一类用于修复皮肤损伤或黏膜损伤的多肽及其应用
文献发布时间：2023-06-19 16:11:11
技术领域
本发明涉及用于修复皮肤损伤或黏膜损伤的多肽，其具有明显的减轻急慢性胃肠道疾病的病理发展、促进皮肤或黏膜损伤修复、治疗肿瘤等作用；以及所述多肽用于修复皮肤创伤或黏膜损伤的用途。具体的，本发明涉及能够与FGFR1受体结合的多肽，所述多肽通过阻断或激活FGF/FGFR1信号传递，发挥抑制或促进细胞增殖、血管增生、胶原形成等。
背景技术
目前已发现成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)家族至少有19个成员，它们在发育、血管生成、创伤愈合中有重要作用。而它们的功能是通过与成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)结合后，经过信号传递系统，激活相应的基因而实现的。成纤维细胞生长因子受体是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，现已确认4种成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，其分别由4个独立基因编码；其功能相近，参与调节细胞增殖、分化、移行及一些病理过程。FGFRs广泛分布在靶细胞表面，如上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等。FGFRs表型改变与遗传性疾病及细胞恶性转化有关。
成纤维细胞生长因子(FGFs)通过与受体(FGFRs)结合，启动细胞内信号转导，调节细胞增殖、分化与移行。FGFRs的活化在血管生成、胚胎发育、肿瘤生长以及创伤修复等方面具有重要作用。
皮肤和/或黏膜损伤是很多疾病的共同病理特征，皮肤损伤是指正常皮肤(组织)在外界致伤因子如外科手术、外力、热、电流、化学物质、低温以及机体内在因素如局部血液供应障碍等作用下所导致的损害。常伴有皮肤完整性的破坏以及一定量正常组织的丢失，同时，皮肤的正常功能受损。也称为伤口或者创伤。目前，碱性成纤维生长因子、表皮因子、血小板生长因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子及生长激素等蛋白质/多肽药物具有明显的修复创伤、护肤、抗皱和防衰老作用，但这些蛋白质/多肽药物的氨基酸序列较长导致制备成本高、稳定性较差等缺点，因而其应用受到了一定的限制。
慢性胃炎是一种胃黏膜慢性炎症，是消化内科的常见病和多发病，临床上将不同原因引起的胃黏膜慢性炎症(即在病理上表现为单核细胞和淋巴细胞浸润)和(或)腺体萎缩性病变称为慢性胃炎。慢性胃炎好发于中老年人群，发病和年龄有一定的关联但与性别没有关系，发病缓慢且病势缠绵，迁延难愈，治疗棘手。
FGF/FGFR1信号传递是细胞正常生长所必需的，但当FGF自分泌过多或表达不足时可引起多种疾病。研究发现：乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌细胞等都有高水平FGFR1的表达，且FGFR1介导的信号传递异常与纤维化疾病如肺纤维化、肝硬化等有密切关系；而皮肤或黏膜损伤条件下，激活FGF/FGFR1信号传递可促进细胞及组织的损伤修复。目前在皮肤黏膜疾病以及肿瘤的治疗领域仍然有很多难题需要科学技术人员研究解决，发现更好更多的有治疗前景的药物。
鉴于现有治疗手段尚不能满足临床治疗需求，仍需要一种能更好地治疗皮肤和黏膜疾病以及肿瘤，如：急慢性胃肠道疾病，皮肤或黏膜损伤疾病的肽类物质。
发明内容
本发明的发明人通过大量的实验和研究，发现本发明的多肽能够与FGFR1受体结合，通过阻断或激活FGF/FGFR1信号传递，发挥抑制或促进细胞增殖、血管增生、胶原形成等，因此本发明的多肽具有明显的减轻急慢性胃肠道疾病的病理发展、促进皮肤或黏膜损伤修复、治疗肿瘤等作用。
第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其生理学上相容的盐，其中所述式(I)的化合物如下：
H-X
其中
X
X
X
Xaa4为Met、Met(O)、Val、Ala、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg或缺失；
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
条件是X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，X
在一实施方案中，所述化合物选自：
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物1)；
Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物2)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys(化合物3)；
Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys(化合物4)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys(化合物5)；
Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys(化合物6)；
Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物7)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu(化合物8)；
Gln-Ala-Ser-Leu(化合物9)；
Gly-Lys-Ala-Glu(化合物10)；
Ser-Met(O)-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物11)；
Ser-Val-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物12)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Gln(化合物13)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Gln-Ala-Gln-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物14)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Ala-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物15)；
Ser-Ala-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物16)；
Ser-Leu-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物17)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Ala-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物18)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Ala-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物19)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Ala-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物20)；
Ser-Met-Ala-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物21)；
Ser-Ile-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物22)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Asp(化合物23)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Asn(化合物24)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Arg-Ala-Glu(化合物25)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Ala-Ala-Glu(化合物26)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Ala(化合物27)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ala-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物28)；
Ala-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物29)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Arg-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物30)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-His-Ala-Glu(化合物31)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-His-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物32)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Leu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物33)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Leu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物34)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Gln-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物35)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Gln-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物36)；
Ser-Met-Glu-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物37)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Asp-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物38)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Asp-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物39)；
Thr-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物40)；
Ser-Met-Gln-Ala-Thr-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物41)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Val-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物42)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ser-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物43)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ser-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物44)；
Glu-Ala-Glu-Ala(化合物45)；
Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys(化合物46)；
Thr-Ala-Ser-Thr-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物47)；
Ser-Thr-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物48)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Gln-Asp(化合物49)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Gln-Glu(化合物50)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu-Leu(化合物51)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu-Ala(化合物52)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Lys-Gln-Asp(化合物53)；
Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物54)；
Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物55)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Glu(化合物56)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Lys-Ala-Glu(化合物57)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Lys-Gln-Glu(化合物58)；
Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物59)；
Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ser-Glu(化合物60)；或
Glu-Ala-Glu-Ala-Ala-Gly-Lys-Ala-Glu(化合物61)。
第二方面，本发明提供下述化合物或其生理学上相容的盐：
Phe-Asp-Ala-Leu-Lys-Gln-Gln-Phe-Gln-Ala-Phe-Gln-Leu-Glu(化合物62)；
His-Cys-Leu-Ala-Gly-Leu-Lys-Lys-Asp-Leu-Glu-Asp-Leu-Glu(化合物63)；
Glu-Ile-Asn-Gln-Leu-Glu-Leu-Ile-Lys-Gln-Ala-Ser-Ile(化合物64)；
Ala-Ala-Arg-Leu-Ala-Asp-Glu-Leu-Arg-Ala-Glu(化合物65)；
Glu-Thr-Leu-Gln-Arg-Lys-Asn-Lys-Glu(化合物66)；
Val-Asp-Ala-Ala-Val-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu(化合物67)；
Ala-Ala-Val-Leu-Asp-Lys-Leu-Glu(化合物68)；
Ala-Ala-Val-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu(化合物69)；
Lys-Phe-Tyr-Ser-Gln-Ser-Thr-Ala-Ser-Ser-Ser-Tyr-Ala-Tyr-Pro-Ser-His-Phe-Gly-Pro-Ala-Gly-Phe-Ser-Gly-Ser-His-Ser(化合物70)；
Val-Asp-Ala-Ala-Val-Ile-Glu-Lys-Ile-Glu(化合物71)；
Val-Asp-Ala-Ala-Met-Val-Leu-Leu-Thr-Arg(化合物72)；或
Val-Asp-Ala-Ala-Val-Leu-Met-Leu-Arg-Thr(化合物73)。
为方便起见，在本申请中描述本发明的化合物时，省略左侧的H和右侧的OH。
第三方面，本发明提供一种修复皮肤创伤的方法，所述方法包括使皮肤创伤与本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐接触；或者，本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐在制备用于修复皮肤创伤的药物或化妆品中的用途；或者本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，其用于修复皮肤创伤。在一实施方案中，所述皮肤创伤与表皮炎症、机械及手术创面、烧伤及烫伤、溃疡、瘘管、褥疮、放化疗引起的皮肤损伤相关，但不限于此。在一实施方案中，所述皮肤创伤是指正常皮肤在外界致伤因子如外科手术、外力、热、电流、化学物质、低温以及机体内在因素如局部血液供应障碍等作用下所导致的损害。在一实施方案中，所述皮肤创伤常伴有皮肤完整性的破坏以及一定量正常组织的丢失。在另一实施方案中，所述皮肤创伤包括皮肤的正常功能受损。
本发明提供一种促进HaCAT细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐接触。或者，本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐在制备用于促进HaCAT细胞增殖的药物中的用途；或者本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，其用于促进HaCAT细胞增殖。
第四方面，本发明提供一种修复黏膜损伤的方法，所述方法包括对受试者给予本发明的化合物或其生理学上相容的盐或使黏膜损伤与本发明的化合物或其生理学上相容的盐接触。或者，本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐在制备用于修复黏膜损伤的药物中的用途；或者本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，其用于修复黏膜损伤。
在一实施方案中，所述黏膜损伤是消化系统或呼吸系统等腔道内黏膜损伤。
消化系统黏膜损伤与口腔、食道、胃肠疾病相关，所述口腔疾病包括口腔溃疡、口腔炎、牙龈炎、牙周炎等；所述食道疾病包括食管炎、食管溃疡等；所述胃肠疾病包括慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、急性胃炎、胃十二指肠溃疡、功能性胃肠道疾病、消化不良、癌前病变、消化系统肿瘤、胃肠道出血、胃食管返流疾病、急慢性肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和放化疗引起的黏膜损伤，但不限于此。
在优选的实施方案中，所述消化道黏膜包括胃黏膜和肠黏膜。在优选的实施方案中，所述黏膜损伤是由刺激性物质或药物、应激状态引起的胃黏膜损伤。所述刺激性物质如盐酸、乙醇或酒精等，所述药物例如非类固醇类抗炎药阿司匹林或吲哚美辛等。
本发明提供一种预防、减轻或治疗消化道疾病或消除炎症水肿的方法，所述方法包括对受试者给予本发明的化合物或其生理学上相容的盐。或者，本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐在制备用于预防、减轻或治疗消化道疾病或消除炎症水肿的药物中的用途；或者本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，其用于预防、减轻或治疗消化道疾病或消除炎症水肿。所述消化道疾病包括口腔、食道、胃肠疾病相关，所述口腔疾病包括口腔溃疡、口腔炎、牙龈炎、牙周炎等；所述食道疾病包括食管炎、食管溃疡等；所述胃肠疾病包括慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、急性胃炎、胃十二指肠溃疡、功能性胃肠道疾病、消化不良、癌前病变、消化系统肿瘤、胃肠道出血、胃食管返流疾病、急慢性肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和放化疗引起的黏膜损伤；但不限于此。在一实施方案中，所述消化道疾病的预防、减轻或治疗是通过调控干细胞增殖和分化进行的。所述方法通过本发明的化合物或其生理学上相容的盐对胃黏膜或肠黏膜等消化道黏膜起到保护作用或修复胃黏膜或肠黏膜等消化道黏膜的损伤，从而起到预防、减轻或治疗胃肠疾病的作用。
本发明提供一种修复皮肤创伤或黏膜损伤的方法，所述方法包括对受试者给予本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐。或者，本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐在制备用于修复皮肤创伤或黏膜损伤的药物或化妆品中的用途；或者本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，其用于修复皮肤创伤或黏膜损伤。
本发明提供一种阻断或激活FGF/FGFR1信号传递的方法，所述方法包括对受试者给予本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，使其与FGFR1受体结合，从而阻断或激活FGF/FGFR1信号传递，发挥抑制或促进细胞增殖、血管增生、胶原形成。或者，本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐在制备用于阻断或激活FGF/FGFR1信号传递的药物中的用途；或者本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，其用于阻断或激活FGF/FGFR1信号传递。在进一步实施方案中，本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)与FGFR1受体结合，从而阻断或激活FGF/FGFR1信号传递，发挥抑制或促进细胞增殖、血管增生、胶原形成。在一实施方案中，本发明提供一种激活FGF/FGFR1信号传递的方法，所述方法包括对受试者给予本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，使其与FGFR1受体结合，从而激活FGF/FGFR1信号传递，发挥抑制或促进细胞增殖、血管增生、胶原形成；或者，本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，其用于激活FGF/FGFR1信号传递；或者本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐在制备用于激活FGF/FGFR1信号传递的药物中的用途。
本发明提供一种治疗与FGFR靶点有关疾病的方法，所述方法包括对受试者给予本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐。或者，本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐在制备用于治疗与FGFR靶点有关疾病的药物中的用途；或者本发明提供本发明的化合物(即上述第一方面或第二方面的化合物)或其生理学上相容的盐，其用于治疗与FGFR靶点有关疾病。在一实施方案中，所述FGFR靶点为FGFR1。在一实施方案中，所述与FGFR靶点有关疾病为癌症或肿瘤。
在上述本发明的方法中，本发明的化合物或其生理学上相容的盐是通过口服、注射、皮下等方式给药的。
第五方面，本发明提供一种药物、食品、保健品或化妆品、日用品组合物，所述组合物包括本发明的化合物或其生理学上相容的盐以及生理学上可接受的载体。在一实施方案中，所述生理学上可接受的载体包括药学上可接受的载体或化妆品可接受的载体。所述药物食品、保健品或化妆品、日用品组合物可以按照制剂学或化妆品常规技术制备，包括将作为活性成分的本发明的化合物与载体混合，按照常规技术制成所需要的剂型。可以根据需要，将本发明的组合物配制成口服施用制剂、黏膜施用制剂、注射制剂、吸入制剂和外用制剂。
本发明的多肽与已知多肽无同源性，便于人工多肽合成以获得高纯度多肽；而且，本发明的多肽可与FGFR1受体结合发挥生物学效应，对各种原因引起的皮肤及黏膜疾病具有显著的治疗效果；该多肽可用于治疗急慢性胃肠道疾病、肿瘤等相关疾病；本发明的多肽分子量较小并且口服给药后具有显著的消除炎症水肿、促进消化道黏膜损伤修复，减轻急慢性胃炎及消化道溃疡的胃肠疾病病理发展；具有促进皮肤创伤修复、缩短创面愈合时间、调解免疫功能等作用。口服给药也能发挥作用。此外，本发明的多肽用于体表皮肤创面时即使经碘制剂或双氧水消毒之后也能够起作用，而表皮生长因子用于体表皮肤时，经碘制剂或双氧水消毒之后结构会破坏，不能发挥作用。
附图说明
本申请的附图仅出于进一步阐述本申请的目的，而非限制本申请的范围。
图1示出了化合物62的质谱图。
图2示出了化合物63的质谱图。
图3示出了化合物1的质谱图。
图4示出了化合物64的质谱图。
图5示出了化合物65的质谱图。
图6示出了化合物66的质谱图。
图7示出了化合物67的质谱图。
图8示出了化合物68的质谱图。
图9示出了化合物69的质谱图。
图10示出了化合物70的质谱图。
图11示出了化合物71的质谱图。
图12示出了化合物72的质谱图。
图13示出了化合物73的质谱图。
图14示出了多肽固相合成步骤示意图。
图15示出了化合物1对小鼠慢性萎缩性胃炎模型的治疗作用。
图16示出了化合物53对HaCaT细胞的促增殖作用。
图17示出了化合物1对HaCaT细胞的促增殖作用。
图18示出了化合物64对HaCaT细胞的促增殖作用。
图19示出了化合物65对HaCaT细胞的促增殖作用。
图20示出了化合物66对HaCaT细胞的促增殖作用。
图21示出了化合物57对HaCaT细胞的促增殖作用。
图22示出了化合物68对HaCaT细胞的促增殖作用。
图23示出了化合物69对HaCaT细胞的促增殖作用。
图24示出了化合物70对HaCaT细胞的促增殖作用。
图25示出了化合物71对HaCaT细胞的促增殖作用。
图26示出了化合物72对HaCaT细胞的促增殖作用。
图27示出了化合物73对HaCaT细胞的促增殖作用。
图28示出了化合物1对HMEC-1细胞的促增殖作用。
图29示出了化合物64对HMEC-1细胞的促增殖作用。
图30示出了化合物71对HMEC-1细胞的促增殖作用。
图31示出了化合物72对HMEC-1细胞的促增殖作用。
图32示出了化合物73对HMEC-1细胞的促增殖作用。
图33示出了化合物63对RSC96细胞的促增殖作用。
图34示出了化合物1对RSC96细胞的促增殖作用。
图35示出了化合物65对RSC96细胞的促增殖作用。
图36示出了化合物67对RSC96细胞的促增殖作用。
图37示出了化合物68对RSC96细胞增殖影响。
图38示出了化合物70对RSC96细胞增殖有抑制作用。
图39示出了化合物71对RSC96细胞增殖影响。
图40示出了多肽化合物73对RSC96细胞的促增殖作用。
具体实施方式
术语“生理学上相容的盐”是指生理学上相容的(即药理学上可接受的)并且对将被施用本发明化合物的个体基本上无毒的盐形式。本发明化合物的生理学上相容的盐包括由适宜的、无毒的有机或无机酸或无机碱形成的常规的和化学计量的酸加成盐或碱加成盐。
术语“受试者”是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。具体地讲，术语“受试者”涉及具有皮肤创伤和/或黏膜损伤的哺乳动物或人。本领域技术人员应理解，本发明的皮肤创伤和/或黏膜损伤的修复可出于美容目的(即非治疗性目的)和治疗性目的施用。为此，本申请的术语“皮肤损伤”还包括出于美容目的修复的皮肤损伤例如，皱纹(例如紫外线照射导致的皱纹)、皮肤纹、裂缝、肿块、大毛孔(例如与附件结构如汗腺管、皮脂腺或毛囊相关的)，或不平或粗糙，皮肤失去弹性(功能性皮肤弹性蛋白丧失和/或失活)、下垂(包括眼部和下颌浮肿)、皮肤硬度丧失、皮肤紧实度丧失、皮肤变形后的回复能力丧失、变色(包括黑眼圈)、斑疱、肤色灰黄、色素过量皮肤区域例如老年斑和雀斑、角质物、异常的分化、过度角质化、弹性组织变性、胶原蛋白的破坏，以及皮肤角质，真皮，表皮层，皮肤血管系统(例如毛细血管扩张或多叉血管)，以及皮下组织，特别是靠近皮肤的皮下组织中的其它组织变化。
以下是结合具体试验对本发明的说明，并不是对本发明保护范围的限制。
实施例1：多肽的化学合成
多肽化合物的合成采用常规固相合成方法，经过树脂溶胀、氨基酸取代、脱保护、洗涤，以及氨基酸活化、缩合、洗涤、脱保护的多个循环过程，以及最后裂解和侧链脱保护。本申请采用多肽合成仪进行合成。
表1.溶剂及试剂等的英文、缩写与相应的中文名称
以下以化合物1(Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu)为例，示出化合物1的合成和纯化的方法，所述方法包括步骤1、全保护肽树脂的制备；2、切割、脱保护；3、纯化(换盐)冻干。
步骤1、全保护肽树脂的制备
(1)制备Fmoc-Glu(OtBu)-树脂：称取13.48g的2-Chlorotrityl Chloride Resin(SD＝0.75mmol/g)、二氯甲烷(DCM)依次加入到多肽合成仪的6个合成管中，利用多肽合成仪设定好的取代反应程序，进行第一个氨基酸的取代反应和脱除保护基Fmoc。具体反应过程如下：将树脂用DCM溶胀20分钟后排干。在活化瓶中将Fmoc-Aa(n)-OH(3eq，6mmol)溶于DMF(40mL)，然后加入DIPEA(7eq，14mmol)。将Fmoc-Aa(n)-OH/DIPEA的DMF混合溶液加入含有树脂的反应瓶中反应1小时，排干。加入20％MeOH/DMF(40mL)反应30分钟进行封端，排干后用DMF洗3次，然后用20％PIP/DMF(v/v)脱除保护基Fmoc后，再用DMF溶液洗5次。
(2)全保护肽树脂的制备：将循环水浴温度调节至35摄氏度，利用多肽合成仪设定好的偶联程序，按照多肽序列从第(n-1)个氨基酸开始逐一偶联氨基酸。具体反应过程如下：在活化瓶中将Fmoc-Aa(n-1)-OH(3eq，6mmol)和HOBt(3eq，6mmol)溶于DMF(40mL)，然后加入DIC(4eq，8mmol)活化氨基酸。将Fmoc-Aa(n-1)-OH/HOBt/DIC的DMF混合溶液加入上步的氨基酸树脂在反应瓶中偶联，反应1小时后，排出溶剂，固体树脂用DMF溶液洗3次，然后用20％PIP/DMF(v/v)脱除保护基Fmoc后用DMF溶液洗5次。重复上述步骤，直至整个氨基酸序列偶联完成。每一种氨基酸、缩合剂的用量见表2。
步骤2、切割
将多肽合成仪中的树脂转移至带有筛板的手动合成管中，并用DCM洗5次。在合成管中加入200mL的切割剂(TFA:TIS:H
切割反应完成后，将切割剂抽滤至500mL的圆底烧瓶中。真空浓缩至原切割剂体积的四分之一后，加入10倍现有体积的甲基叔丁基醚，沉降得白色固体。将所得混合物过滤，并用50mL的甲基叔丁基醚分别清洗3次后，将所得粗肽产品置于真空干燥箱中除去多余溶剂至粗肽为粉末状。得到粗肽11.46g，粗产率61.5％。
步骤3、纯化(换盐)冻干
(1)多肽的纯化(HPLC)
A.色谱参数
色谱柱：动态轴向压缩柱80*250mm，填料：Daisogel C18(SP-100-8-ODS-P)
洗脱液A：0.1％三氟乙酸的水溶液(v/v)
洗脱液B：乙腈
流速：180mL/min
紫外检测波长：220nm
B.操作步骤a)用水和/或乙腈溶解粗肽，并经0.45μm滤膜过滤；b)进样；c)乙腈-水流动相梯度洗脱；d)收集目标肽洗脱液；e)旋蒸浓缩。
(2)多肽换盐(HPLC)
A.色谱参数
色谱柱：动态轴向压缩柱80*250mm，填料：Daisogel C18(SP-100-8-ODS-P)
洗脱液A1：0.1M乙酸
洗脱液A2：0.025M乙酸—0.1M乙酸铵
洗脱液B：乙腈
流速：180mL/min
紫外检测波长：220nm
B.操作步骤a)95％A1+5％B平衡色谱柱；b)进样；c)95％A2+5％B平衡色谱柱；d)A1和B梯度洗脱；e)收集目的肽洗脱液；f)旋蒸浓缩；g)冷冻干燥。
表2多肽化学合成所使用的氨基酸、缩合剂的用量
以与合成化合物1类似的方式，合成其他化合物。结果参见表3和说明书其他部分。
表3.合成的多肽化合物
注释：双电荷峰表示目标分子结合2个质子，三电荷峰表示目标分子结合3个质子；N/A代表称量有难度，未计实际重量。
化合物1：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物2：Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
666.34654([M+2H]
化合物3：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物4：Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物5：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物6：Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物7：Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物8：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物9：Gln-Ala-Ser-Leu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物10：Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物11：Ser-Met(O)-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物12：Ser-Val-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物13：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Gln(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物14：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Gln-Ala-Gln-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物15：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Ala-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物16：Ser-Ala-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物17：Ser-Leu-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物18：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Ala-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物19：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Ala-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物20：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Ala-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物21：Ser-Met-Ala-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物22：Ser-Ile-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物23：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Asp
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物24：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Asn
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物25：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Arg-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物26：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Ala-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物27：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Ala
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物28：Ser-Met-Gln-Ala-Ala-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物29：Ala-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物30：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Arg-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物31：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-His-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物32：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-His-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物33：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Leu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物34：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Leu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物35：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Gln-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物36：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Gln-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物37：Ser-Met-Glu-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物38：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Asp-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物39：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Asp-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物40：Thr-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物41：Ser-Met-Gln-Ala-Thr-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物42：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Val-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物43：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ser-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物44：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ser-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物45：Glu-Ala-Glu-Ala(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物46：Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物47：Thr-Ala-Ser-Thr-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物48：Ser-Thr-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物49：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Gln-Asp
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物50：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Gln-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物51：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Gln-Leu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物52：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Gln-Ala
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物53：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Lys-Gln-Asp
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物54：Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物55：Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物56：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物57：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物58：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Lys-Gln-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物59：Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ala-Glu
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物60：Ser-Met-Gln-Ala-Ser-Leu-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Gly-Lys-Ser-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物61：Glu-Ala-Glu-Ala-Ala-Gly-Lys-Ala-Glu(醋酸盐)
高分辨质谱(TOF-HRMS)，分子式：C
化合物62：Phe-Asp-Ala-Leu-Lys-Gln-Gln-Phe-Gln-Ala-Phe-Gln-Leu-Glu
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：571.62579([M+3H]
化合物63：His-Cys-Leu-Ala-Gly-Leu-Lys-Lys-Asp-Leu-Glu-Asp-Leu-Glu
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：528.60779([M+3H]
化合物54：Glu-Ile-Asn-Gln-Leu-Glu-Leu-Ile-Lys-Gln-Ala-Ser-Ile
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z 500.62137([M+3H]
化合物65：Ala-Ala-Arg-Leu-Ala-Asp-Glu-Leu-Arg-Ala-Glu
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：405.55411([M+3H]
化合物66：Glu-Thr-Leu-Gln-Arg-Lys-Asn-Lys-Glu
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：382.54669([M+3H]
化合物67：Val-Asp-Ala-Ala-Val-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：543.80505([M+2H]
化合物68：Ala-Ala-Val-Leu-Asp-Lys-Leu-Glu
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：429.74985([M+2H]
化合物69：Ala-Ala-Val-Leu-Glu-Lys-Leu-Glu
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：436.75772([M+2H]
化合物70：Lys-Phe-Tyr-Ser-Gln-Ser-Thr-Ala-Ser-Ser-Ser-Tyr-Ala-Tyr-Pro-Ser-His-Phe-Gly-Pro-Ala-Gly-Phe-Ser-Gly-Ser-His-Ser
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：736.58075([M+4H]4+),981.77148([M+3H]
化合物71：Val-Asp-Ala-Ala-Val-Ile-Glu-Lys-Ile-Glu
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：543.80481([M+2H]
化合物72：Val-Asp-Ala-Ala-Met-Val-Leu-Leu-Thr-Arg
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：544.80920([M+2H]
化合物73：Val-Asp-Ala-Ala-Val-Leu-Met-Leu-Arg-Thr
高分辨质谱(Orbitrap Exploris)m/z：544.80945([M+2H]
实施例2：FGFR受体结合测定:FGFR1蛋白靶点亲和力实验
采用对照品FGFR1别构抑制剂(Sigma公司的产品编号SSR128129E)作为阳性化合物对照，测试本发明制备的多肽化合物对FGFR1亲和力。
FGFR1亲和力筛选如下进行：取适当浓度FGFR1溶液与加入适当浓度阳性化合物SSR128129E(Sigma)，再分别加入冷冻干燥成粉末用蛋白缓冲液溶解后的本发明多肽化合物样品溶液，在室温下孵育50min，后进行超速过滤筛选，得不同处理的溶液，各加入适当体积的乙腈沉淀蛋白后离心取上清液进行质谱分析。
亲和力筛选条件：一维液相条件为色谱柱PolyLC色谱柱，流动相A为KH
经过亲和力筛选结果，发现化合物1和化合物62-73对FGFR1具有亲和力。
表4.与FGFR1有亲和力结合的多肽化合物筛选结果
*Cb/Ct比值是指在超速离心亲和力筛选过程中下层化合物的量(质谱信号强度)比上层化合物的量质谱信号强度)，Cb/Ct比值越大，说明亲和力越强。
实施例3：本发明多肽化合物对乙醇诱导的小鼠胃溃疡模型的抗溃疡作用
实验动物：采用第6周C57BL/6JGPt雄性小鼠，体重约20g/只，每组10只小鼠，成都药康生物科技有限公司，动物许可证号：SCXK(川)2020-034。
实验方法：
实验动物分组后，实验前1天按照表5给药，其中，模型组给予200μl纯水，其余给药组给予200μl药物溶液，之后所有动物开始禁食不禁水24h。
第二天给药1小时后对各组小鼠经口灌胃给予9μl/g的无水乙醇造模，1h后利用脱颈法处死动物，结扎胃贲门和夹闭幽门，摘取全胃。经腺胃部向胃体内注入1％甲醛溶液1mL，结扎贲门，取出胃后即放入1％甲醛溶液中。浸泡30min后取出胃组织，沿胃大弯剪开，使用生理盐水冲洗干净胃内容物，平铺后观察并测定小鼠胃黏膜的损伤，计算溃疡指数和溃疡抑制率，并拍摄胃全景照片；最后将胃组织使用福尔马林浸没组织样本进行固定。
溃疡指数计算方法：条索状损伤长度大于1mm者，测量其长度，每毫米计1分；若其宽度大于1mm，将计分按宽度的毫米数加倍；长度小于1mm计0.5分，将计分相加得出该动物的溃疡指数。
溃疡抑制率％＝(模型组溃疡指数-给药组溃疡指数)/模型组溃疡指数×100％。
数据统计方法：溃疡指数以平均数±标准差的形式表示；溃疡抑制率利用各给药组和模拟组溃疡指数中位值和平均值进行计算；数据运用Excel进行统计分析，胃溃疡指数差异数据使用独立样本T检验进行统计分析。表5示出了本发明化合物的相对溃疡抑制率结果。
表5本发明化合物在小鼠乙醇造模中单次给药的抗溃疡活性
*注释：
1.每个化合物的抗溃疡作用经多批试验完成。为便于比较，抗溃疡活性以相对溃疡抑制率(每批试验都以化合物1作为对照组)的平均值表示，即相对溃疡抑制率＝(测试化合物溃疡抑制率)/(化合物1溃疡抑制率)。
2.ND表示没有进行过检测。
实施例4：本发明的多肽化合物对大鼠急性机械皮肤损伤愈合作用的药效研究
SPF级SD大鼠，体重180～230g。将分别饲养于干净消毒笼内，每天定时给予水、饲料和更换垫料，保持饲养温度22℃，湿度55％～65％，饲养一周使其适应环境。按照随机分组法将动物分组：模型对照组(生理盐水)、金因肽对照组(40IU/cm
研究结果表明，多肽化合物68、化合物67、化合物1多肽均有促进伤口愈合的趋势。结果见表6。
表6：本发明代表性化合物对促进伤口愈合的作用
注释：*表示样品组与模型组相比p<0.05。
实施例5：化合物1对小鼠慢性萎缩性胃炎模型的治疗作用
方法：小鼠慢性萎缩性胃炎采用MNNG(N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍)联合雷尼替丁造模法：小鼠自由饮用含有MNNG(100mg/ml)的水溶液，同时每日固定时间给小鼠按照150mg/kg的剂量灌胃雷尼替丁(8mg/ml)水溶液，持续20周。造模20周后在小鼠饮用普通蒸馏水基础上，每日灌胃化合物1(5mg/kg)，给药2周后观察化合物1对慢性萎缩性胃炎的治疗效果。
结果：组织染色结果显示，模型组小鼠的胃体部和胃窦部腺体结构紊乱，伴随着胃酸细胞(H+-K+-ATPase阳性)细胞数目的减少，并且胃窦部的粘膜上皮高度下降。通过2周的化合物1治疗，与模型组相比，化合物1组小鼠的胃腺结构恢复正常，胃酸细胞数目显著增多，胃窦部粘膜高度基本恢复至正常状态，结果参见图15。这些结果表明化合物1能够促进小鼠慢性萎缩性胃炎的修复。
实施例6：本发明的多肽化合物对HaCAT细胞增殖的促进作用
实验方法：将人永生化角质形成细胞(HaCaT细胞)浓度调整为1.0×105～5.0×105/mL进行传代培养，于37℃，5％CO
24h后弃掉原培养基，加入100μL 1％血清浓度的1640培养基配制的不同浓度多肽化合物溶液，使待测多肽化合物终浓度分别为0.2、0.4、0.8ug/mL；同时设置EGF对照组，即加入100μL用1％血清浓度的1640培养基配制的重组人表皮生长因子(EGF)溶液，终浓度为100ng/mL；模型对照组，即加入等体积的1％血清浓度的1640培养基。于37℃，5％CO
试验结果如图16至27所示，多肽化合物74、化合物73、化合物72、化合物71、化合物70、化合物69、化合物68、化合物67、化合物66、化合物65、化合物1、化合物64、化合物63在较低浓度(即0.2～0.8μg/mL)下对HaCaT细胞的促增殖作用。(图中*表示P<0.05；**表示P<0.01)。
研究结果表明，本发明的大部分多肽H25对HaCaT细胞具有显著的促增殖作用，且效果明显优于EGF组(100ng/mL)。
实施例7：本发明的多肽化合物对HMEC-1细胞增殖的促进作用
将人微血管内皮细胞(HMEC-1细胞)用10％血清培养基于37℃，5％CO
试验结果如图28至图32所示，多肽化合物74、化合物72、化合物1对HMEC-1细胞均具有显著的促增殖作用，图中，*表示促进P<0.05；**表示促进P<0.01。
实施例8：多肽对RSC96细胞增殖的影响
将神经胶质细胞(RSC96细胞)浓度调整为1.0×10
将本发明的多肽化合物用0％血清培养基配制成受试浓度(0.2ug/ml,0.4ug/ml,0.8ug/ml)作为实验组，对照组加入等量0％血清不含药物培养基，4复孔加入，于37℃，5％CO
使用CCK-8检测细胞的增殖情况：除去旧培养基，每孔加入含10％CCK-8的无血清培养基，在培养箱内孵育2h后用酶标仪在450nm处测量吸光度。
试验结果如下图33至40所示，多肽化合物74、化合物68、化合物66、化合物1、化合物64对RSC96细胞均具有显著的促增殖作用。图中，*表示与空白组相比P<0.05；**表示与空白组相比P<0.01。
尽管本发明披露了上述实施例，但本发明的实施方式并不限于上述实施例，其他的任何未背离本发明的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式均包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 四川好医生攀西药业有限责任公司
<120> 一类用于修复皮肤损伤或黏膜损伤的多肽及其应用
<130> F21W1046
<141> 2021-11-30
<150> CN 202110029899.X
<151> 2021-01-11
<160> 73
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys
1 5 10
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys
1 5 10
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5
<210> 8
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Ser Met Gln Ala Ser Leu
1 5
<210> 9
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Gln Ala Ser Leu
1
<210> 10
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Gly Lys Ala Glu
1
<210> 11
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 12
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
Ser Val Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 13
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Gln
1 5 10 15
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
Ser Met Gln Ala Ser Leu Gln Ala Gln Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 15
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
Ser Met Gln Ala Ser Ala Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
Ser Ala Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 17
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
Ser Leu Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Ala Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
Ser Met Gln Ala Ser Leu Ala Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 20
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Ala Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 21
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
Ser Met Ala Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
Ser Ile Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 23
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 23
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Asp
1 5 10 15
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 24
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Asn
1 5 10 15
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 25
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Arg Ala Glu
1 5 10 15
<210> 26
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 26
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Ala Ala Glu
1 5 10 15
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 27
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Ala
1 5 10 15
<210> 28
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 28
Ser Met Gln Ala Ala Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 29
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 29
Ala Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 30
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Arg Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 31
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly His Ala Glu
1 5 10 15
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 32
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala His Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 33
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 33
Ser Met Gln Ala Ser Leu Leu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 34
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Leu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 35
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 35
Ser Met Gln Ala Ser Leu Gln Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 36
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Gln Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 37
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 37
Ser Met Glu Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 38
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 38
Ser Met Gln Ala Ser Leu Asp Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 39
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 39
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Asp Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 40
Thr Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 41
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 41
Ser Met Gln Ala Thr Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 42
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 42
Ser Met Gln Ala Ser Val Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 43
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 43
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ser Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 44
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 44
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ser Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 45
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 45
Glu Ala Glu Ala
1
<210> 46
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 46
Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys
1 5
<210> 47
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 47
Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10
<210> 48
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 48
Ser Thr Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 49
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 49
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Gln Asp
1 5 10 15
<210> 50
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 50
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Gln Glu
1 5 10 15
<210> 51
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 51
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu Leu
1 5 10 15
<210> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 52
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu Ala
1 5 10 15
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 53
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Lys Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 54
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 54
Ala Glu Pro Val Pro Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 55
Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala
1 5 10 15
Glu
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 56
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Ala Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 57
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 57
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Pro Lys Ala Glu
1 5 10 15
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 58
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Lys Gln
1 5 10 15
Glu
<210> 59
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 59
Arg Lys Asp Val Tyr Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ala Glu
1 5 10
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 60
Ser Met Gln Ala Ser Leu Glu Ala Glu Ala Lys Gly Lys Ser Glu
1 5 10 15
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 61
Glu Ala Glu Ala Ala Gly Lys Ala Glu
1 5
<210> 62
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 62
Phe Asp Ala Leu Lys Gln Gln Phe Gln Ala Phe Gln Leu Glu
1 5 10
<210> 63
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 63
His Cys Leu Ala Gly Leu Lys Lys Asp Leu Glu Asp Leu Glu
1 5 10
<210> 64
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 64
Glu Ile Asn Gln Leu Glu Leu Ile Lys Gln Ala Ser Ile
1 5 10
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 65
Ala Ala Arg Leu Ala Asp Glu Leu Arg Ala Glu
1 5 10
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 66
Glu Thr Leu Gln Arg Lys Asn Lys Glu
1 5
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 67
Val Asp Ala Ala Val Leu Glu Lys Leu Glu
1 5 10
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 68
Ala Ala Val Leu Asp Lys Leu Glu
1 5
<210> 69
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 69
Ala Ala Val Leu Glu Lys Leu Glu
1 5
<210> 70
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 70
Lys Phe Tyr Ser Gln Ser Thr Ala Ser Ser Ser Tyr Ala Tyr Pro Ser
1 5 10 15
His Phe Gly Pro Ala Gly Phe Ser Gly Ser His Ser
20 25
<210> 71
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 71
Val Asp Ala Ala Val Ile Glu Lys Ile Glu
1 5 10
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 72
Val Asp Ala Ala Met Val Leu Leu Thr Arg
1 5 10
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 73
Val Asp Ala Ala Val Leu Met Leu Arg Thr
1 5 10
- 一类用于修复皮肤损伤或黏膜损伤的多肽及其应用
- 用于修复黏膜损伤或皮肤创伤的多肽及其应用