一种手性八元环醚类化合物及其合成方法与应用

技术领域

本发明涉及一种手性八元环醚类化合物及其合成方法与应用，尤其是一种在手性叔胺-氮方酸与DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)的联合催化下，原料(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸酯类化合物与炔酮类化合物经过连续的不对称加成/环化反应合成手性八元环醚类化合物的方法。

背景技术

手性八元环醚是一种重要的核心结构广泛存在于许多具有不同生物活性的天然分子中。相较于五元环和六元环，在八元环构建过程中存在不利的焓效应和熵效应以及跨环相互作用的影响，使得这类骨架难以构建。传统构建八元环醚往往会出现温度条件苛刻、反应步骤长、过渡金属参与等不利因素，因此发展一种高效温和的不对称催化策略构建手性八元环醚化合物显得十分必要。其中有机小分子催化的不对称合成在不对称催化领域是继有机金属催化和酶催化之后发展起来的又一个高效的不对称催化方法而一直备受关注。与有机金属催化相比，有机小分子催化剂一般对水、空气稳定，反应操作简便，易于工业放大，而且更重要的是其不含有毒金属，这在药物合成中尤为重要。与酶催化相比，小分子催化没有酶催化这样强的底物和反应专一性，一种催化剂可以催化几类反应，而且反应底物适应性相对较好。2021年的诺贝尔化学奖授予了在有机小分子催化不对称反应方面作出杰出贡献的Benjamin List和David MacMillan，足以表明不对称催化合成的重要意义。正是由于相对其它催化方式有其独特的优势，基于不同催化机制的有机小分子催化在过去十几年得到了长足发展。作为有机小分子催化的重要分支之一，基于氢键催化的不对称反应也迎来了较大发展，多种结构中包含氢键供体(如脲、硫脲、氮方酸、胍、膦酸等)的催化剂已经被设计出来，并在很多不对称催化反应中显示出优秀的手性诱导效果，已成为构筑碳-碳键和碳-杂原子键的重要合成策略。(A.B erkessel and H.Asymmetric Organocatalysis,Wiley VCH,Weinheim,2005.P.I.Dalko,Enantioselective Organocatalysis,Wiley-VCH,Weinheim,2007)。

随着有机合成的深入发展，传统、单一的催化体系在底物反应活性及反应选择性方面也逐渐面临一些瓶颈和挑战，如底物的活化效率、反应位点的调控、反应性及反应选择性的精准调控等。基于这个问题，化学家们将不同种类的催化剂结合起来用于同一反应体系中联合催化反应。联合催化体系可以发挥各个催化体系的优势，连续活化多个化学键并使其有序重组，有效降低反应物之间的反应能垒,实现许多单一催化体系无法完成的反应，从而弥补双方的不足。这不仅能够减少了废弃物的排放和溶剂的消耗，而且提高了反应的效率，为化学研究提供了便利。因此，设计和开发更加新颖、高效且通用的联合催化体系不仅具有重要的理论意义，而且在合成天然产物和药物分子等领域也具有重要的实用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性八元环醚类化合物以及利用手性叔胺-氮方酸和DBU联合催化(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸酯类化合物与炔酮类化合物经过不对称加成/环化反应合成手性八元环醚类化合物的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，本发明提供一种式(3)所示手性八元环醚类化合物

其中，R

R

R

R

优选地，R

R

R

R

进一步，所述手性八元环醚类化合物为下列之一：

第二方面，本发明提供上述式(3)所示手性八元环醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

进一步，所述肿瘤为人乳腺癌。

优选所述手性八元环醚类化合物为化合物3-6。

第三方面，本发明提供上述式(3)所示手性八元环醚类化合物的合成方法，所述的合成方法为：

以式(1)所示化合物和式(2)所示化合物为原料，在手性催化剂的作用下，在有机溶剂A中室温下进行不对称加成反应至反应完全(TLC检测式1化合物消耗完视为反应完全)，所得反应液A经分离纯化，得到含式(10)所示化合物的加成产物；

将所述含式(10)所示化合物的加成产物溶于有机溶剂B中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU催化剂)，室温下进行环化反应1-2h(优选2h)，所得反应液B经后处理，得到式(3)所示手性八元环醚类化合物；

所述式(1)所示化合物、式(2)所示化合物与所述的手性催化剂的摩尔比为1:1.0～2.0：0.01～0.1(优选1:1.2:0.1)；所述的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯与式(1)所示化合物的摩尔比为0.1～1:1(优选0.2:1)；

反应式如下：

式(1)、(2)、(3)、(10)中，R

所述的手性催化剂为下列化合物之一：

式(4)或(5)中，标有*的碳原子为手性碳原子；

式(4)、(5)、(6)或(7)中，R

进一步，式(4)、(5)、(6)或(7)中，R

R

R

R

进一步，更加优选的，所述的手性催化剂选自下列之一：

进一步，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或两种以上，优选为乙醚。

进一步，所述的有机溶剂B为二氯甲烷、乙醚、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上，优选为二氯甲烷。

更进一步，所述的有机溶剂A的体积以式(1)所示化合物的物质的量计为5～20mL/mmol，在本发明一个实施例中为15mL/mmol。更进一步，所述的有机溶剂B的体积以式(1)所示化合物的物质的量计为5～20mL/mmol，在本发明一个实施例中为10mL/mmol。

进一步，所述分离纯化为：所述的反应液A减压浓缩，以体积比1～30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，收集含加成产物的洗脱液，蒸除溶剂，得到所述含式(10)所示化合物的加成产物。

进一步，所述后处理为：将所述反应液B减压浓缩，以体积比1～30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，得到产物式(3)所示手性八元环醚类化合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明所述的合成方法中，以含有至少一个叔胺、氮方酸功能基团的手性催化剂以及DBU催化剂为催化体系，在有机溶剂中进行反应，后处理分离得到产物手性八元环醚类化合物。所述的手性八元环醚是一类重要结构单元，广泛存在于农药和医药领域，具有广阔的应用前景。本发明的合成方法条件温和、收率高、纯度高(所有化合物纯度都在97％以上)、对映选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，可操作性强。

附图说明

图1是实施例36的肿瘤抑制效果图：对照组是不添加药品的人乳腺癌细胞培养液拍摄的照片，其他图片是相应实施例制备的化合物(浓度为62.5μg/mL)在处理人乳腺癌细胞培养液后拍摄的照片。

具体实施方式

以下实施例中式(1)化合物参照文献Tang,X.；Tong,L.；Liang,H.,et al.Facilesynthesis of substituted diaryl sulfones via a[3+3]benzannulation strategy[J].Organic&Biomolecular Chemistry,2018,16,3560-3563.DOI:10.1039/C8OB00662H.合成。

式(2)化合物参照文献Campano,T.E.；Iriarte,I.；Olaizola,O.；etal.Enantioselective Addition of Alkynyl Ketones to Nitroolefins Assisted by

实施例1:

在干燥的反应试管中依次加入催化剂(7)-b(0.01mmol,6mg)，(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，19.0mg)，炔酮(0.12mmol,26.4mg)，乙醚(1.5ml)，投料完毕，用磁力搅拌器在室温下搅拌48h，TLC显示(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸甲酯消耗完毕，将反应液减压浓缩，用硅胶(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)上进行快速柱层析，收集含目标化合物的洗脱液,蒸去溶剂得到加成产物。将加成产物溶于CH

取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以0.01mmol以下催化剂替代催化剂(7)-b进行反应，结果如下表1所示：

表1

表1中，上标

取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以1.5ml以下有机溶剂(溶剂A)替代乙醚进行反应，结果如下表2所示：

表2

表2中，上标

取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以1ml以下有机溶剂(溶剂B)替代CH

表3

表3中，上标

实施例2：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-4-(2-氟苯基)-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，20.8mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(39.3mg,纯度：99％,收率:91％,>99:1dr,93:7er)。

实施例3：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-4-(2-氯苯基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(0.1mmol，23.8mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(41.4mg,纯度：98.5％,收率:92％,>99:1dr,92:8er)。

实施例4：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-4-(3-溴苯基)-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，26.9mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(46.8mg,纯度：98.1％,收率:94％,>99:1dr,95:5er)。

实施例5：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-4-(4-氯苯基)-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，22.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(41.8mg,纯度：97.5％,收率:92％,>99:1dr,94:6er)。

实施例6：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-4-(4-溴苯基)-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，26.9mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(45.7mg,纯度：97.3％,收率:91％,>99:1dr,94:6er)。

实施例7：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-4-(2-甲氧基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(0.1mmol，23.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(33.9mg,纯度：98.4％,收率:76％,>99:1dr,94:6er)。

实施例8：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-2-氧代-4-(对甲苯基)丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，20.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(34.7mg,纯度：97.6％,收率:80％,>99:1dr,94.5:5.5er)。

实施例9：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，22.0mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(32.5mg,纯度：98.8％,收率:73％,>99:1dr,92:8er)。

实施例10：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-2-氧代-4-(噻吩-2-基)丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，19.6mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(32.1mg,纯度：97.1％,收率:75％,>99:1dr,92:8er)。

实施例11：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-4-(萘-1-基)-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(0.1mmol，25.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(32.7mg,纯度：98.3％,收率:70％,>99:1dr,94:6er)。

实施例12：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(3E，5E)-2-氧代-6-苯基六-3,5-二烯酸甲酯(0.1mmol，21.6mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(32.2mg,纯度：98.7％,收率:73％,>99:1dr,85:15er)。

实施例13：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸乙酯(0.1mmol，20.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(37.6mg,纯度：99.0％,收率:88％,>99:1dr,94.5:5.5er)。

实施例14：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸异丙酯(0.1mmol，21.8mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(41.8mg,纯度：97.3％,收率:93％,>99:1dr,95:5er)。

实施例15：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为苄基(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸(0.1mmol，26.6mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(46.0mg,纯度：97.1％,收率:92％,>99:1dr,96:4er)。

实施例16：

/>

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸(0.1mmol,31.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(51.0mg,纯度：97.3％,收率:93％,>99:1dr,96:4er)。

实施例17：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(S)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸(0.1mmol,31.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(48.7mg,纯度：98.6％,收率:90％,>99:1dr,96:4er)。

实施例18：

与实施例1不同之处在于：所用的底物烯酮为(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-3-基(E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸(0.1mmol,54.5mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(69.2mg,纯度:97.2％,收率:88％,>99:1dr,95:5er)。

实施例19：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-(2-氟苯基)-4-苯基丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,28.6mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(39.0mg,纯度:98.7％,收率:90％,>99:1dr,93:7er)。

实施例20：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-(2-氯苯基)-4-苯基丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,30.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(38.2mg,纯度:97.6％,收率:84％,>99:1dr,92:8er)。

实施例21：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-(3-氯苯基)-4-苯基丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,30.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(40.1mg,纯度:97.4％,收率:88％,>99:1dr,88:12er)。

实施例22：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-(4-氯苯基)-4-苯基丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,30.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(36.2mg,纯度:98.0％,收率:80％,>99:1dr,90:10er)。

实施例23：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为4-苯基-1-(邻甲苯基)丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,28.0mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(36.8mg,纯度:97.7％,收率:85％,>99:1dr,97:3er)。

实施例24：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-(2-甲氧基苯基)-4-苯基丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,30.0mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(36.7mg,纯度:99.3％,收率:83％,>99:1dr,95.5:4.5er)。

实施例25：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为4-苯基-1-(对甲苯基)丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,28.0mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(37.5mg,纯度:97.1％,收率:86％,>99:1dr,95:5er)。

实施例26：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-(2-甲氧基苯基)-4-苯基丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,30.0mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(35.9mg,纯度:98.0％,收率:80％,>99:1dr,94:6er)。

实施例27：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为4-(2-氯苯基)-1-苯基丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,30.4mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(34.3mg,纯度:97.9％,收率:76％,>99:1dr,95.5:4.5er)。

实施例28：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为4-(4-氟苯基)-1-苯基丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,28.6mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(38.7mg,纯度:97.2％,收率:88％,>99:1dr,95.5:4.5er)。

实施例29：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-苯基-4-(间甲苯基)丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,30.0mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(40.8mg,纯度:98.1％,收率:91％,>99:1dr,95.5:4.5er)。

实施例30：

/>

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-苯基-4-(对甲苯)丁-3-炔-2-酮(0.12mmol,28.0mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(40.1mg,纯度:97.4％,收率:92％,>99:1dr,94:6er)。

实施例31：

与实施例1不同之处在于：所用的底物炔酮为1-苯基庚-3-炔-2-酮(0.12mmol,22.3mg)，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(34.1mg,纯度:98.0％,收率:89％,>99:1dr,96:4er)。

实施例32：

与实施例1不同之处在于：反应体系不加手性催化剂，其它反应条件及操作步骤与实施例1相同(36.9mg,纯度:99.0％,收率:90％,>99:1dr,50:50er).

实施例33：

与实施例1不同之处在于：分别使用不同当量比的炔酮进行反应，结果如下表4所示：

表4

表4中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到对应选择性。

实施例34：

与实施例1不同之处在于：分别使用不同百分比的(7)-b进行反应，结果如下表5所示：

表5

表5中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到对应选择性。

实施例35：

与实施例1不同之处在于：分别使用不同百分比的DBU进行反应，结果如下表6所示：

表6

表6中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到对应选择性。

实施例36

在已合成的化合物中挑选部分化合物进行生物测试

实验流程：取对数生长期的MCF-7细胞，进行细胞计数，调整细胞浓度，按照6×10

表7

注：MCF-7细胞是人乳腺癌细胞

背景组是指不含MCF-7细胞和样本的培养液。

对照组是指含有MCF-7细胞，不含样本的培养液。

OD值表示培养基的吸光度。

IC50是指在用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度。

为了探究所制备化合物潜在的生物活性，检测了部分手性八元环醚对人乳腺癌细胞的抗癌活性，如表7所示，手性产物对人乳腺癌细胞显示出很强的抗癌活性，并且IC50均在62.5μg/mL以下。在浓度为62.5μg/mL，所检测的化合物对人乳腺癌细胞的抑制率都在70％以上。其中化合物3-6对人乳腺癌细胞具有最强的抗癌活性，其癌细胞抑制率可以达到96.65％。

图1中，对照组是不添加样本的人乳腺癌细胞培养液拍摄的照片。其他图片均是在样品(浓度为62.5μg/mL)处理人乳腺癌细胞培养液后拍摄的照片。