一种藜芦醛的合成工艺

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体为一种藜芦醛的合成工艺。

背景技术

藜芦醛又称甲基香兰素，化学名称为3，4-二甲氧基苯甲醛，是一种重要的合成香料，可用作食品和化妆品添加剂，同时藜芦醛多种医药产品的中间体，包括抗过敏药曲尼司特、降压药哌唑嗪和治疗关节炎的四氢巴马腾等。

目前，主要采用Vilsmeier-Haack(维尔斯迈尔一哈克)反应合成藜芦醛，具体步骤为：N-甲基甲酰苯胺与三氯氧磷反应生成强亲电子的Vilsmeier中间体，接着邻苯二甲醚进行亲电取代反应，加水分解后即可获得藜芦醛，产率在80％左右。该方法反应条件温和，适用于工业化生产。

如现有技术中如公开号为CN101648854B的中国专利公开了一种藜芦醛的催化合成方法，其通过在邻苯二甲醚和三氯氧磷中滴加N-甲基甲酰苯胺和催化剂，控制N-甲基甲酰苯胺的滴加速度和原料的反应比，最后制得藜芦醛的收率可达89％。但是上述现有技术还存在以下问题：1.上述现有技术中虽然提高了产品收率但是距离较高水平的生产制备仍有较大差距。2.现有技术中水解反应时间长达8小时，导致产品整体制备时间较长，不适合用于工业化的生产制备。3.现有技术中需要使用催化剂，提高了生产成本，也提高了后续处理回收废液的成本。

因此，开发一种产物得率高、反应时间短、低污染低能耗的藜芦醛的制备方法，用于弥补现有藜芦醛生产方法和工艺的不足，对藜芦醛的扩大生产及广泛应用的快速供应具有重要意义。

发明内容

本发明意在提供一种藜芦醛的合成工艺，以解决现有藜芦醛合成工艺中藜芦醛收率低、制备时间长的技术问题。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种藜芦醛的合成工艺，其特征在于：以三氯氧磷、N-甲基甲酰苯胺和邻苯二甲醚为原料，先将三氯氧磷和部分N-甲基甲酰苯胺混合反应制成Vilsmeier试剂，再将邻苯二甲醚溶解在剩余的N-甲基甲酰苯胺后滴加入Vilsmeier试剂中保温反应，最后将上述反应溶液水解萃取制得藜芦醛。

本方案的原理及优点是：

相比现有技术中原料加入顺序而言，本方案中将部分N-甲基甲酰苯胺与三氯氧磷预先混合制备Vilsmeier试剂，再将邻苯二甲醚溶解在剩余的N-甲基甲酰苯胺，最后将反应底物滴加入Vilsmeier试剂中，这样能够始终保持三氯氧磷相对反应底物邻苯二甲醚处于过量状态，使邻苯二甲醚与Vilsmeier试剂在反应过程中能够更好的发生缔合等相互作用，增强反应活性。将原有所需保温反应时间从8小时缩短至3小时，甚至在多数实验情况下保温反应1-2小时即可完成反应，有效减少了反应过程中保温反应时长，更加适合工业化生产。

同时，与现有技术中相比，本申请反应物能够更好的保持相互作用和反应效率。因此本申请能够有效的提高反应的选择性和底物的转化率，使制备的藜芦醛的收率能够达到99％左右。

优选的，作为一种改进，所述合成方法包括如下步骤：

S1制备Vilsmeier试剂：向反应器中加入三氯氧磷，再向其中滴加N-甲基甲酰苯胺并保持反应温度恒定，N-甲基甲酰苯胺滴加完毕后，继续保持恒温搅拌制成Vilsmeier试剂；

S2反应阶段：将邻苯二甲醚溶解在N-甲基甲酰苯胺中制成混合溶液，然后将混合溶液滴加入反应器中，滴加完毕后保温反应；

S3水解萃取：将S2中反应物转移至水解萃取反应器中，向水解萃取反应器中加入甲苯并搅拌，随后再向水解萃取反应器中滴加水萃取，待水滴加完毕后水解萃取1～3小时，然后静置使混合溶液分层；

S4后处理：将分层的有机相和水相提取分离，并对水相进行二次萃取分离。萃取出来的有机相和分离的有机相并入常压蒸馏装置进行常压蒸馏，再进行减压蒸馏；将萃取后的水相调碱回收N-甲基苯胺，回收后的水相回到S3水解套用；N-甲基苯胺与甲酸反应再生成N-甲基甲酰苯胺套用。

优选的，作为一种改进，所述邻苯二甲醚、N-甲基甲酰苯胺和三氯氧磷的总摩尔比为1：0.7～1.2：0.9～1.2。

本申请中，现有技术采用较多过量的硫酰氯、N-甲基甲酰苯胺而言，本方案中Vilsmeier试剂由过量的2倍降低至1.2倍过量以内，不仅能够有效提高反应的选择性，提升了原料的利用效率，降低原料回收时产生的能耗，还降低了合成中氮元素与磷元素的浪费。

优选的，作为一种改进，所述S1中控制反应温度为30～60℃，搅拌时长为0～1小时。

本申请中，在制备Vilsmeier中需要控制反应温度和搅拌，能够保证三氯氧磷与N-甲基甲酰苯胺能够充分反应。

优选的，作为一种改进，所述S2中混合溶液中邻苯二甲醚与N-甲基甲酰苯胺摩尔比为1：0.3～0.6。

本申请中，将邻苯二甲醚先与部分N-甲基甲酰苯胺预先混合能够大大降低反应时长。而如果此步骤中N-甲基甲酰苯胺添加量较少，会导致反应速率降低；若添加量较多，会导致反应选择性下降，降低目标产物的收率和纯度。

优选的，作为一种改进，所述S2中保温反应温度为40～80℃，保温反应时长为0.5～3小时。

本申请中，保温反应时间想比于现有技术大大缩短。保温时间较短会导致反应不完全，保温时间过长会降低反应的选择性，降低目标船务的收率和纯度。

优选的，作为一种改进，所述S3中甲苯与水体积比为1～2:1。

本申请中，使用甲苯和水混合水解萃取能够提高所制藜芦醛的纯度。

优选的，作为一种改进，所述S3中滴加水速度为5～12ml/min，萃取温度为30～60℃。

本申请中，控制滴加水速度即为控制萃取的速度，此速度下能够保证萃取速度合适，提高萃取产物的纯度。

优选的，作为一种改进，所述S4中二次萃取液为甲苯。

本申请中，使用甲醇萃取能够提高所制藜芦醛的纯度。

优选的，作为一种改进，所述S4中调碱后水相溶液pH为8～12。

本申请中，将水相调碱后便于回收水相中的N-甲基苯胺，回收后的N-甲基苯胺与甲酸反应后可以用于反应生成本申请的原料N-甲基甲酰苯胺。

附图说明

图1为本发明一种藜芦醛的合成工艺的反应示意图；

图2为本发明实施例1与对比例1的高效液相色谱对比图(上图为对比例1，下图为实施例1)；

图3实验例1的实验结果折线图；

图4实验例2的实验结果折线图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式进一步详细说明：

实施例1

一种藜芦醛的合成工艺，以邻苯二甲醚、N-甲基甲酰苯胺和三氯氧磷为原料，其中三种原料添加总量的摩尔比为1:1:1。具体的，先将全部三氯氧磷与60％的N-甲基甲酰苯胺混合反应制成Vilsmeier试剂，再将全部的邻苯二甲醚与剩余的40％N-甲基甲酰苯胺混合后滴加入Vilsmeier试剂保温反应1.5小时。最后将上述反应溶液水解萃取制得藜芦醛。具体的，包括以下工艺步骤：

S1制备Vilsmeier试剂：向反应器中加入三氯氧磷，再向其中滴加N-甲基甲酰苯胺并保持反应温度恒定，N-甲基甲酰苯胺滴加完毕后，继续保持恒温搅拌制成Vilsmeier试剂；

具体的，向配有搅拌棒、冷凝管、温度计的反应容器中加入0.25mol三氯氧磷，再向其中滴加N-甲基甲酰苯胺，N-甲基甲酰苯胺总滴加量为0.15mol。在滴加过程中控制并保持反应容器中溶液的温度为50℃，滴加完毕后，在50℃下保温反应0.5小时后转料进水解萃取反应器。

S2反应阶段：将邻苯二甲醚溶解在N-甲基甲酰苯胺中制成混合溶液，然后将混合溶液滴加入反应器中，滴加完毕后保温反应；

具体的，将0.25mol的邻苯二甲醚溶解在0.1mol的N-甲基甲酰苯胺溶液中，搅拌溶解完全后将混合溶液滴加入S1中的Vilsmeier试剂中，滴加过程中控制反应容器中溶液的温度为60℃，滴加完毕后，保温反应1.5h。

S3水解萃取：将S2中反应物转移至水解萃取反应器中，向水解萃取反应器中加入甲苯并搅拌，随后再向水解萃取反应器中滴加水萃取，待水滴加完毕后水解萃取1～3小时，然后静置使混合溶液分层；

具体的，S2反应完成后，将反应物转移至水解萃取反应器中，向水解萃取反应器中加入150ml的甲苯并搅拌均匀。向水解萃取反应器中以10ml/min的速度滴加二次水，二次水滴加总量为100ml。滴加过程中保持水解萃取反应器内溶液温度为60℃，待水滴加完毕后，在温度60℃下水解2个小时，然后静置1小时分层。

S4后处理：将分层的有机相和水相提取分离，并对水相进行二次萃取分离。萃取出来的有机相和分离的有机相并入常压蒸馏装置进行常压蒸馏，再进行减压蒸馏；将萃取后的水相调碱回收N-甲基苯胺，回收后的水相回到S3水解套用；N-甲基苯胺与甲酸反应再生成N-甲基甲酰苯胺套用。

具体的，待静置分层后，将分层后的水相和有机相分离。分离后的水相重新加入甲苯二次萃取分离，分离出的有机相与分层的有机相混合后倒入蒸馏瓶中进行常压蒸馏2小时。常压蒸馏剩余有有机相，对剩余有机物继续进行减压蒸馏。减压蒸馏过程中依次接收未反应的邻苯二甲醚，再接收藜芦醛成品。后续针对藜芦醛成品进行收率计算和纯度检测。

向二次萃取后的水相中加入碱调整溶液浓度至pH为8，随后分离回收N-甲基苯胺。分离出的水可以用于S3水解反应中继续使用。回收的N-甲基苯胺与甲酸经过简单的反应可以生成N-甲基甲酰苯胺，N-甲基甲酰苯胺可以继续用于S1和S2中。

实施例2

本实施例与实施例1的区别在于，S2中保温反应时间为3小时。

实施例3

本实施例与实施例1的区别在于，S2中保温反应时间为0.5小时。

实施例4

本实施例与实施例1的区别在于，邻苯二甲醚、N-甲基甲酰苯胺和三氯氧磷添加总量摩尔比为1:0.7:0.9。

实施例5

本实施例与实施例1的区别在于，邻苯二甲醚、N-甲基甲酰苯胺和三氯氧磷添加总量摩尔比为1:1.2:1.2。

对比例1

本对比例与实施例1的区别在于，原料的投加顺序不同。本对比例将邻苯二甲醚和三氯氧磷先混合，在向其中滴加N-甲基甲酰苯胺。具体反应步骤为：

1)向配有搅拌、冷凝管、温度计的反应容器中加入0.25mol邻苯二甲醚与0.25mol三氯氧磷，再向其中滴加0.25molN-甲基甲酰苯胺，在滴加过程中控制并保持反应容器中溶液的温度为50℃，滴加完毕后，在50℃下保温反应1.5小时后转料进水解萃取反应器。

2)向水解萃取反应器中加入150ml的甲苯并搅拌均匀。向水解萃取反应器中以10ml/min的速度滴加二次水，二次水滴加总量为100ml。滴加过程中保持水解萃取反应器内溶液温度为60℃，待水滴加完毕后，在温度60℃下水解2个小时，然后静置1小时分层。

3)待静置分层后，将分层后的水相和有机相分离。分离后的水相重新加入甲苯二次萃取分离，分离出的有机相与分层的有机相混合后倒入蒸馏瓶中进行常压蒸馏2小时。常压蒸馏剩余有有机相，对剩余有机物继续进行减压蒸馏。减压蒸馏过程中依次接收未反应的邻苯二甲醚，再接收藜芦醛成品。后续针对藜芦醛成品进行收率计算和纯度检测。

对比例2

本对比例与实施例1的区别在于，没有将邻苯二甲醚与N-甲基甲酰苯胺预先混合，具体反应步骤如下：

1)向配有搅拌、冷凝管、温度计的反应容器中加入0.25mol三氯氧磷，再向其中滴加N-甲基甲酰苯胺，N-甲基甲酰苯胺总滴加量为0.25mol。在滴加过程中控制并保持反应容器中溶液的温度为50℃，滴加完毕后，在50℃下保温反应0.5小时后转料进水解萃取反应器。

2)将0.25mol的邻苯二甲醚滴加入S1中的Vilsmeier试剂中，滴加过程中控制反应容器中溶液的温度为60℃，滴加完毕后，保温反应1.5h。

3)向水解萃取反应器中加入150ml的甲苯并搅拌均匀。向水解萃取反应器中以10ml/min的速度滴加二次水，二次水滴加总量为100ml。滴加过程中保持水解萃取反应器内溶液温度为60℃，待水滴加完毕后，在温度60℃下水解2个小时，然后静置1小时分层。

4)待静置分层后，将分层后的水相和有机相分离。分离后的水相重新加入甲苯二次萃取分离，分离出的有机相与分层的有机相混合后倒入蒸馏瓶中进行常压蒸馏2小时。常压蒸馏剩余有有机相，对剩余有机物继续进行减压蒸馏。减压蒸馏过程中依次接收未反应的邻苯二甲醚，再接收藜芦醛成品。后续针对藜芦醛成品进行收率计算和纯度检测。藜芦醛收率93.1％，邻苯二甲醚转化率93.7％，藜芦醛选择性为99.5％，纯度为99.6％。

对比例3

本对比例与实施例1的区别在于，原料的添加比不同。具体的，本对比例中邻苯二甲醚、N-甲基甲酰苯胺和三氯氧磷的添加总量摩尔比为1:2:1.2。工艺步骤如下：

S1制备Vilsmeier试剂：向反应器中加入三氯氧磷，再向其中滴加N-甲基甲酰苯胺并保持反应温度恒定，N-甲基甲酰苯胺滴加完毕后，继续保持恒温搅拌制成Vilsmeier试剂；

具体的，向配有搅拌棒、冷凝管、温度计的反应容器中加入0.25mol三氯氧磷，再向其中滴加N-甲基甲酰苯胺，N-甲基甲酰苯胺总滴加量为0.5mol。在滴加过程中控制并保持反应容器中溶液的温度为50℃，滴加完毕后，在50℃下保温反应0.5小时后转料进水解萃取反应器。

S2反应阶段：将邻苯二甲醚溶解在N-甲基甲酰苯胺中制成混合溶液，然后将混合溶液滴加入反应器中，滴加完毕后保温反应；

具体的，将0.25mol的邻苯二甲醚溶解在0.1mol的N-甲基甲酰苯胺溶液中，搅拌溶解完全后将混合溶液滴加入S1中的Vilsmeier试剂中，滴加过程中控制反应容器中溶液的温度为60℃，滴加完毕后，保温反应1.5h。

S3水解萃取：将S2中反应物转移至水解萃取反应器中，向水解萃取反应器中加入甲苯并搅拌，随后再向水解萃取反应器中滴加水萃取，待水滴加完毕后水解萃取1～3小时，然后静置使混合溶液分层；

具体的，S2反应完成后，将反应物转移至水解萃取反应器中，向水解萃取反应器中加入150ml的甲苯并搅拌均匀。向水解萃取反应器中以10ml/min的速度滴加二次水，二次水滴加总量为100ml。滴加过程中保持水解萃取反应器内溶液温度为60℃，待水滴加完毕后，在温度60℃下水解2个小时，然后静置1小时分层。

S4后处理：将分层的有机相和水相提取分离，并对水相进行二次萃取分离。萃取出来的有机相和分离的有机相并入常压蒸馏装置进行常压蒸馏，再进行减压蒸馏；将萃取后的水相调碱回收N-甲基苯胺，回收后的水相回到S3水解套用；N-甲基苯胺与甲酸反应再生成N-甲基甲酰苯胺套用。

具体的，待静置分层后，将分层后的水相和有机相分离。分离后的水相重新加入甲苯二次萃取分离，分离出的有机相与分层的有机相混合后倒入蒸馏瓶中进行常压蒸馏2小时。常压蒸馏剩余有有机相，对剩余有机物继续进行减压蒸馏。减压蒸馏过程中依次接收未反应的邻苯二甲醚，再接收藜芦醛成品。

对比例4

本对比例与实施例1的区别在于，原料的添加比不同。具体的，本对比例中邻苯二甲醚、N-甲基甲酰苯胺和三氯氧磷的添加总量摩尔比为1:0.5:0.6。工艺步骤如下：

S1制备Vilsmeier试剂：向反应器中加入三氯氧磷，再向其中滴加N-甲基甲酰苯胺并保持反应温度恒定，N-甲基甲酰苯胺滴加完毕后，继续保持恒温搅拌制成Vilsmeier试剂；

具体的，向配有搅拌棒、冷凝管、温度计的反应容器中加入0.15mol三氯氧磷，再向其中滴加N-甲基甲酰苯胺，N-甲基甲酰苯胺总滴加量为0.065mol。在滴加过程中控制并保持反应容器中溶液的温度为50℃，滴加完毕后，在50℃下保温反应0.5小时后转料进水解萃取反应器。

S2反应阶段：将邻苯二甲醚溶解在N-甲基甲酰苯胺中制成混合溶液，然后将混合溶液滴加入反应器中，滴加完毕后保温反应；

具体的，将0.25mol的邻苯二甲醚溶解在0.06mol的N-甲基甲酰苯胺溶液中，搅拌溶解完全后将混合溶液滴加入S1中的Vilsmeier试剂中，滴加过程中控制反应容器中溶液的温度为60℃，滴加完毕后，保温反应1.5h。

S3水解萃取：将S2中反应物转移至水解萃取反应器中，向水解萃取反应器中加入甲苯并搅拌，随后再向水解萃取反应器中滴加水萃取，待水滴加完毕后水解萃取1～3小时，然后静置使混合溶液分层；

具体的，S2反应完成后，将反应物转移至水解萃取反应器中，向水解萃取反应器中加入150ml的甲苯并搅拌均匀。向水解萃取反应器中以10ml/min的速度滴加二次水，二次水滴加总量为100ml。滴加过程中保持水解萃取反应器内溶液温度为60℃，待水滴加完毕后，在温度60℃下水解2个小时，然后静置1小时分层。

S4后处理：将分层的有机相和水相提取分离，并对水相进行二次萃取分离。萃取出来的有机相和分离的有机相并入常压蒸馏装置进行常压蒸馏，再进行减压蒸馏；将萃取后的水相调碱回收N-甲基苯胺，回收后的水相回到S3水解套用；N-甲基苯胺与甲酸反应再生成N-甲基甲酰苯胺套用。

具体的，待静置分层后，将分层后的水相和有机相分离。分离后的水相重新加入甲苯二次萃取分离，分离出的有机相与分层的有机相混合后倒入蒸馏瓶中进行常压蒸馏2小时。常压蒸馏剩余有有机相，对剩余有机物继续进行减压蒸馏。减压蒸馏过程中依次接收未反应的邻苯二甲醚，再接收藜芦醛成品。

对比例5

本实施例与实施例1的区别在于，S2中保温反应时间为6小时。

以上实验例和对比的实验数据具体记录在下表1中。其中总摩尔比表示邻苯二甲醚、N-甲基甲酰苯胺和三氯氧磷总添加量的摩尔比；S2摩尔比表示步骤S2中邻苯二甲醚与N-甲基甲酰苯胺添加量的摩尔比；保温时间表示步骤S2中保温反应的时间；收率表示藜芦醛的收率；转化率表示邻苯二甲醚的反应转化率；选择性表示藜芦醛的反应选择性。

表1：实验例与对比例实验条件和实验结果数据表

实验结果分析：

采用本发明的技术方案，所制得藜芦醛的收率均能达到95％以上，且纯度均高于99.5％。所制产品质量和产量相较于现有技术均有明显的进步。且从附图2的HPLC结果中可知，其基本没有多余的杂峰，表示在合成过程中基本没有副反应发生，原料的转化率和选择性均非常高。

对比例1采用一锅法的制备方式，所制产品的收率和纯度均有明显下降。从附图2的HPLC结果中可知，其具有较多杂峰，表示对比例1的制备方法在反应过程中有明显的副反应发生，导致生成了较多的杂质。因此虽然原料的转化率较高，但是反应的选择性很差。

对比例2采用分步加入原料的方式，但是在加入邻苯二甲醚没有预先溶解在N-甲基甲酰苯胺中。在相同的反应时间下，藜芦醛的收率明显低于实施例。分析其他数据可以看出，反应的选择性和产物纯度均较高，但是转化率偏低，说明反应没有进行完全。因此可以说明采用本发明的技术方案可以有效的提高反应速度，降低反应完成时间。详细的分析可以参考实验例2。

对比例3中增加了Vilsmeier试剂量。从实验结果可知，增加了Vilsmeier试剂量反而会导致反应的选择性下降，在邻苯二甲醚的转化率较高的情况下，产品的收率和纯度均出现明显下降，说明反应存在较明显的副反应。

对比例4中降低了Vilsmeier试剂量。从实验结果可知，降低了Vilsmeier试剂量导致反应进行不完全。

对比例5中延长了保温反应的时间，从实验结果可知，延长保温反应时间会导致反应的选择性降低，在原料转化率较高的情况下，目标产物的收率和纯度均较低，说明延长反应时间不利于该反应的进行。

实验例1：S2中邻苯二甲醚与N-甲基甲酰苯胺摩尔比对反应转化率及收率的影响

本实验例为了验证S2中邻苯二甲醚与N-甲基甲酰苯胺预先混合的比值对藜芦醛合成工艺的影响。其具体实验结果如附图3中所示。由其结果分析可知，当在第二步中不将邻苯二甲醚预溶在N-甲基甲酰苯胺中，即对比例2，藜芦醛的收率为93.1％，邻苯二甲醚的转化率在93.7％。当随着在步骤S2中将邻苯二甲醚与N-甲基甲酰苯胺预先混合，其藜芦醛的收率和邻苯二甲醚的转化率均开始上升。分析其原因为这样的添加方式能够保证邻苯二甲醚与Vilsmeier试剂更好的发生缔合等相互作用，提高了反应的选择性。

但是将反应总量超过半数的N-甲基甲酰苯胺预先与邻苯二甲醚混合，藜芦醛的收率和邻苯二甲醚的转化率却相对下降，特别是邻苯二甲醚的转化率会下降较快。说明如果降低Vilsmeier试剂量，则不能保证在反应过程中始终保证三氯氧磷相对反应底物邻苯二甲醚处于过量状态，从而降低了反应的选择性。

实验例2：保温反应时间对反应转化率及收率的影响

本实验例是为了验证步骤S2的添加方式能够缩短保温反应时间。实验方法参照对比例2，从对比例2的实验结果分析，不将邻苯二甲醚预先溶解在N-甲基甲酰苯胺中在相同的反应时间下(1.5h)下其反应进行不完全。随在其基础上，延长反应时间，实验结果如附图4所示。通过实验验证，当对比例2的S2中保温反应时长延长至5h时，反应结果可达到实施例1同样效果。因此从实验例2中可以有效证明，本发明的技术方案能够有效加快反应速度，降低反应的时间。

以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。