一种氨磺必利杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨磺必利杂质及其制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

目前，氨磺必利(benzbromarone)为苯酰胺类抗精神病药，其化学名为：4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，为白色或近乎于白色结晶粉末。为治疗精神分裂症药物，尤其是伴有阳性症状(如妄、幻觉、认知障碍)和/或阴性症状(如反应迟缓、情感的淡漠及社会能力退缩)为主的急性或慢性精神分裂症。其主要的合成路线由4-氨基-5-(乙硫基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2)经氧化制备4-氨基-5(乙基磺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3)，然后经水解、缩合制备氨磺必利，如下图所示：

而在氧化制备中间体2工序中存在氧化不完全杂质：4-氨基-5(乙基亚磺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(杂质A)，杂质A在后续的工艺中会继续反应生成杂质B。杂质B的结构与成品氨磺必利极其相似，常规的重结晶方法不能有效的去除原料药中的杂质B。

在新药研发过程中，药物的杂质含量将直接影响到药物的疗效和毒副作用，因此控制杂质限度、提高纯度对于保证药物的安全性、有效性和质量可控性至关重要。目前，在氨磺必利的制备或生成中杂质控制问题的相关研究仍很浅显，依旧处于通过控制API纯度来间接实现药物中杂质控制的初始阶段，急需进一步对原料药中潜在的杂质进行定性或定量分析检测。杂质A和B属于工艺杂质，经检索，尚未有该杂质合成的文献报道。杂质A和B在原料药中存在的可能性较大，其含量对产品的质量产生较大的影响，因此为控制杂质限度、提高纯度对药品质量，急需要开发一种该杂质的制备方法，以便加强对杂质的控制，实现对氨磺必利成品的质量控制。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种氨磺必利杂质的制备方法，制备得到的氨磺必利杂质A和杂质B纯度高、质量稳定，可以作为对照品用于氨磺必利原料药的的杂质研究、质量控制等，从而为氨磺必利原料药的质量安全提供有效的定性或定量的杂质检测。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种氨磺必利杂质的制备方法，方法的步骤中含有：

原料I在氧化剂的存在下反应生成杂质A；

杂质A与2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷反应生成杂质B；其中，化学反应式如下：

进一步，所述的氧化剂为过氧单磺酸钾、双氧水、高锰酸钾、氯酸钾中的至少一种。

进一步，所述氧化剂与原料I的摩尔比为1:(1～3)。

进一步，反应生成杂质A的化学反应中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的至少一种。

进一步，反应生成杂质B的化学反应中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙二醇、丙三醇中的至少一种。

进一步，杂质A与2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷的摩尔比为1:(2～3)。

本发明还提供了一种氨磺必利杂质，包括如下结构式的杂质A；

本发明还提供了一种氨磺必利杂质，包括如下结构式的杂质B；

采用了上述技术方案后，本发明具有以下的有益效果：

(1)在氨磺必利的中间体和成品的制备过程中，除了已知杂质外，首次检测并坚定出两种新的杂质化合物：杂质A和杂质B，这为实现技术转型升级和杂质限度控制或者杂质谱控制技术提供了可靠的研究基础。

(2)本发明提供的杂质A和杂质B的制备方法，工艺条件温和，操作简便，收率高，纯度高且质量稳定。

附图说明

图1：实施例1所得产物氨磺必利杂质A化合物的

图2：实施例1所得产物氨磺必利杂质A化合物的

图3：实施例1所得产物氨磺必利杂质A化合物的质谱图；

图4：实施例1所得产物氨磺必利杂质B化合物的

图5：实施例1所得产物氨磺必利杂质B化合物的

图6：实施例1所得产物氨磺必利杂质B化合物的质谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种氨磺必利杂质及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

一种氨磺必利杂质的制备方法，方法的步骤中含有：

原料I在氧化剂的存在下反应生成杂质A；

杂质A与2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷反应生成杂质B；其中，化学反应式如下：

进一步，氧化剂为过氧单磺酸钾、双氧水、高锰酸钾、氯酸钾中的至少一种；其中优选双氧水和过氧单磺酸钾。

进一步，所述氧化剂与原料I的摩尔比为1:(1～3)。

进一步，反应生成杂质A的化学反应中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的至少一种；其中优选甲醇。

进一步，反应生成杂质B的化学反应中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙二醇、丙三醇中的至少一种；其中优选乙二醇。

进一步，杂质A与2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷的摩尔比为1:(2～3)。

一种氨磺必利杂质，包括如下结构式的杂质A；

一种氨磺必利杂质，包括如下结构式的杂质B；

为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明。

实施例1：杂质A的合成，化学反应式如下：

将10.0g中间体I加入到40g甲醇中，调整温度至20～30℃。控制温度不超过40℃，将9.4g 30％H

实施例2：杂质A的合成

将10.0g中间体I加入到40g甲醇中，调整温度至20～30℃。控制温度不超过40℃，将25.5g过氧单磺酸钾分批加至反应瓶内。加毕，升温至40～45℃，保温搅拌2h以上。反应完毕后降至20～30℃，滴加40g水，保温20～30℃搅拌2h以上。过滤，用适量水洗涤滤饼，滤饼于50℃鼓风干燥得杂质A干品8.4g，收率78.8％。

实施例3：杂质B的合成，化学反应式如下

将10.0g杂质A加入到50g乙二醇中，加入10.0g 2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷，氮气保护下，升温至80～90℃，保温搅拌反应12h。反应结束后，降温至20～30℃，加入64g纯化水，保温20～30℃搅拌2h，过滤，用适量水洗涤滤饼，滤饼分散与丙酮40g中，加热至溶解，趁热过滤，滤液冷却至0-10℃，过滤，滤饼于50℃鼓风干燥得杂质B干品6.8g，收率49.5％，ESI-MS(m/z)：354.7175[M+H]+，谱图见附图6。

实施例4：杂质B的合成

将10.0g杂质A加入到50g乙醇中，加入10.0g 2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷，氮气保护下，升温至回流(80～90℃)，保温搅拌反应12h。反应结束后，降温至20～30℃，加入64g纯化水，保温20～30℃搅拌2h，过滤，用适量水洗涤滤饼，滤饼分散与丙酮40g中，加热至溶解，趁热过滤，滤液冷却至0-10℃，过滤，滤饼于50℃鼓风干燥得杂质B干品4.8g，收率34.9％。

以上所述的具体实施例，对本发明解决的技术问题、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。