且能够得到高纯度替格瑞洛精制品的精制方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足之处提供一种高纯度II晶型替格瑞洛的制备方法，该方法工艺简单易控，溶剂毒性小且溶剂残留易控制，同时溶剂便于回收套用，降低生产成本。使用该方法对替格瑞洛粗品进行精制，大大提高了产品的纯度，可为质量研究和制剂生产提供合格的样品，具有广阔的工业应用前景。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种高纯度II晶型替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：

一次精制：将有机溶剂A和替格瑞洛粗品搅拌混合均匀，打浆，降温搅拌析晶，得到替格瑞洛粗湿品；所述的有机溶剂A为丙酮、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、异辛烷中的一种或多种；

二次精制：替格瑞洛粗湿品用有机溶剂B搅拌溶清后过滤转移至洁净区，在48℃～52℃下保温，在30～60min内加入有机溶剂C，升温至50℃～55℃保温搅拌3h，随后降温搅拌析晶，得到替格瑞洛精制品，其熔点范围为136.0℃～141.0℃；所述的有机溶剂B和有机溶剂C均为丙酮、甲苯中的一种或两种混合。

在本发明中，所述的一次精制步骤中有机溶剂A优选丙酮和甲苯的混合物。

在本发明中，所述的一次精制步骤中有机溶剂丙酮与甲苯的质量比为1：9.0～11.0；优选1：10.0。

在本发明中，所述的一次精制步骤中丙酮与替格瑞洛粗品的质量比为1：2.0～3.0；优选1：2.5。

本发明的优选技术方案中，替格瑞洛粗品、丙酮与甲苯质量比为2.5：1：10，在一次精制过程中能够除去大部分杂质，且收率相对较高。

在本发明中，所述的一次精制步骤中的打浆时间控制为1h～2h，温度为45℃～55℃；优选50℃～55℃。

在本发明中，所述的一次精制步骤中降温搅拌析晶，时间控制为1h～2h，温度为0℃～10℃；优选0℃～5℃。

在本发明中，所述的二次精制步骤中加入的有机溶剂B为丙酮和甲苯的混合物，有机溶剂C为甲苯，且有机溶剂B中的丙酮、甲苯与有机溶剂C中的甲苯的质量比为1：0.5～1.5：9～11；优选1：1：10。在本发明中，所述的二次精制步骤中的溶清温度为50℃～60℃；加入有机溶剂C温度为48℃～52℃。偏离上述范围易造成得到的替格瑞洛精制品纯度及收率偏低，或包裹其他杂晶。

本发明的优选技术方案中，采用丙酮/甲苯为精制溶剂主要有以下几点：1.丙酮和甲苯对替格瑞洛粗品中的杂质去除效果较好，能得到纯度较高的精制品；2.得到的精制品为Ⅱ晶型的替格瑞洛，不含有其他晶型(杂晶)；3.丙酮和甲苯沸点相差较大，方便后续回收套用。

在本发明中，所述的二次精制步骤中，降温搅拌析晶的温度为0℃～10℃；优选0℃～5℃。

在本发明中，所述的二次精制步骤中，析晶时间控制为1h～3h；优选2h。

本发明的有益效果在于：

本发明提供的高纯度II晶型替格瑞洛的制备方法，工艺可控，安全性高，可操作性强，避免了高毒性溶剂的使用，且溶剂残留易控制，同时溶剂便于回收套用，降低生产成本。使用本发明提出的替格瑞洛粗品精制方法对其进行纯化，大大提高了产品的纯度(高达99.90％)且成本低廉，得到的II晶型替格瑞洛精制品晶型更加稳定，具备工业化生产前景。

附图说明

图1：II晶型替格瑞洛对照品DSC图谱

图2：实施例1得到的II晶型替格瑞洛样品DSC图谱

图3：实施例2得到的II晶型替格瑞洛样品DSC图谱

图4：实施例3得到的II晶型替格瑞洛样品HPLC图谱

图5：实施例3得到的II晶型替格瑞洛样品DSC图谱

图6：对比例1得到的II晶型替格瑞洛样品DSC图谱

图7：对比例2得到的含Ⅲ晶型替格瑞洛样品DSC图谱

图8：对比例3得到的含Ⅲ晶型替格瑞洛样品DSC图谱

具体实施方式

本发明实施例所用的替格瑞洛粗品按照CN1200940C实施例4公开的方法制备得到。

参考专利CN1817883B制备II晶型替格瑞洛对照品

将45g替格瑞洛粗品加入到150ml氯仿中，加入至35℃～45℃溶解，将所得溶液放置结晶过夜，过滤、真空干燥，DSC证实为II晶型替格瑞洛，熔点为136.70℃～140.12℃，如图1所示。

实施例1

将100g替格瑞洛粗品、40g丙酮、400g甲苯加入反应瓶中，混合搅拌均匀，50℃～55℃打浆1h，降温至0℃～5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥，得替格瑞洛一次精制品98.9g，收率98.9％，纯度为99.56％，熔点为137.29℃～140.40℃，如图2所示。

实施例2

将80g替格瑞洛粗品加入至80g丙酮和80g甲苯中，升温至55℃～60℃搅拌溶清。过0.22μm滤膜，滤液升温至55℃～60℃复溶，保温48～52℃，加入800g甲苯，升温至50℃保温搅拌3h，降温至0℃搅拌析晶2h。即得替格瑞洛精制品76.8g，收率为96.0％，纯度为99.09％，熔点为136.60℃～140.45℃，如图3所示。

实施例3

将108kg替格瑞洛粗品、43.2kg丙酮、432kg甲苯加入反应釜中，混合搅拌均匀，50℃～55℃打浆1h，降温至0℃～5℃搅拌析晶1h，离心，得到替格瑞洛粗湿品。继续对粗湿品进行二次精制，向粗湿品中加入105kg丙酮和105kg甲苯，55℃～60℃搅拌溶清，经0.22μm折叠过滤器压滤转移至洁净区，保温48～52℃，在30～60min内加入980kg甲苯，升温至50℃～55℃保温搅拌3h，降温至0℃～5℃搅拌析晶2h，离心，干燥，即得替格瑞洛精制品102.5kg，收率为94.9％，纯度为99.90％，如图4所示。熔点为137.95℃～140.05℃，如图5所示。

对比例1

将50g替格瑞洛粗品、20g丙酮、100g甲苯加入反应瓶中，混合搅拌均匀，50℃～55℃打浆1h，降温至0℃～5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥，得替格瑞洛一次精制品37.6g，收率75.2％(收率较低)，纯度为99.36％，熔点为137.49℃～140.89℃。

对比例2

将50g替格瑞洛粗品加入至50g丙酮和50g甲苯中，升温至40℃～45℃搅拌溶解(部分固体未溶清)。保温40～45℃，加入500g甲苯，40～45℃保温搅拌3h，降温至0℃～5℃搅拌析晶2h。即得替格瑞洛精制品47.6g，收率为95.2％，纯度为98.92％，熔点为133.69℃～137.85℃(含较多Ⅲ晶型杂晶)。

对比例3

将100g替格瑞洛粗品、100g丙酮、100g甲苯加入反应釜中，混合搅拌均匀，升温至55℃～60℃搅拌溶清，保温48～52℃，滴加500g丙酮和500g甲苯的混合溶液，升温至50℃～55℃保温搅拌3h，降温至0℃～5℃搅拌析晶2h，离心，干燥，即得替格瑞洛精制品53.5g，收率为53.5％(收率极低)，纯度为99.89％，熔点为135.12℃～138.95℃(含有少量Ⅲ晶型杂晶)。

详细对比见下方表1：

表1：实施例及对比例对比表

由表1可见，精制溶剂的比例或溶解温度会对替格瑞洛精制品纯度、收率及晶型产生较大影响，综合比较，实施例3方法最优。

本发明实施例及对比例中，样品检测的色谱条件如下：

仪器型号：Agilent 1260；

色谱条件：色谱柱，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Zorbax SB C18，4.6mm×150mm，1.8μm)；以磷酸盐缓冲液-乙腈(90：10)为流动相A，以磷酸盐缓冲液-乙腈(30：70)为流动相B，按下表1进行梯度洗脱；流速为1.0mL/min；柱温为55℃；检测波长为242nm；进样体积为10μL。

表2梯度洗脱条件