一种2-酰基吲哚类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化工合成技术领域，具体为一种2-酰基吲哚类化合物的合成方法。

背景技术

吲哚骨架被认为是一种特权结构，广泛存在于天然产物、药物和材料分子中。(Y.Ooyama,S.Inoue,T.Nagano,K.Kushimoto,J.Ohshita,I.Imae,K.KomaguchiandY.Harima,Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,74290)特别是2-酰基吲哚类化合物具有多种生物学和治疗活性，如有效的微管蛋白聚合抑制剂、2组蛋白脱乙酰基酶I/II类抑制剂、3环氧合酶-2(COX-2)抑制剂等。

由于其在生物医学和合成化学中的广泛性能，开发高效的方法来构建2-酰基吲哚一直是有机化学合成中的热点。对于2-酰基吲哚的合成，最早也是最经典的合成方法是溴苯乙酮与2-氨基苯甲醛的缩合反应。[(a)C.D.Jones and T.Suarez,J.Org.Chem.,1972,37,3622；(b)Y.Zhao,D.Y.Li,L.W.Zhao and J.C.Zhang,Synthesis,2011,6,873.]然而，这些反应的底物稳定性较差，需要复杂的制备。在过去的一段时间里，针对2-酰基吲哚的一些实用合成策略得到了一定的发展，如Cadogan-Sundberg反应(X.-D.Xia,J.Xuan,Q.Wang,L.-Q.Lu,J.-R.Chen and W.-J.Xiao,Adv.Synth.Catal.,2014,356,2807)和Hemetsberger反应的变体[(a)K.Rajaguru,A.Mariappan,S.Muthusubramanian and N.Bhuvanesh,Org.Chem.Front.,2017,4,124；(b)A.Baykal and B.Plietker,Eur.J.Org.Chem.,2019,5,1145]，过渡金属催化的交叉偶联反应(A.R.Katritsky and K.Akutagawa,TetrahedronLett.,1985,26,5935)，邻位取代N-芳基酰胺与硫叶立德的级联反应等(Q.-Q.Yang,C.Xiao,L.-Q.Lu,J.An,F.Tan,B.-J.Li andW.-J.Xiao,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,9137)。

上述开发方法尽管有一定的实用价值，但大部分反应或多或少都存在一些局限性，如反应条件苛刻，官能团耐受性差，商品化试剂少等。因此，本申请开发一种高效实用的2-酰基吲哚合成策略是十分必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-酰基吲哚类化合物的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种2-酰基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：

在反应器中，加入化合物1和化合物2，金属铱催化剂，金属银路易斯酸和适量溶剂，在140℃氮气保护下搅拌10小时；反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液，经柱层析提纯得到2-酰基吲哚类化合物，其反应方程式如下：

所述的化合物1是指具有式(1)结构的化合物：邻氨基苯甲醇；所述的化合物2是指具有式(2)结构的化合物：α-羰基亚砜叶立德；

其中，R

优选的，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1(mmol)：1～2(mmol)。

优选的，所述的金属铱催化剂是指二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和三氯化铱催化剂中的任意一种；所述的金属铱催化剂加入量与化合物1的摩尔比为0.025～0.5：1。

优选的，所述的反应器为schlenk管(史兰克管)。

优选的，所述lewis酸为六氟锑酸银、双(三氟甲烷磺酰亚胺)银、三氟乙酸银中的任意一种，lewis酸的加入量与化合物1的摩尔比为0.1～0.2：1。

优选的，所述溶剂为甲苯、无水DMF、叔戊醇中的任意一种，溶剂与化合物1的配比为(1～5)mL：0.1mmol。

优选的，所述的柱层析提纯所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比为(10～50)：1的混合溶剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明以邻氨基苯甲醇类化合物和α-羰基亚砜叶立德为原料，通过一锅法合成2-酰基吲哚类化合物，是一种快速构建2-酰基吲哚类化合物的新方法，具有合成步骤简单、原料便宜易得、合成操作安全、官能团兼容性好等优点。

附图说明

图1为本发明实施例1所得产物3a的氢谱图；

图2为本发明实施例1所得产物3a的碳谱图；

图3为本发明实施例2所得产物3b的氢谱图；

图4为本发明实施例2所得产物3b的碳谱图；

图5为本发明实施例3所得产物3c的氢谱图；

图6为本发明实施例3所得产物3c的碳谱图；

图7为本发明实施例4所得产物3d的氢谱图；

图8为本发明实施例4所得产物3d的碳谱图；

图9为本发明实施例5所得产物3e的氢谱图；

图10为本发明实施例5所得产物3e的碳谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

在schlenk管中加入0.3毫摩尔邻氨基苯甲醇，0.36毫摩尔α-羰基亚砜叶立德，0.0075毫摩尔1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.06毫摩尔六氟锑酸银和3毫升甲苯，氮气保护条件下140℃反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，过滤，减压蒸馏除去溶剂。柱层析分离纯化，得到目标产物3a，所用柱层析洗脱液为体积比为20：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率78％。

所得产物3a的氢谱和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：

1

13

MS(EI,m/z):221[M]+.

HRMS(ESI):Calcd.for C

根据以上数据所得产物的结构如下式所示：

实施例2

在schlenk管中加入0.3毫摩尔邻氨基苯甲醇，0.36毫摩尔4-甲基-α-羰基叶立德，0.0075毫摩尔1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.06毫摩尔六氟锑酸银和3毫升甲苯，氮气保护条件下140℃反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，过滤，减压蒸馏除去溶剂。柱层析分离纯化，得到目标产物3a，所用柱层析洗脱液为体积比为20：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率73％。

所得产物3b的氢谱和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：

1

13

MS(EI,m/z):235[M]+.

HRMS(ESI):Calcd.for C

根据以上数据所得产物的结构如下式所示：

实施例3

在schlenk管中加入0.3毫摩尔邻氨基苯甲醇，0.36毫摩尔4-甲氧基-α-羰基叶立德，0.0075毫摩尔1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.06毫摩尔六氟锑酸银和3毫升甲苯，氮气保护条件下140℃反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，过滤，减压蒸馏除去溶剂。柱层析分离纯化，得到目标产物3a，所用柱层析洗脱液为体积比为20：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率70％。

所得产物3c的氢谱和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：

1

13

MS(EI,m/z):251[M]+.

HRMS(ESI):Calcd.for C

根据以上数据所得产物的结构如下式所示：

实施例4

在schlenk管中加入0.3毫摩尔邻氨基苯甲醇，0.36毫摩尔4-F-α-羰基叶立德，0.0075毫摩尔1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.06毫摩尔六氟锑酸银和3毫升甲苯，氮气保护条件下140℃反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，过滤，减压蒸馏除去溶剂。柱层析分离纯化，得到目标产物3a，所用柱层析洗脱液为体积比为20：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率77％。

所得产物3d的氢谱和碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下：

1

13

HRMS(ESI):Calcd.for C

根据以上数据所得产物的结构如下式所示：

实施例5

在schlenk管中加入0.3毫摩尔4-氯-2-氨基苯甲醇，0.36毫摩尔4-氟-α-羰基叶立德，0.0075毫摩尔1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.06毫摩尔六氟锑酸银和3毫升甲苯，氮气保护条件下140℃反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，过滤，减压蒸馏除去溶剂。柱层析分离纯化，得到目标产物3a，所用柱层析洗脱液为体积比为20：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率63％。

所得产物3e的氢谱和碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下：

1

13

MS(EI,m/z):255[M]+.

HRMS(ESI):Calcd.for C

根据以上数据所得产物的结构如下式所示：

综上所述，本发明以邻氨基苯甲醇类化合物和α-羰基亚砜叶立德为原料，通过一锅法合成2-酰基吲哚类化合物，是一种快速构建2-酰基吲哚类化合物的新方法，具有合成步骤简单、原料便宜易得、合成操作安全、官能团兼容性好等优点。

本发明未详述之处，均为本领域技术人员的公知技术。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。