一种控制达比加群酯中间体中杂质含量的方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种控制达比加群酯中间体中杂质1含量的方法。

背景技术

达比加群酯(Dabigatran Etexilate)是由德国勃林格殷格翰公司开的一种口服凝血酶抑制剂，该药于2008年在欧洲获得上市许可，2010年美国FDA批准达比加群酯用于脑卒中和非瓣膜性房颤疾病的预防，是继法华林之后FDA批准的首个新型口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为活性成分达比加群，通过抑制凝血酶发挥抗凝血效应，具有可口服、强效、无特殊用药检测、药物相互作用少等优点，受到众多制药企业的青睐。其结构式如下式所示：

专利WO1998037075报道了一种达比加群酯的制备方法，该制备方法是将化合物1在氯化氢乙醇条件下发生Pinner反应，再和碳酸铵生成脒类化合物2，脒类化合物2在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应生成得到目标产物达比加群酯：

从上述合成路线可以看出脒类化合物2是合成达比加群酯的一个关键中间体。

现有技术公开方法中如专利CN100509799C或CN103804354B中公开化合物1在氯化氢乙醇溶液反应完全后，需要蒸馏去除氯化氢乙醇溶液，然后再加入氨化试剂反应得到脒类化合物2。在实际生产中蒸馏去除大量氯化氢乙醇溶液，腐蚀性强，对设备损害大，操作不便，同时在长时间蒸馏过程中会造成中间态1(即式4-1化合物)发生副反应，从而在中间体化合物2中引入大量的杂质1，使产物分离纯化困难，收率低，不利于工业化生产。

因此，开发一种操作简单，安全环保的达比加群酯中间体的制备方法对工业化大生产的产品来说是非常有必要的。

发明内容

针对现有技术中的缺点和不足，本发明提供了一种控制达比加群酯中间体式2化合物中杂质1含量的方法，该方法可以避免蒸馏氯化氢乙醇，操作简单，绿色环保，对设备要求低，并能简化其纯化方法等优点，适合于工业化生产。

本发明提供了一种控制式2化合物中杂质1含量的方法，

其中式2化合物通过以下步骤制备：

(1)式1化合物在氯化氢的醇溶液中进行反应得到式4化合物；

(2)式4化合物和氨化试剂进行反应，得到式2化合物；

其特征在于，所述在步骤(1)的反应过程中或反应完成后添加路易斯酸，然后将步骤(1)的反应混合物降温至0～20℃，搅拌，过滤；

其中式4化合物中的R为甲基、乙基。

在一些实施方式中，式2化合物中杂质1的含量不高于0.5％，优选为不高于0.2％；其中所述含量是HPLC面积归一化法测定量；

在一些是实施方式中，搅拌时间为0.5～5小时；

在一些实施方式中，式4化合物是由式1化合物和路易斯酸在氯化氢的醇溶液中醇解得到，其中醇溶液为甲醇或乙醇；

在一些实施方式中，路易斯酸选自氯化锌、溴化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌、氯化铝、氯化铁、氯化钛、氯化锡中的一种或多种；更优选为氯化锌；

在一些实施方式中，化合物1、氯化氢和路易斯酸的用量摩尔比为1:20:0.01～1:300:10，优选1:40:0.8～1:100:2；所述氯化氢醇溶液的质量浓度为33～38％；

在一些实施方式中，反应温度为-10～50℃，反应时间为0.5～120小时；优选反应温度为10～30℃，反应时间为2～10小时。

在一些实施方式中，制备方法中的步骤2)所述的氨化试剂为碳酸铵、氯化铵、液氨、氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液中的一种或多种，优选碳酸铵和氨乙醇溶液；

在一些实施方式中，氨化试剂的用量和化合物1的摩尔比为1:1～1:50，优选1:10～1:20；

在一些实施方式中，氨化反应温度为0～70℃，反应时间2～120小时；优选反应温度20～40℃，反应时间5～30小时；

在一些实施方式中，氨化反应结束后，过滤，反应液部分浓缩后加入反溶剂，降温析晶，过滤得到化合物2；其中所述反溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异庚烷中的一种或多种，优选乙酸乙酯；降温温度为-5～15℃。

与现有技术相比，本发明得到的积极技术效果有：

1、本发明控制达比加群酯中间体式2化合物中杂质1含量的方法，能有效地将杂质1的含量在0.5％以下，使得下一步制备达比加群酯时，无需用到大量的溶剂，也无需多次结晶纯化，产品纯度高，纯化方法简单方便。

2、本发明提供的方法通过添加路易斯酸促进式4化合物析出，只需要降温析晶过滤纯化式4化合物，避免蒸馏去除氯化氢乙醇溶液操作，从而避免杂质1的产生，且得到的式2化合物纯度高，对设备要求不高，适合大规模工业化生产。

3、本发明提供的控制达比加群酯中间体式2化合物中杂质1含量的方法，不需要在化合物4后处理方法中使用大量的碱液和溶剂来中和反应混合物，环保友好，成本低廉。

附图说明：

图1为实施例1中化合物2的HPLC色谱图。

图2为对比实施例1中化合物2的HPLC色谱图。

图3为对比实施例2中化合物2的HPLC色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。

实施例1

反应瓶中1600g氯化氢乙醇溶液(浓度：35％)、160g化合物1和54g氯化锌，30℃保温反应。反应完成后，降温至10℃，搅拌2小时，过滤，得到化合物4。

反应瓶中加入化合物4、360g碳酸铵和2400mL无水乙醇，40℃保温反应。反应完成后，升温至70℃去除过量的碳酸铵，过滤，滤液浓缩至料液体积约1200mL时，滴加800mL乙酸乙酯，滴加完成后降温至0℃，搅拌1小时，过滤，烘干，得到化合物2(147.7g)，收率83.1％，HPLC纯度：99.3％，杂质1：0.17％，总杂：0.7％。

实施例2

反应瓶中1600g氯化氢乙醇溶液(浓度：35％)和160g化合物1，25℃保温反应。反应完成后，向反应体系中加入54g氯化锌，降温至0～10℃，搅拌2小时，过滤，得到化合物4。

反应瓶中加入化合物4、360g碳酸铵和2400mL无水乙醇，40℃保温反应。反应完成后，升温至70℃去除过量的碳酸铵，过滤，滤液浓缩至料液体积约1200mL时，滴加800mL乙酸乙酯，滴加完成后降温至5℃，搅拌1小时，过滤，烘干，得到化合物2(145.8g)，收率82.0％，HPLC纯度：99.1％，杂质1：0.13％，总杂：0.9％。

实施例3

反应瓶中800g氯化氢乙醇溶液(浓度：35％)、80g化合物1和30g氯化锌，20℃保温反应。反应完成后，降温至0～10℃，搅拌1小时，过滤，得到化合物4。

反应瓶中加入化合物4、200g碳酸铵和1200mL无水乙醇，20℃保温反应。反应完成后，升温至60℃去除过量的碳酸铵，过滤，滤液浓缩至料液体积约500mL时，滴加400mL乙酸乙酯，滴加完成后降温至10℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到化合物2(72.1g)，收率81.1％，HPLC纯度：99.1％，杂质1：0.21％，总杂：0.9％。

实施例4

反应瓶中800g氯化氢乙醇溶液(浓度：35％)、80g化合物1和27g氯化锌，30℃保温反应。反应完成后，降温至0℃，搅拌3小时，过滤，得到化合物4。

反应瓶中加入化合物4和900g氨乙醇溶液(浓度：5％)，20～30℃保温反应。反应完成后，升温至40℃去除过量的氨气，料液浓缩至料液体积约600mL时，滴加400mL乙酸乙酯，滴加完成后降温至10℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到化合物2(75.1g)，收率84.5％，HPLC纯度：99.4％，杂质1：0.12％，总杂：0.6％。

实施例5

反应瓶中200g氯化氢甲醇溶液(浓度：35％)、20g化合物1和6g氯化锌，30℃保温反应。反应完成后，降温至10℃，搅拌1小时，过滤，得到化合物4。

反应瓶中加入化合物4、45g碳酸铵和300mL无水乙醇，40℃保温反应。反应完成后，升温至70℃去除过量的碳酸铵，过滤，滤液浓缩至料液体积约150mL时，滴加100mL乙酸乙酯，滴加完成后降温至0℃，搅拌1小时，过滤，烘干，得到化合物2(18.1g)，收率81.5％，HPLC纯度：98.6％，杂质1：0.20％，总杂：1.4％。

实施例6

反应瓶中加入27.2g化合物2(实施例1制备得到)、188mL丙酮和136mL水，搅拌，再缓慢加入21g碳酸钾，碳酸钾加入后，搅拌。10℃下缓慢滴加10g氯甲酸正己酯，滴加完成后，保温搅拌2小时。保温结束后，过滤，滤饼用54mL水淋洗。

反应瓶中加入上述滤饼和220mL乙酸乙酯，75℃加热溶清，溶清后搅拌30分钟。缓慢降温至10℃，保温搅拌2小时。保温结束后，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯淋洗。滤饼真空干燥得到达比加群酯(27.4g)，收率86.0％，HPLC纯度：99.90％，总杂：0.10％。

对比实施例1

反应瓶中1600g氯化氢乙醇溶液(浓度：35％)和160g化合物1，10～30℃保温反应。反应完成后，减压浓缩至干去除氯化氢乙醇溶液，得到化合物4。

反应瓶中加入化合物4、360g碳酸铵和2400mL无水乙醇，20～40℃保温反应。反应完成后，升温至60～70℃去除过量的碳酸铵，过滤，滤液浓缩至料液体积约1200mL时，滴加800mL乙酸乙酯，滴加完成后降温至0～10℃，搅拌1小时，过滤，烘干，得到化合物2(123.6g)，收率69.6％，HPLC纯度：91.2％，杂质1：4.1％，总杂：8.8％。

对比实施例2(重复CN103804354实施例1)

反应瓶中80g化合物1和1700mL新制备的饱和氯化氢乙醇溶液，室温搅拌溶清，再加入9.03g氯化锌，室温反应。反应10小时后旋转加热浓缩，浓缩温度50℃，料液浓缩至300mL，加入1400mL乙酸乙酯，室温搅拌3小时，过滤，得到化合物4，化合物4在空气中晾干。

反应瓶中加入上述化合物4和1500mL无水乙醇，搅拌，冰水浴中缓慢滴加248mL氨水。滴加完成后，室温反应过夜。反应完全后蒸除部分溶剂至料液体积约300mL，搅拌条件下加入1300mL乙酸乙酯和370mL乙二醇二甲醚，室温搅拌3小时，过滤，烘干，得到化合物2(79.4g)，收率88.6％，HPLC纯度：96.9％，杂质1：1.7％，总杂：3.1％。

本发明中所述的具体实施例仅对本发明精神做举例说明。本发明所述技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或超越所附权利要求书所定义的范围。