一种含有羧甲司坦的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明涉及一种含有羧甲司坦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

羧甲司坦(Carbocysteine)，是一种化痰止咳药，用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的咳嗽、咳痰，另外，可用于小儿非化脓性中耳炎，以防耳聋，羧甲司坦化学名为S-(羧甲基)半胱氨酸(S-Carboxymethyl-L-cysteine)，分子式为C

目前市售的羧甲司坦以片剂，口服溶液剂以及颗粒剂为主，其中，羧甲司坦片剂以其便于携带、服用方便、口服生物利用高而广泛应用于临床。

中国专利CN202010346870.X于2020.09.08公开了一种羧甲司坦片制备工艺及设备，其处方为：羧甲司坦1000份、玉米淀粉120份、预胶化淀粉200份、糖粉2800份、低取代羟丙纤维素200份、30％乙醇500份、硬脂酸镁16.5份、羧甲淀粉钠120份、微晶纤维素120份、甜菊素15份、菠萝香精3份，制备方法为湿法制粒。

卢丹等发表了《速释羧甲司坦片的工艺研究》，该文献公开了一种速释羧甲司坦片，处方：羧甲司坦250g，羧甲基淀粉钠12.8g，十二烷基硫酸钠2.56g，聚乙烯吡咯烷酮7.5g，其他辅料43.94g，硬脂酸镁3.2g，共制成1000片，制备方法为湿法制粒。

中国专利CN202110353601.0公开了一种羧甲司坦原料药的制备方法，通过该方法制备所得到的羧甲司坦原料药，在粒度、密度及流动性等方面均符合后续制剂工艺的需要，制备得到的羧甲司坦原料药中颗粒粒度范围为50μm≤D90≤95μm，只需简单过筛即可用于后续制剂工艺。

目前，关于羧甲司坦片的制备工艺专利和文献大都以湿法制粒压片为主，而非直压片。湿法制粒压片工艺是片剂中常用的传统工艺，但其工序步骤比粉末直压片多，且制粒和干燥环节的湿热因素，容易影响原料药的理化稳定性，甚至发生晶型转化。粉末直接压片也是干法制剂工艺之一，工艺操作简单，不必制粒、干燥和整粒，工艺流程短，生产效率高，能耗低，所制得的片剂片面光滑，崩解时限短。但是，与传统制剂方法相比，粉末直压片也存在一些缺点，如物料流动性不如湿法制粒工艺，容易出现含量均匀性不合格问题。另外，粉末直压片还易出现可压性差，成型困难等问题，因此，直接压片工艺需要考量多项工艺参数，如制剂处方中的原辅料配比、粉体均匀度、流动性、压片压力等，任何一项参数均能影响制剂产品的质量，粉末直接压片技术的实现难度较干法制粒和湿法制粒都大，因此粉末直接压片工艺无论是某项具体的参数还是作为一个整体，都会影响最终药物组合物的质量，其形成需要付出大量创造性劳动。这也是现有羧甲司坦片多采用湿法制粒压片工艺的原因。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有羧甲司坦的药物组合物及其制备方法，该片剂处方组成简单，可压性好，所制备得到羧甲司坦片，溶出性能佳，稳定性及机械强度好，制备过程使用粉末直压，长时间压片无松片，裂片及粘冲等现象，适宜规模化大生产。

为达到上述目的，本发明通过对现有的制剂处方和工艺进行大量试验研究和改进，获得了如下技术方案：一种含有羧甲司坦的药物组合物，包含羧甲司坦、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及表面活性剂，其特征在于，所述羧甲司坦的粒径为50μm≤D90≤95μm，且堆密度为1.00-1.10g/cm

本发明中，所述羧甲司坦的粉体形态是实现技术效果的重要技术关键，当羧甲司坦的粒径为50μm≤D90≤95μm，且堆密度为1.00-1.10g/cm

本发明中，所述填充剂与粘合剂的种类以及比例是实现技术效果的重要技术关键。填充剂可增加原料的可压性，粘合剂可增加片剂可压性的同时，解决压片过程中容易出现分层的问题，当填充剂与粘合剂处于合适比例时，在增加羧甲司坦可压性的同时，可减少粘冲及原辅料分层现象的产生。优选的，填充剂和粘合剂质量比为1:0.7-1，更优选的，填充剂和粘合剂质量比为1:0.8-1。优选的，所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙的一种或两种以上的混合物，所述粘合剂为微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或两种以上的混合物。更优选的，所述填充剂为预胶化淀粉，所述粘合剂为微晶纤维素，当填充剂选用预胶化淀粉时，可增加原料的流动性，可压性，自身润滑性和干粘合性，不具有较好的崩解作用，但发明人发现，单纯以预胶化淀粉作为填充剂，虽然药片易成型，脆碎度较低，但崩解性能仍达不到要求，且长时间压片，仍容易出现粘冲和原辅料分层现象，而此时以微晶纤维素作为粘合剂，可增加片剂可压性的同时，解决压片过程中容易出现分层的问题，当预胶化淀粉与微晶纤维素处于合适比例时，在增加羧甲司坦可压性的同时，可减少粘冲及原辅料分层现象的产生。

本发明中，所述表面活性剂的种类以及比例是实现技术效果的重要技术关键。发明人发现，压片过程中采用润滑剂，大量的润滑剂会干扰压片过程中物料的粘合、降低片剂硬度，减缓产品溶出，从而会影响到羧甲司坦片的稳定性，而加上少量的表面活性剂后，可有效解决粘冲问题的同时，减少润滑剂的使用，从而保证羧甲司坦的硬度与溶出。优选的，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，当羧甲司坦的质量份为1时，所述表面活性剂的用量为0.003-0.005份，更优选的，当羧甲司坦的质量份为1时，所述表面活性剂的用量为0.004份。

本发明中，处方的选择是实现技术效果的关键因素之一。具体的，辅料用量的增多有利于增加可压性以及降低粘冲的可能性，但辅料用量的增多会导致药片重量偏大，不利于患者服用。如无特别说明，本发明制剂处方中的有效成分用量均以羧甲司坦计，优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉的一种或两种以上的混合物，所述崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠的一种或两种以上的混合物，更优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

进一步地，当羧甲司坦的质量份为1时，所述填充剂的用量为0.1-0.15份，所述粘合剂的用量为0.08-0.1份，所述润滑剂的用量为0.025-0.035份，所述崩解剂的用量为0.030-0.035份。更进一步地，当羧甲司坦的质量份为1时，所述填充剂的用量为0.12份，所述粘合剂的用量为0.096份，所述润滑剂的用量为0.0308份，所述崩解剂的用量为0.0336份。

本发明所述制剂处方使用的羧甲司坦原料药满足上述粒径及堆密度的描述即可，本发明的一个优选技术方案，所用羧甲司坦原料药采用如下工艺制备得到：

a)将羧甲司坦粗品加入水中，控温35-50℃，滴加浓盐酸，滴加速度为0.3-0.7L/min，搅拌20-40min，搅拌速度为50-100转/分，至pH＝0.5-1.0，固体溶解，制备浓度范围为0.15-0.25g/mL的羧甲司坦溶液；

b)控温25-35℃，滴加氢氧化钠溶液，滴加速度为0.1-0.5L/min，至pH＝2.0-2.5，停止滴加氢氧化钠溶液；

c)控温至15-25℃，搅拌速度为60-90转/分，搅拌25-35min；

d)继续滴加氢氧化钠溶液，10-15℃调节pH＝2.8-3.0，搅拌速度为40-80转/分，搅拌20-30min，过滤水洗干燥，得羧甲司坦精品。

采用该方法得到的羧甲司坦原料药，精品呈颗粒状，粒径分布均匀，其堆密度和形态等均符合后续制剂工艺要求，产率也相对较高。

本发明所述方法制备得到的羧甲司坦原料药符合后续制剂工艺要求。具体的，所述羧甲司坦原料药精品达到了预设的目的，即改善流动性和可压性，可由粒径、堆密度及振实密度体现，粉体堆密度采用本领域常规的检测方法如量筒法测定，振实密度也采用本领域常规的检测方法如量筒敲击法测定(from Ph.Eur 2.9.34Bulk density and Tappeddensity)。

本发明的第二个目的在于提供一种前述含有羧甲司坦原料药的药物组合物的制备、并进一步采用粉末直压工艺压制成含有羧甲司坦口服制剂的方法，所述方法包含如下步骤：

(1)将处方中各原辅料分别过13目筛(Φ1.5mm)，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将羧甲司坦以及微晶纤维素预混合3-5min；

(4)将预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠以及十二烷基硫酸钠置于三维摆动混合机中，设定转速10-15rpm，混合10-20min即得中间体；

(5)加入硬脂酸镁，混合3-5min；

(6)按照平均硬度在30-60N压制片芯，压制过程中考察片芯外观，观察其是否粘冲，松片以及裂片；

(7)将外观和硬度合格的片芯，使用羟丙甲纤维素在包衣锅中包衣。

本发明提供了由上述的羧甲司坦组合物制备的羧甲司坦直压片。所述羧甲司坦直压片可以为不包衣的素片，也可以是包衣片，包衣可以采用药学领域任何可接受的包衣材料。优选的，所述包衣材料为薄膜包衣材料。在本发明的具体实施例中，采用速释的薄膜包衣材料，优选羟丙甲纤维素。包衣液按10％浓度配制，包衣液增重2.0％-3.0％。

本发明还提供了一种羧甲司坦药物组合物，具体的，该制剂包含以下组分：

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

1)本发明提供的一种羧甲司坦的药物组合物，其粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲，裂片等现象，质量合格稳定。

2)本发明提供的一种羧甲司坦的药物组合物，增加了表面活性剂，在增加片剂可压性的同时，保证了其溶出速率，有助于提高生物利用度。

3)本发明工艺操作简单，宜于商业规模化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

本发明实施例所用原料药羧甲司坦可根据中国专利CN202110353601.0中的羧甲司坦原料药制备方法制备所得。

实施例1羧甲司坦片的制备

1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法：

(1)将处方中各原辅料分别过13目筛(Φ1.5mm)，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将羧甲司坦以及微晶纤维素预混合3-5min；

(4)将预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠以及十二烷基硫酸钠置于三维摆动混合机中，设定转速10-15rpm，混合10-20min即得中间体；

(5)加入硬脂酸镁，混合3-5min；

(6)按照平均硬度在30-60N压制片芯，压制过程中考察片芯外观，观察其是否粘冲，松片以及裂片；

(7)将外观和硬度合格的片芯，使用羟丙甲纤维素在包衣锅中包衣。

实施例2羧甲司坦片的制备

1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法如实施例1。

实施例3羧甲司坦片的制备

1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法如实施例1。

实施例4羧甲司坦片的制备

1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法如实施例1。

实施例5羧甲司坦片的制备1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法如实施例1。

对比例1羧甲司坦片的制备1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法如实施例1。

对比例2羧甲司坦片的制备1000片所述羧甲司坦片的处方组成

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制备方法如实施例1。

对比例3羧甲司坦片的制备1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法如实施例1。

对比例4羧甲司坦片的制备1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法如实施例1。

对比例5羧甲司坦片的制备

1000片所述羧甲司坦片的处方组成

制备方法：

(1)将处方中各原辅料分别过13目筛(Φ1.5mm)，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将羧甲司坦以及微晶纤维素预混合3-5min；

(4)将预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠置于三维摆动混合机中，设定转速10-15rpm，混合10-20min即得中间体；

(5)加入硬脂酸镁，混合3-5min；

(6)按照平均硬度在30-60N压制片芯，压制过程中考察片芯外观，观察其是否粘冲，松片以及裂片；

(7)将外观和硬度合格的片芯，使用羟丙甲纤维素在包衣锅中包衣。

实施例7

取实施例1-5和对比例1-4制备的羧甲司坦直压素片，进行质量考察，结果如下：

表1羧甲司坦直压素片质量考察

从上述结果看，实施例1-5和对比例1-5制备的羧甲司坦直压素片，形状上均为除去包衣后显白色或类白色片，但对比例1和2的羧甲司坦素片，在压片过程中，出现了部分粘冲的现象，分析可知，由于对比例1和2所使用的羧甲司坦原料药堆密度、振实密度过小，直压粉体与冲头在相对高压下有相对较长的接触时间，并在冲头温度较高时粘附在冲头表面，在直压工艺进行一段时间时出现粘冲现象，再者，由于对比例1中，填充剂预胶化淀粉以及粘合剂微晶纤维素的含量较低，因此，压片过程中，部分片剂出现松片或者裂片现象。对比例4中，采用并非是本方案优选的填充剂、粘合剂，润滑剂以及崩解剂，因此，在压片过程中，部分片剂也出现粘冲，松片或者裂片的现象。而在含量均匀度上，实施例1-5和对比例1、2、4和5均符合要求，而对比例3含量均匀度超限，分析可知，由于羧甲司坦原料堆密度、振实密度过大，直压粉体混合过程中出现混合不均匀、原辅料易分层的现象，因此，导致含量均匀度超限问题。

实施例9

将实施例1-5、对比例5制备的羧甲司坦片剂与市售产品羧甲司坦片(广东华南药业集团有限公司，规格0.25g)按照中国药典(2020版)第二部羧甲司坦片溶出度测定法，以磷酸盐缓冲液(pH6.6)1000mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别经5min、10min、20min、30min、60min时，取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取羧甲司坦对照品12.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液5ml和对照品溶液2mL，分别置50mL量瓶中，精密加入2％茚三酮溶液2ml和溶出介质2ml，摇匀，置水浴中加热15分钟，取出，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在567nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出量。结果如下：

表2羧甲司坦片溶出度测定结果

根据表2的溶出度测定结果可知，实施例1-5制备的羧甲司坦片以及市售羧甲司坦片在20min可溶出80％以上，而在60min时基本溶出完毕，而对比例5制备的羧甲司坦片，溶出速度远低于其他组，分析可知，对比例5压片过程中采用了大量的润滑剂会干扰压片过程中物料的粘合、降低片剂硬度，减缓了产品溶出，而实施例1-5中加上少量的表面活性剂十二烷基硫酸钠后，可有效解决粘冲问题的同时，减少润滑剂的使用，从而保证羧甲司坦的硬度与溶出。

实施例10

将实施例1-5的羧甲司坦片剂与市售产品羧甲司坦片(广东华南药业集团有限公司，规格0.25g)经铝塑泡罩包装后放置于温度40℃±2℃，RH75％±5％条件下进行考察，分别于1月、2月、3月和6月末取样并进行性状、溶出度、有关物质和含量的变化，试验结果见表3。

表3羧甲司坦片性状、溶出度、有关物质和含量考察结果

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从表3以看出，本发明实施例样品在40℃±2℃，75％±5％条件下放置6个月，与0月比较，有关物质略有增加，其他各项指标均无显著变化，说明本品经铝塑泡罩包装后，经40℃±2℃，75％±5％条件下放置6个月较稳定，与市售羧甲司坦片相比，稳定性效果接近。实施例1中各种参数，包括羧甲司坦原料药的粒径，堆密度，振实密度以及其他各种辅料的种类和用量等，皆为最优选，以上条件的整体结合，使得所得的羧甲司坦片，既可通过粉末直压工艺制备，无粘冲，又可保证了其溶出性能及稳定性，综合达到最优。

综上所述，本方案制备的羧甲司坦片，既可实现粉末直压工艺，在压片过程中无粘冲，裂片等现象，质量合格稳定，又可保证了其溶出性能及稳定性。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。